LES FICHES PRATIQUES : Physiopathologie des Surcharges en fer

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Fiches pratiques

Physiopathologie des Surcharges en fer

Hémochromatose génétique liée à HFE

Mutations du gène codant pour la protéine HFE, situé sur le bras court du chromosome 6.

Homozygotie pour la mutation C282Y

Remplacement en position 282 d'une cysteine par une tyrosine
Constaté chez plus de 90% des patients caucasiens porteurs de critères phénotypiques stricts d'hémochromatose.

Hétérozygotie " composite ",

Association C282Y+ / H63D +
Substitution en position 63 d'une histidine par un acide aspartique
Responsable en général d'une surcharge en fer modérée.

Physiopathologie :

Surcharge tissulaire en fer liée à une hyperabsorption digestive persistant malgré la surcharge.
Défaut de régulation de l'absorption intestinale du fer.
- Mutation C282Y entrave l'association de la protéine HFE avec la ß2- microglobuline.
- Protéine plus exprimée sur la membrane basolatérale de la cellule cryptique associée au récepteur de la transferrine R-Tf.
- Cellules entérocytaires duodénales -> caractéristiques fonctionnelles d'une cellule pauvre en fer malgré la surcharge tissulaire
  - Augmentation de l'activité IRP (Iron Responsive Protein)
    - IRP : Protéine intra-cellulaire régulant en fonction du stock de fer les ARNm de la ferritine et de R-Tf
  - Diminution des ARNm de la ferritine,
  - Augmentation des ARNm de R-Tf et de DMT1 (Divalent metal Transporter).
    - DMT1 : Protéine transportant le fer à l'intérieur des cellules
HFE mutée -> signal aberrant à la cellule cryptique
- Limite la captation de fer plasmatique lié à la transferrine
- Diminue ainsi le pool régulateur de fer libre intracellulaire
- Entraine une hyperabsorption.yyyy

Encore obscure :

HFE sauvage -> régulation négative sur l'entrée du fer dans la cellule cryptique
Absence de protéine HFE à la surface cellulaire -> Inverse de ce qui est observé: action + sur l'entrée du fer dans la cellule.
Chaînon explicatif manquant :
- Fonction d'HFE dans le compartiment intracellulaire notamment au niveau de la vésicule d'endocytose ?
- Interaction entre HFE et les autres protéines du métabolisme du fer ?
Nouvelles mutations du gène HFE (IVS3 + IG -> T, I105T, G93R, S65C, G168T, G169A )
Surcharges en fer importantes -> hétérozygotes pour C282Y.

Hémochromatoses génétiques non liées à HFE

Hémochromatoses néonatale

Insuffisance hépatique précoce
Cirrhose par surcharge massive en fer
Cardiaque et pancréatique
Gène pas identifié

Hémochromatoses juvénile
- Maladie autosomale récessive rare liée à une mutation située sur le bras long du chromosome 1,
- Gène pas identifié.
- Physiopathologie inconnue.
- Age plus précoce de révélation
- Atteinte endocrinienne et cardiaque plus sévère.

Surchage en fer Africaine
- Atteinte cardiaque et pancréatique plus rare
- Dépôt de fer macrophagique >>
- II à excès d'apport en fer (boisson artisanale)
- Epidémiologie actuelles -> anomalie génétique non liée à HFE.

Hémochromatoses génétique liée à la mutation du gène TF R2
- Mutation située sur le chromosome 7, (homozygote siciliens)
- Rôle important joué par R-Tf 2 (second récepteur de la transferrine)

Hémochromatoses Méditérannéene
- hémochromatose familiale en Italie
- gène pas identifié.

Surcharge en fer et autres anomalies génétiques

Déficit héréditaire en Céruléoplasmine
- Affection autosomale récessive liée à des anomalies du gène de la ceruloplasmine situé sur le chromosome 3.
- Mutations entraînent un défaut d'excrétion cellulaire du fer
- Accumule dans les tissus
  - Système nerveux central
  - PancréasFoie
  - Rétine.
- Age 55 ans,
  - Clinique
    - Démence sous corticale,
    - Syndrome extrapyramidal
    - Syndrome cérébelleux
    - Diabète
    - Rétinite pigmentaire
    - Surcharge hépatique en fer sans fibrose.
  - Biologique
    - Hyposidérémie
    - Coefficient de saturation de la transferrine abaissé,
    - Ferritine élevée avec CRP normale
    - Hypo ou acéruloplasminémie avec hypocuprémie.

