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Les traitements des patients infectés par le VHC comprennent les traitements antiviraux, la transplantation hépatique et les mesures d'accompagnement.

1. LES TRAITEMENTS ANTIVIRAUX

Le traitement antiviral a reposé successivement sur l'IFN standard, la bithérapie IFN + ribavirine et aujourd'hui IFN PEG + ribavirine. L'IFN PEG est constitué par l'IFN standard lié à du polyéthylène glycol (PEG). La pégylation de l'IFN diminue la clairance rénale du médicament, prolonge sa demi-vie et augmente sa concentration plasmatique; de ce fait une injection par semaine suffit.

1.1. IFN PEG + ribavirine en bithérapie :

Le traitement de référence

Il existe deux IFN PEG : a-2a et a-2b.
Deux études récentes randomisées portant sur plus de 2 500 malades ont comparé la bithérapie IFN PEG + ribavirine à la bithérapie IFN + ribavirine. Elles ont abouti à des résultats concordants en terme de RVP.

Dans ces études, les schémas thérapeutiques les plus efficaces par rapport à la bithérapie standard étaient :

• IFN PEGa-2b (1,5 mg/kg/sem) + ribavirine (800 mg/j) ;
• IFN PEGa-2a (180 mg/sem) + ribavirine (1 000 à 1 200 mg/j selon le poids).

Une de ces études a montré qu'en cas d'infection par un virus de génotype 1, la baisse de la charge virale à la 12 ème semaine était prédictive de RVP.
Dans l'étude concernant l'IFN PEGa-2b, une analyse rétrospective a montré que le taux de patients ayant une RVP était plus élevé dans le sous-groupe de malades ayant reçu une dose de ribavirine > 10,6 mg/kg/j. Cette analyse a conduit secondairement à proposer une posologie de ribavirine adaptée au poids.
Dans ces deux études, la durée du traitement était de 48 semaines. Toutefois, avec une bithérapie IFN + ribavirine, la durée du traitement recommandée (AMM) pour les infections liées à un virus de génotype 2 ou 3 est de 24 semaines.
Par analogie avec ce schéma, une durée de 24 semaines peut être proposée pour la bithérapie IFN PEG + ribavirine chez les patients infectés par un génotype 2 ou 3.

Recommandations du jury :

Un des deux schémas suivants :

• IFN PEGa-2b (1,5 mg/kg/sem) + ribavirine (800 mg/j en dessous de 65 kg, 1 000 mg entre 65 et 85 kg et 1 200 mg au-delà)
• IFN PEGa-2a (2) (180 mg/sem) + ribavirine (800 mg/j en dessous de 65 kg, 1 000 mg entre 65 et 85 kg et 1200 mg au-delà).

Une durée, fonction du génotype, de :

• 48 semaines pour les infections liées à un génotype 1, si la mesure de la charge virale à la 12 semaine de traitement a montré une disparition ou une réduction de plus de 2 log de l'ARN viral initial. Dans le cas contraire, si l'objectif est l'éradication virale, ce traitement peut être arrêté en raison de la forte probabilité d'échec virologique ; si l'objectif est le ralentissement de la progression des lésions hépatiques, en cas de réponse biochimique, le traitement peut être poursuivi
• 24 semaines pour les infections liées aux génotypes 2 et 3, par analogie avec la bithérapie IFN + ribavirine et dans l'attente des résultats des études en cours ;
• Pour le génotype 4, moins sensible au traitement comme le génotype 1, il n'est pas démontré que la baisse de la charge virale de moins de 2 log à la 12 e semaine soit prédictive d'un échec virologique. Un traitement de 48 semaines peut être proposé en fonction du rapport bénéfice/risque. Faute de données spécifiques, le même schéma est proposé pour les infections liées aux génotypes 5 et 6.

Le jury souligne que ces recommandations devront être revues en fonction des résultats des études en cours ou à venir dont l'objectif est de répondre aux questions encore non résolues concernant :

• la dose optimale d'IFN PEG : l'absence de différence significative sur la RVP des posologies de 1,5 mg/kg/sem et de 1 mg/kg/sem de l'IFN PEGa-2b en monothérapie et la fréquence plus grande des effets indésirables à posologie élevée incitent notamment à conduire des essais sur la dose de 1 mg/kg/sem en bithérapie ;
• la dose optimale de ribavirine : la posologie actuelle (> 10,6 mg /kg/j) pourrait être excessive chez certains malades et majorer, sans bénéfices, les effets indésirables ;
• la modulation de la dose et de la durée du traitement en fonction de la charge virale initiale et du génotype.

Indications :

Ces schémas thérapeutiques s'appliquent aux malades suivants :

• les patients n'ayant jamais été traités et sans contre-indication au traitement (population dans laquelle ces schémas ont été validés) ;
• les patients co-infectés VHC-VIH n'ayant pas reçu de traitement anti-VHC (bien que ces malades n'aient pas été inclus dans les deux grandes études de référence); une attention particulière doit toutefois être portée au risque d'interaction de la ribavirine avec certains analogues nucléosidiques anti-VIH (d4T et ddI) : cytopathie mitochondriale avec un risque d'acidose lactique, en particulier en cas de cirrhose, une modification du traitement de l'infection par le VIH peut être discutée ;
• les patients rechuteurs après monothérapie à l'IFN (ce type de situation étant appelé à se raréfier) ;
• les patients non répondeurs à la monothérapie IFN ; l'efficacité de ce traitement reste cependant à évaluer.

