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Revue de Presse du Mois

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L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a été saisie par les partenaires de la convention médicale pour actualiser les recommandations existantes sur les anti-ulcéreux. Ces recommandations avaient été élaborées en 1995 par l'Agence nationale pour le développement de l'évaluation médicale (Andem). Dans la continuité de cette action, l'Afssaps a choisi de réviser le texte de l'Andem en fonction des nouvelles données scientifiques et des nouvelles autorisations de mise sur le marché (AMM).

Pour actualiser ces recommandations l'Afssaps a réuni le groupe de travail qui avait élaboré les premières recommandations. Ce groupe a actualisé le chapitre sur les principales caractéristiques pharmacologiques des anti-ulcéreux puis a répondu à six questions posées lors de l'élaboration des premières recommandations concernant l'adulte : 1) Quand et comment prescrire les anti-ulcéreux dans l'ulcère duodénal (en présence ou en l'absence de Helicobacter pylori) ? 2) Quand et comment prescrire les anti-ulcéreux dans l'ulcère gastrique (en présence ou en l'absence de H. pylori) ? 3) Quand et comment prescrire les anti-ulcéreux dans le reflux gastro-sophagien (RGO) associé ou non à une sophagite ? 4) Quelle est la place des anti-ulcéreux dans la prévention et le traitement des ulcérations et des hémorragies digestives dans les situations de stress ? 5) Quelle est la place des anti-ulcéreux dans le traitement des hémorragies digestives hautes d'origine ulcéreuse ? 6) Quelle est la place des anti-ulcéreux dans le traitement de la dyspepsie ?

Le texte a été lu, commenté et critiqué par un groupe de lecture, composé de personnalités compétentes externes au groupe de travail. Il a été ensuite soumis à l'avis du comité de validation des références médicales de l'Afssaps.

Stratégie de la recherche documentaire

Recherche automatisée

La recherche a été effectuée sur les recommandations pour la pratique clinique, les conférences de consensus, les revues de synthèse, les méta-analyses et les essais cliniques randomisés. Elle a été effectuée avec les mots clés suivants : histamine H2 antagonists (toutes dénominations communes incluses), ou histamine H2 receptor antagonists (toutes dénominations communes incluses), ou antacids (toutes dénominations communes incluses), ou antacid agent (toutes dénominations communes incluses), ou proton pump inhibitor (toutes dénominations communes incluses), ou anti-ulcer agents (toutes dénominations communes incluses), ou prostaglandins (toutes dénominations communes incluses), stomach ulcer ou duodenal ulcer ou peptic ulcer ou gastro-sophageal reflux ou gastritis ou stress ulcer ou non-steroidal anti-inflammatory agents adverse effects ou helicobacter pylori. L'interrogation a porté sur les années 1995 à 1998 et sur les bases de données Medline, Embase et Current Contents.

Neuf cent cinquante références ont été obtenues par ces interrogations (toutes recherches confondues avec possibilité de redondance).

Recherche manuelle

Le sommaire des revues suivantes a été dépouillé de début janvier 1998 à fin octobre 1998 :

- Revues générales : Annals of Internal Medicine, Archives of Internal Medicine, British Medical Journal, JAMA, Lancet, New England Journal of Medicine, Presse Médicale.

- Revues spécialisées : Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Digestion, Digestive Diseases and Sciences, Drugs, Gastroentérologie Clinique et Biologique, Gastroenterology, Gut, Scandinavian Journal of Gastroenterology, American Journal of Gastroentorology.

Les références citées à la fin des articles analysés ont été prises en compte.

Quatre cent cinquante articles ont été sélectionnés et analysés, dont 211 références utilisées pour l'élaboration du texte de recommandations.

Recommandations

L'argumentaire et les recommandations sur le traitement médicamenteux des ulcères ont été établis par le groupe de travail selon la méthodologie proposée par l'Andem (Andem. Les recommandations pour la pratique clinique : base méthodologique pour leur réalisation en France. 1997). Les grades A, B et C sont attribués aux recommandations selon le niveau de preuve scientifique figurant dans la classification proposée par l'Andem (tableau 1).

En cas de données de la littérature insuffisantes ou incomplètes, ces recommandations ont été fondées sur un accord professionnel fort.