Atranférrinémie
- Exceptionnelle
- Autosomale récessive liée à une mutation du gène de la transferrine sur le chromosome 3.
- Carence en transferrine entraine
  - Anémie hypochrome microcytaire sévère dès la naissance
    - Précurseurs érythropoïétiques ne captent le fer que via la transferrine
  - Nécessitant des transfusions sanguines ou des injections de transferrine
  - Surcharge en fer prédominant au niveau du foie, pancréas, coeur, thyroïde et rein.
    - Secondaire -> hyperabsorption digestive + transfusion
    - Fer distribué aux tissus sous forme non lié à la transferrine.

Ataxie de Friedreich
- Maladie autosomale récessive
- Mutation du gène codant pour la frataxine situé sur le chromosome 9
- Accumulation de fer dans les mitochondries
  - Système nerveux central et périphérique et le coeur.
- Ataxie progressive et d'une cardiomyopathie.

Surcharges acquises

Surcharge d'apport

Concentré globulaire de 120 à 260 ml contient de 90 à 205 mg de fer)
Apport régulier et prolongé de fer peut être responsable d'une surcharge en fer et induire un tableau phénotypique d'hémochromatose.
Adulte : Transfusion de 50 concentrés érythrocytaire
- Limites de stockage des macrophages atteinte
- Surcharge parenchymateuse apparaît.

Hémopathies

Dysérythropoïéses
- Surcharge en fer caractéristique des hyperplasies érythroïdes inefficaces
  - ß-thalassémie majeure
  - Dysérythropoïéses congénitales
  - Anémies sidéroblastiques congénitales ou acquises
- Surcharge secondaire
  - Augmentation de l'absorption digestive de fer e
  - Apports transfusionnels.
- Concerne système réticulo-endothélial et les tissus, notamment le foie.

Anémie hémolytique Chronique
- Secondaires à une destruction périphérique des globules rouges
- Stimulent moins l'absorption digestive de fer
- Surcharge importante.
  - Association à un statut homozygote ou hétérozygote HFE
  - Apport transfusionnel

Hypoplasie et aplasie médullaire impliquant l'érythropoeise
- Hypoplasies congénitales ou acquises
- Surcharge en fer par pports transfusionnels - non à l'hyperabsorption.

Porphyrie cutanée tardive (PCT)

La PCT est associée à un déficit en uroporphyrinogène décarboxylase, enzyme de la biosynthèse de l'hème. La maladie se manifeste par des lésions cutanées à type de photosensibilité et de bullose souvent accompagnées d'une hypersidérémie avec ou sans hépatosidérose. Une association avec le gène HFE a été décrite avec C282Y en Grande Bretagne et avec H63D en Italie.

Hépatopathies chroniques

Cirrhose (toutes étiologies)
- Surcharge essentiellement parenchymateuse
- Hétérogène d'un nodule à l'autre
- Respectant : vaisseaux et canaux biliaires (différence HFE)
- Mécanismes physiopathologiques
  - Hyperabsorption intestinale
    - Diminution du taux de la transferrine
      - Secondaire à l'insuffisance hépatocellulaire
      - -> augmentation du fer non lié à la transferrine
      - Pénètre aisément dans l'hépatocyte
    - Shunts porto-systémiques

Hépatite chronique virale C
- Surcharge hépatique modérée
- Mésenchymateuse
  - Cellules de Küpffer,
  - Cellules endothéliales
  - Cellules étoilées
  - Macrophages du tissu conjonctif portal
- Secondaire
  - Activité nécrotico-inflammatoire de la maladie.
  - Importance des dépôts ferriques corrélée au degré de nécrose périportale
  - Dépôts-> conséquence de la phagocytose des hépatocytes nécrosés.

Ethylismes chroniques
- Surcharge hépatique en fer minime
- Mésenchymateuse.
- Secondaire -> Alcool
  - Directement
    - Induction d'une hyperabsorption du fer
  - Indirectement
    - Richesse en fer de certaines boissons alcoolisées
    - Induction d'une carence en folates
    - Désialylation de la transferrine
    - Phagocytose des hépatocytes nécrosés.

L'hépatosidérose dysmétabolique
- Absence homozygotie C282Y et intoxication alcoolique chronique,
- Surcharge hépatique en fer modérée
  - parenchymateuse
  - et mésenchymateuse
- Un ou plusieurs composants du syndrome d'insulino-résistance
  - Surpoids
  - HTA
  - Diabète de type 2
  - Dyslipidémie
- Mécanismes mal connus
  - HFE hétérozygote composite (C282Y/H63D) ?
  - Interactions entre métabolisme du fer et de l'insuline ?