Le syndrome héréditaire cataracte-hyperferritinémie a été identifié pour la première fois en 1995, simultanément en France et en Italie, par la découverte fortuite de deux familles présentant sur plusieurs générations des individus associant une cataracte de développement précoce et une élévation persistante du taux de ferritine sérique, en l'absence de surcharge en fer .
La ferritine et sa régulation
La ferritine est une protéine cytoplasmique dont la fonction principale est de constituer les réserves en fer de l'organisme, tout en maintenant le fer sous une forme disponible, non toxique pour la cellule.
C'est une macromolécule constituée d'une coquille protéique de 24 sous-unités entourant une cavité centrale où peut s'accumuler le fer. Les sous-unités, qui peuvent être de deux types différents appelés H et L, sont des petits peptides de poids moléculaire 21 000 et 19 000, codés par des gènes distincts présents respectivement sur les chromosomes 11q13 et 19q13.3-qter.
La sous-unité H ferritine possède une activité ferroxidase nécessaire à la captation du fer par la molécule de ferritine et la sous-unité L catalyse la formation du noyau ferrique au sein de la molécule.
La ferritine est présente aussi dans le sérum, à des taux faibles variables entre 20 et 200 mug/l. La ferritine sérique est constituée principalement de sous-unité L, elle est partiellement glycosylée et elle contient peu de fer.
Des taux inférieurs à la normale indiquent une carence en fer alors que des taux élevés reflètent une surcharge ou une rétention anormale dans les tissus associée aux états inflammatoires.
Cependant, des taux élevés de ferritine en l'absence de surcharge en fer peuvent s'observer dans certains cas de cancer et dans des syndromes dysmétaboliques
L'expression des gènes H et L ferritine est régulée au niveau transcriptionnel de façon tissu-spécifique et de nombreux éléments de régulation ont été identifiés en amont de ces gènes , qui modulent la transcription suite à un changement d'état de prolifération ou de différenciation de la cellule, en réponse à un stress oxydatif ou sous l'effet des cytokines, en particulier TNFalpha et IL1
Ces régulations transcriptionnelles modulent les quantités respectives des ARNm H et L présents dans la cellule et jouent un rôle dans la proportion des sous-unités H et L dans les polymères de ferritine.
En revanche, la quantité totale de sous-unités synthétisées dépend principalement de régulations traductionnelles médiées par le fer. Les ARNm H et L ferritine possèdent, dans leur extrémité 5' non codante, une séquence d'une trentaine de nucléotides capable d'adopter une structure de type tige-boucle appelée iron responsive element (IRE).
Les mutations IRE du syndrome cataracte-hyperferritinémie
Plusieurs mutations ponctuelles ont été identifiées chez les patients atteints du syndrome cataracte-hyperferritinémie
29 pb (C10-A38)
16 bp (U42-G57)
Physiopathologie du syndrome cataracte-hyperferritinémie
Dérégulation de la synthèse de ferritine
De nombreux éléments expérimentaux démontrent que la présence d'un IRE muté dans l'ARNm L ferritine à l'état hétérozygote entraîne une synthèse de ferritine constitutive dans les tissus.
L'augmentation de la ferritine sérique
Chez les malades porteurs d'une mutation IRE à l'état hétérozygote dans la partie 5' non codante de l'ARNm L ferritine, l'augmentation de ferritine tissulaire se traduit par une élévation des taux de ferritine sérique
Le statut en fer des malades atteints du syndrome cataracte-hyperferritinémie
Malgré une élévation de la ferritine sérique, aucun des malades étudiés jusqu'à maintenant ne présentait de signes de surcharge en fer.
En particulier, les valeurs de fer sérique et de coefficient de saturation de la transferrine étaient toujours normales et les ponctions-biopsies hépatiques qui ont été réalisées chez certains malades ne montraient jamais de dépôts de fer excessifs, que ce soit par coloration de Perls ou par dosage chimique.
Il ne faut donc pas confondre le syndrome héréditaire cataracte-hyperferritinémie avec une hémochromatose génétique, dans la mesure où les malades n'ont pas de surcharge en fer et donc ne doivent pas subir de thérapie par vénésection.
