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Revue de Presse du Mois

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L'hépatosidérose dysmétabolique (HSD)

• Entité récemment décrite (1-3)
• Association
  • Surcharge hépatique en fer inexpliquée
  • Syndrome d'insulinorésistance
  • Homme 50 ans.
  • Mutation HFE C282Y en cause dans cette affection (4).

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Diagnostic: 3 étapes sans recours systématique à la biopsie hépatique ni au génotypage HFE.

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Ecarter une hyperferritinémie non liée à une surcharge en fer

• Syndrome inflammatoire
• Lyse cellulaire (hépatique, musculaire, globulaire rouge ... )
• Alcoolisme chronique
• Hyperthyroidie,
• Thésaurismose intramacrophagique (Maladie de Gaucher)
• Syndrome hyperferritinémie-cataracte.

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Démontrer l'existence d'une surcharge hépatique en fer

• IRM
  • Appareillage sensible (1,5T)
  • Correctement programmé (http://radio.univ-rennesl.fr) pour quantification précise de la charge hépatique en fer (6).
  • Surcharge hépatique homogène et modérée aux alentours de 100 pmol/g (N < 36) (2).
• Biopsie hépatique
  • Pas d'indication pour l'affirmation et la quantification de la surcharge en fer (7).
  • Réservée à l'inventaire d'éventuelles lésions associées (stéatose, stéato-hépatite, fibrose ... )(2).

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Rapporter la surcharge en fer au syndrome d'insulino-résistance

Arguments positifs

• Sémiologie de la surcharge.
  • Absence de signes cliniques patents de surcharge en fer
    • 10% des cas ( polyarthralgies métacarpophalangienne et interphalangienne proximale) (2).
  • Biologie
    • Hyperferritinémie modérée (< 1000 ng/ml)
    • Fer sérique N
    • Saturation de la transferrine N (1).
  • Concentration hépatique en fer (100 pmol/g - N < 36) en IRM (6).
  • Histologie
    • Aspect d'hépatosidérose mixte
      • Dépôts systématisés dans les hépatocytes péri-portaux et périlobulaires
      • Dépôts diffus dans les cellules sinusoidales (7).
• Mise en évidence d'un syndrome d'insulino-résistance
  • Existence de l'un ou plusieurs des syndromes suivants
    • Surpoids (index de masse corporelle > 25 kg/m2)
    • Hypertension artérielle
    • Dyslipidémie
    • Diabète de type 2 (8).

Arguments négatifs. Il convient d'écarter une autre cause de surcharge en fer

• Hémochromatose génétique.
  • SSI augmentation du coefficient de saturation de la transferrine (CST > 45%) (9).
  • -> génotypage HFE.
    • Si lhomozygote pour la mutation C282Y -> diagnostic d'hémochromatose
    • Sinon -> diagnostic HSD
• Surcharges non hémochromatosiques.

Plan à connaitre classifiant les surcharges en fer

Classification et diagnostic des surcharges en fer

Physiopathologie des Surcharges en fer

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Physiopathologie de l'hépatosidérose dysmétabolique

Mécanisme de la surcharge.

• Responsabilité de l'hyperinsulinisme car
  • Surcharge hépatique en fer existe dans syndromes d'hyperinsulinisme
    • mutation du récepteur de l'insuline (12, 13)
  • Plus de 60% des sujets présentant une hépatite stéatosique pseudo-alcoolique présentent une surcharge en fer du type de celle repérée dans l'HSD (14, 15) ;
  • Une hyperferritinémie dont l'importance est corrélée aux taux sériques du glucose et de l'insuline a été rapportée chez les sujets porteurs d'un syndrome d'insulino-résistance (16) ;
  • L'insuline augmente l'expression des récepteurs de la transferrine à la surface des adipocytes (17)
  • La transferrine possède une action anti-insuline (18) ;
  • Le fer est un co-facteur nécessaire à l'activité des transporteurs insulino-dépendants du glucose (19).

Conséquence de la surcharge.

• Fer aggrave la fibrose
• Effet inducteur vis à vis de la peroxidatîon lipidique -> production de la fibrose bien démontrée (15).
• Hépatites stéatosiques pseudo-alcooliques
  • Risque de fibrose augmente -> charge hépatique en fer (15).
• Association significative entre
  • Augmentation du stock en fer de l'organisme
  • Risque de cancer hépatique et extra-hépatique (20).
• Excès de fer et la maladie athéromateuse
  • Surproduction de radicaux libres sous l'effet du fer

Traitement

• Prise en charge syndrome d'insulino-résistance
• Traitement déplétif
• Soustraction sanguine de 300 à 400 cc toutes les semaines
• Objectif ferritinémie< 100 ng/mI.
• Intérêt traitement entretien pas démontré.
  