Les recommandations concernant l'utilisation des anti-ulcéreux dans l'ulcère duodénal et dans l'ulcère gastrique ont tenu compte des conclusions de la conférence française de consensus (Paris, 1995) et du consensus américain (1997). Les recommandations concernant l'utilisation des anti-ulcéreux dans le traitement du reflux gastro-sophagien (RGO) et de l'sophagite peptique ont tenu compte des conclusions de la conférence de consensus française (Paris, 1999).

Le terme « anti-ulcéreux » recouvre différentes classes de médicaments. Le groupe a retenu sous ce terme les différentes classes d'anti-ulcéreux tels qu'ils sont définis dans la fiche de transparence, hormis les anti-acides. Selon cette définition, sont inclus : les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), les inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine (anti-H2), le sucralfate, les analogues des prostaglandines. Les antisécrétoires sont les anti-ulcéreux qui inhibent la sécrétion d'acide gastrique (IPP et anti-H2).

Quand et comment prescrire les anti-ulcéreux dans l'ulcère duodénal ?

La prise en charge de l'ulcère duodénal a été profondément modifiée à la suite de la reconnaissance du rôle joué par Helicobacter pylori. La stratégie thérapeutique diffère en fonction de la présence ou non de Helicobacter pylori.

L'endoscopie permet d'établir le diagnostic d'ulcère duodénal et d'apprécier l'état de l'sophage, de l'estomac et du duodénum. La réalisation de biopsies gastriques est un des moyens pour rechercher l'existence d'une infection à Helicobacter pylori.

Un seul anti-ulcéreux doit être prescrit (accord professionnel). En tout début de traitement, pendant la phase symptomatique, le recours aux anti-acides peut être utile pour soulager les douleurs. Dans ce cas, en raison du risque d'interaction médicamenteuse, un intervalle de 2 heures entre la prise de l'anti-ulcéreux et de l'anti-acide doit être respecté.

* En cas d'infection par Helicobacter pylori, un traitement d'éradication est recommandé (grade A) comportant deux phases (tableau 2)

La première phase d'éradication consiste en une trithérapie par voie orale : soit un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) à double dose, associé à deux antibiotiques pendant 7 jours, soit la ranitidine à double dose, associée à deux antibiotiques pendant 14 jours.

La seconde phase consiste en une monothérapie par l'antisécrétoire à dose standard par voie orale.

La durée totale du traitement (trithérapie puis monothérapie) est de 4 semaines.

Plusieurs études concordantes suggèrent que la deuxième phase du traitement par antisécrétoire ne serait pas nécessaire chez les malades ne souffrant pas à l'issue de la première phase et en l'absence d'ulcère compliqué.

Seuls trois IPP (lansoprazole, oméprazole, pantoprazole) et la ranitidine ont une AMM dans l'indication du traitement d'éradication de Helicobacter pylori en association avec une antibiothérapie. Les antisécrétoires et les antibiotiques doivent être administrés en deux prises par jour.

Les schémas antibiotiques associent la clarithromycine à l'amoxicilline ou à un imidazolé (métronidazole ou tinidazole) que l'on choisisse l'option IPP ou anti-H2. L'association clarithromycine et tétracycline peut être utilisée avec la ranitidine. L'association amoxicilline-imidazolés est une alternative possible dans les cas où les schémas précédents sont inapplicables. Les posologies proposées sont amoxicilline 2 x 1 g/j, imidazolés 2 x 0,5 g/j, clarithromycine 2 x 0,5 g/j, et tétracycline 2 x 1 g/j.

Un traitement antisécrétoire préalable de quelques jours, en attendant les résultats de la recherche de Helicobacter pylori, ne réduit pas l'efficacité de la trithérapie.

L'efficacité du traitement d'éradication est influencée :

- Par la bonne observance. Elle est indispensable à l'obtention d'un taux maximal d'éradication (respect des posologies, de la durée et des deux prises par jour). Les effets indésirables et la difficulté à prendre un grand nombre de comprimés sont des facteurs limitants. Les malades devront être avertis des effets indésirables possibles : troubles intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée, goût métallique dans la bouche...). La recherche d'une allergie aux beta-lactamines doit être systématique avant la prescription d'amoxicilline.

- Par la sensibilité de Helicobacter pylori aux antibiotiques. L'efficacité de la trithérapie est moindre en cas de résistance in vitro aux antibiotiques, en particulier en cas de résistance à la clarithromycine (grade B).