1.2. Les autres schémas thérapeutiques

1.2.1. L'IFN PEG en monothérapie

La posologie recommandée est pour l'IFN PEGa-2a de 180 mg/sem et pour l'INF PEGa-2b de 1mg/kg/sem. La durée dépend des indications.

Ce traitement est proposé :

• en cas de contre-indications à la ribavirine, en particulier en cas de thalassémie ; si on est dans une perspective d'éradication virale, la durée est de 48 semaines
• en tant que traitement " d'entretien " pour essayer de ralentir la progression de la fibrose en cas de non réponse virologique ; la durée du traitement " d'entretien " sera fonction de la réponse biochimique et de la tolérance. La pertinence de ce schéma doit être évaluée par des essais prospectifs.

1.2.2. L'IFN standard en monothérapie

Ce schéma s'applique à deux situations distinctes : les patients ayant une primo-infection par le VHC et les patients dialysés.

- Les primo-infections par le VHC

Les seules études disponibles concernent l'IFN en monothérapie avec, dans les publications les plus récentes, un taux de RVP supérieur à 80 %. Le jury recommande l'utilisation (hors AMM) de l'un des deux schémas décrits dans la littérature offrant les meilleurs résultats virologiques :

• IFN 5 MU/j pendant 4 semaines, puis 5 MU 3 fois par semaine pendant 20 semaines
• IFN 10 MU/j jusqu'à la normalisation des transaminases, observée après 3 à 6 semaines dans la seule étude disponible.
• D'autres schémas thérapeutiques utilisant notamment l'IFN PEG, avec ou sans ribavirine, doivent être évalués dans des essais thérapeutiques.

Indications :

Primo-infection par le VHC asymptomatique : en cas de contamination documentée (par exemple AES) par au moins 2 détections positives de l'ARN viral, certains proposent de commencer immédiatement le traitement. D'autres attendent l'augmentation des transaminases pour débuter le traitement. En fonction des données actuelles, le jury ne peut pas trancher entre ces deux attitudes.¨ Hépatite aiguë C ictérique : la recommandation est de ne pas traiter immédiatement compte tenu de la possibilité d'une guérison spontanée dans environ 50 % des cas. La recherche de l'ARN viral est effectuée 12 semaines après le début de l'ictère et le traitement est débuté si celle-ci est positive.

- Les dialysés

Dans l'état actuel des connaissances, l'IFN PEG et la ribavirine sont contre-indiqués chez les patients dialysés.

Le schéma proposé est l'IFN 3 MU 3 fois par semaine pendant 6 à 12 mois. L'injection est faite après chaque dialyse.

1.2.3. L'IFN dit " consensus "

Sa place doit être précisée. Ses conditions d'administration, identiques à celles de l'IFN standard, en limitent l'utilisation.

1.2.4. La ribavirine en monothérapie

Chez les patients ayant une fibrose F3 ou une cirrhose et une contre-indication ou une intolérance à l'IFN, un traitement par ribavirine en monothérapie peut être discuté bien que cette stratégie n'ait pas été suffisamment validée. Ce traitement ne devrait être poursuivi qu'en cas de réponse biochimique.

1.2.5. Les autres combinaisons thérapeutiques

Il n'existe pas de schéma validé pour le traitement des patients rechuteurs et des patients non répondeurs après bithérapie. Des associations de la ribavirine, de l'amantadine et du mycophénolate, à l'IFN PEG sont en cours d'évaluation.

2. LA TRANSPLANTATION HÉPATIQUE

Les hépatopathies virales C représentent environ 20 % des indications de transplantation hépatique en France.

La transplantation hépatique est indiquée

• soit en cas de cirrhose " décompensée ",
• soit en cas de CHC (lésion unique < 5 cm ou 3 nodules < 3 cm).

Une réinfection du greffon survient dans la quasi-totalité des cas. Les modalités du traitement antiviral pour juguler cette réinfection sont actuellement discutées. L'IFN seul n'est pas indiqué ; la bithérapie est en cours d'évaluation.

3. LES MESURES D'ACCOMPAGNEMENT

Des études ont montré que certains facteurs associés à l'infection virale C peuvent influencer la réponse au traitement et l'évolution de la maladie. Il est important de les prendre en compte dans une approche globale du patient, qu'il soit ou non traité.

3.1. L'alcool

Une consommation excessive semble associée à une augmentation de la réplication virale et à une résistance au traitement antiviral, et conduit à une évolution plus rapide de l' hépatopathie. Une consommation nulle ou très limitée (< 10 g/j) est donc recommandée.
En cas d'alcoolodépendance, le traitement antiviral peut être proposé s'il existe une prise en charge globale de celle-ci. Même en l'absence de traitement antiviral, la prise en charge de l'alcoolodépendance est importante pour limiter l'évolution de l'hépatopathie.

3.2. L'excès de poids

L'excès de poids est un facteur de stéatose, elle-même associée à une progression plus rapide de la fibrose. En outre, il réduit les chances de succès thérapeutique. Une réduction pondérale doit être recherchée.

3.3. Le tabac

Une étude suggère que le tabagisme augmente la sévérité de l'atteinte hépatique. Compte tenu du bénéfice de l'arrêt du tabac sur la santé, le jury recommande une réduction et si possible un arrêt de la consommation de tabac.

3.4. Les vaccins

La vaccination vis-à-vis du VHB est recommandée, en raison du risque de co-infection avec le VHC qui est un facteur pronostique péjoratif. Les indications de la vaccination vis-à-vis du virus de l'hépatite A (VHA) sont les mêmes que celles de la population générale.

3.5. Les autres traitements

Aucun autre traitement ou régime n'a fait la preuve de son efficacité, en particulier les saignées et l'acide ursodésoxycholique.

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