Article de base ayant permis la réalisation de ce résumé :

Hépatosidérose dysmétabolique.

Yves DEUGNIER

Clinique des maladies du foie et U. 49 Inserm, CHU Pontchaillou,  35033 Rennes Cedex.

Congrés "Journées d'hépatologie d'henri Mondor" Septembre 1999

1 Moirand R, Mortaji AM, Loréal 0, Paillard F, Brissot P, Deugnier Y. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation. Lancet 1997;349:95-7

2. Mendler M, Turlin B, Moirand R, Jouanolle A, Sapey T, Guyader D, Le Gall J, Brissot P, David V, Deugnier Y. Insulin resîstance-associated hepatic siderosis. Gastroenterology 1999 (in press)

3. Fargion S. Dysmetabolic iron overload syndrome. Haematologica 1999;84:97-8.

4. Feder J, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class 1-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996;13:399-408.

5. Pawlotsky Y, Le Dantec P, Moirand R, Guggenbuhl P, Jouanolle A, Catheline M, Méadeb J, Brissot P, Deugnier Y, Chalès G. Elevated parathyroid hormone 44-68 and osteoarticular changes in patients with genetic hemochromatosis. Arthr Rheurn 1999;42:799-806.

6. Gandon Y, Guyader D, Heautot J, Reda M, Yaouanq J, Buhé T, Brissot P, Carsin M, Deugnier Y. Hemochromatosis : Diagnosis and quantification of liver iron by gradientecho MR imaging. Radiology 1994;193:533-8.

7. Turlin B, Deugnier Y. Evaluation and interpretation of iron in the liver. Semin Diagn Pathol 1998;115:237-45.

8. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607.

9. Deugnier Y, Moirand R, Guyader D, Jouanolle AM, Brissot P. Surcharges en fer et gène HFE. Gastroentérol Clin Biol 1999;23:122-31.

10. Moirand R, Jouanolle A, Brissot P, Le Gall J, David V, Deugnier Y. Phenotypic expression of HFE mutations: a French study of 1110 unrelated iron-overloaded patients and relatives. Gastroenterology 1999;116:372-7.

11. Deugnier Y. Classification et diagnostic des surcharges en fer. Hepato-Gastro 1999;6:173-6.

12. Kallo A, Lakatos 1, Szijarto L. Leprechaunism (Donohue's syndrome). J Ped 1965;66:372-9.

13. Hunter S, Garvey T. Insulin action and insulin resistance: diseases involving defects in insulin receptors, signal transduction, and the glucose transport effector system. Am J Med 1998;105:331-45.

14. Bacon B, Farahvash M, Janney C, Neuschwander-Tetri B. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994;107:1103-9.

15. George DK, Goldwurm S, MacDonald GA, Cowley LL, Walker NI, Ward PJ, Jazwinska EC, Powell LW. Increased hepatic iron concentration in nonalcoholic steatohepatitîs is associated with increased fibrosis. Gastroenterology 1998;114:311-8

16. Fernandez-Real J, Ricart-Engel W, Arroyo E, Balança R, Casamitjana-Abella R, Cabrero D, Fernandez-Castaner M, Soler J. Serum ferritin as a component of the insulin resistance syndrome. Diabetes Care 1998;21:62-8.

17. Tanner L, Lienhard G. Insulin elicits a redistribution of transferrin receptors in 3T3-L1 adipocytes through an increase in the rate constant for receptor externalization. J Biol Chem 1987;262:8975-80.

18. Vargas L, Kawada M, Bazaes S, Karplus P, Faerman C. Insulin antagonism: a novel role for human serum transferrin. Horm Metab Res 1997;30:113-8.

19. Potashnik R, Kozlovsky N, Ben-Ezra S, Rudich A, Bashan N. Regulation of glucose transport and GLUT-1 expression by iron chelators in muscle cells inculture. Am J Physiol (Endocrinol. Metab.) 1995;269:1052-8.

20. Deugnier Y, Turlin B, Loréal 0. Iron and neoplasia. J Hepatol 1998;28:21-5.