Chez les malades à risque (maladie ulcéreuse récidivante malgré plusieurs traitements d'éradication, antécédents de complications ulcéreuses, nécessité d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien ou anticoagulant...), il est conseillé de vérifier que l'éradication a été efficace. La recherche de Helicobacter pylori devrait être réalisée idéalement par un test respiratoire non encore disponible en pratique en France. Ce contrôle doit être fait 4 à 6 semaines après la fin du traitement.

L'éradication réduit très fortement la fréquence des récidives et des complications. Elle dispense d'un traitement au long cours (grade A).

En cas d'échec de l'éradication, trois attitudes peuvent se discuter :

- soit une deuxième cure probabiliste d'éradication utilisant le même schéma thérapeutique antibiotique,

- soit une deuxième cure adaptée aux données de l'antibiogramme sur la souche de Helicobacter pylori responsable,

- soit un traitement au long cours par antisécrétoire à demi-dose (accord professionnel).

Les données les plus récentes suggèrent qu'en France les taux d'éradication seraient inférieurs aux taux observés par des premières études contrôlées : 60 % à 75 % versus 85 % à 90 %. Les causes de ces différences sont incertaines mais pourraient être liées au développement de résistances. Ces données posent le problème de l'intérêt de vérifier systématiquement l'éradication de Helicobacter pylori. Ce contrôle est indispensable chez les malades qui conservent des douleurs, chez ceux qui ont été traités pour un ulcère compliqué et ceux qui présentent des facteurs de risque tels que la prise d'anticoagulants ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

* En l'absence de Helicobacter pylori

Les antisécrétoires sont tous efficaces dans l'ulcère duodénal (grade A). Les différentes méta-analyses comparant les IPP et les anti-H2 dans le traitement initial ont montré la supériorité des IPP sur le taux de cicatrisation à 2 et à 4 semaines. Aucune différence d'efficacité n'a été mise en évidence entre les IPP. Dans l'ulcère duodénal en poussée, la durée du traitement antisécrétoire est de 4 semaines pour les IPP et de 4 à 6 semaines avec les anti-H2, variable selon les produits (accord professionnel).

Le traitement antisécrétoire au long cours réduit la fréquence des récidives, des complications hémorragiques et des perforations. Le traitement au long cours par anti-H2 à demi-dose ou IPP à dose adaptée est recommandé chez les patients ayant présenté des complications, des récidives ou présentant un terrain à risque (grade A).

Quand et comment prescrire les anti-ulcéreux dans l'ulcère gastrique ?

L'endoscopie est l'examen indispensable pour le diagnostic ; elle permet de réaliser des biopsies sur les berges de l'ulcère pour éliminer un cancer gastrique ainsi que dans l'antre et le fundus pour rechercher Helicobacter pylori.

Les ulcérations néoplasiques peuvent cicatriser provisoirement sous traitement antisécrétoire, c'est pourquoi il n'est pas recommandé de réaliser un traitement d'épreuve par des antisécrétoires sans examen histologique préalable.

Un seul anti-ulcéreux doit être prescrit. Les anti-acides pourront être associés au début du traitement pour soulager les symptômes. En raison du risque d'interaction médicamenteuse, il faut respecter un intervalle de 2 heures entre les prises des anti-acides et celles des anti-ulcéreux.

* En cas d'infection par Helicobacter pylori

Son éradication repose, comme dans le cas de l'ulcère duodénal, sur la trithérapie (un antisécrétoire associé à deux antibiotiques). Cependant, la durée du traitement (trithérapie puis monothérapie) est plus longue : elle est de 6 à 8 semaines (grade A) (tableau 3).

Comme pour l'ulcère duodénal, seuls trois IPP (lansoprazole, oméprazole et pantoprazole) et la ranitidine ont une AMM, à l'heure actuelle, dans le traitement d'éradication de Helicobacter pylori en association avec une antibiothérapie.

* En l'absence d'infection par Helicobacter pylori

Les IPP ont une efficacité supérieure à celle des anti-H2 sur la cicatrisation des ulcères gastriques (grade A). Le taux de cicatrisation des différents IPP est similaire. Pour une même classe thérapeutique, la durée de traitement pour obtenir une cicatrisation est plus longue que pour l'ulcère duodénal. La durée conseillée est de 4 à 6 semaines pour les IPP et de 6 à 8 semaines pour les anti-H2. Elle peut être allongée s'il existe des facteurs qui retardent la cicatrisation, comme le tabagisme ou la grande taille de l'ulcère (> 10 mm) (accord professionnel).

* Dans tous les cas

Une endoscopie est indispensable après le traitement, pour s'assurer de la cicatrisation et de l'absence de cancer. En cas de traitement d'éradication de Helicobacter pylori, elle permet de réaliser des biopsies antrales et fundiques pour vérifier le succès du traitement.

Aucun anti-ulcéreux n'a d'AMM dans l'indication « traitement d'entretien des ulcères gastriques ».

Quand et comment prescrire les anti-ulcéreux dans le reflux gastro-sophagien (RGO) associé ou non à une sophagite ?

Parmi les anti-ulcéreux, seuls les antisécrétoires ont une activité dans le traitement du RGO.

Le RGO se définit comme le passage intermittent du contenu gastrique dans l'sophage, en dehors d'efforts de vomissements. Il s'agit d'un phénomène physiologique, de survenue fréquente chez le sujet normal. Le RGO est pathologique s'il s'accompagne de symptômes et/ou de lésion d'sophagite. L'sophagite peptique est définie par l'existence de lésions érosives ou d'ulcérations de la muqueuse sophagienne dues au RGO. La fréquence de l'sophagite dans la population générale est de 2 % à 5 %. Le RGO pathologique et sa complication, l'sophagite, ont une évolution chronique récidivante avec une faible tendance à l'aggravation.

Seul le RGO pathologique est concerné par ces recommandations.

Le diagnostic de RGO est porté sur les données cliniques si elles sont caractéristiques (pyrosis, régurgitations acides). Il ne peut être que suspecté lorsque les symptômes digestifs sont atypiques ou lorsque les manifestations extradigestives sont au premier plan. Une endoscopie digestive doit être pratiquée en cas de symptôme d'alarme (amaigrissement, dysphagie, hémorragies digestives, anémie) ou de symptôme atypique. L'endoscopie permet également de ne pas méconnaître d'autres affections digestives, en particulier néoplasiques. Avant 50 ans, ce risque est faible et ne justifie pas une endoscopie chez un malade ayant des symptômes typiques et n'ayant pas de signe d'alarme. En revanche, un âge supérieur à 60 ans et la présence de symptômes d'alarme augmentent le risque de lésions endoscopiques sévères ou de lésions néoplasiques et constituent donc des indications à une endoscopie digestive haute initiale. Entre 50 et 60 ans, il n'y a pas d'attitude consensuelle. Le jury de la réunion du consensus sur le RGO conseille de faire cette endoscopie chez les sujets de plus de 50 ans, même en cas de symptômes typiques, mais la justification de ce geste en termes de santé publique n'est pas documentée. Le groupe de travail conseille de ne faire systématiquement cet examen qu'après 60 ans.

Les malades souffrant de RGO doivent être informés des mesures posturales (surélévation de la tête du lit) et des mesures hygiéno-diététiques permettant de réduire la survenue de symptômes.

* Stratégie initiale

Traitement sans endoscopie préalable (figure 1)

Chez les patients de moins de 60 ans ayant une symptomatologie typique et en l'absence de signe d'alarme :

- Si les symptômes sont typiques et espacés, les anti-acides, les alginates et parmi les anti-ulcéreux, les anti-H2 faiblement dosés (cimétidine 200 mg/j, ranitidine 75 mg/j), sont recommandés à la demande (accord professionnel). Ce tableau clinique correspond à celui des malades qui ne consultent pas et qui pratiquent l'automédication (cimétidine 200 mg/j, famotidine 10 mg/j). Les anti-acides et les alginates, qui ne sont pas concernés par ces recommandations, sont aussi utilisés en automédication.

- Si les symptômes sont typiques et rapprochés (une fois par semaine ou plus), un traitement continu doit être administré pendant environ 4 semaines. Un IPP à demi-dose, un anti-H2 à dose standard sont recommandés (grade A). Le cisapride (non concerné par les recommandations) peut être une alternative aux antisécrétoires. En cas de disparition des symptômes, le traitement doit être arrêté. En cas d'inefficacité ou de récidive précoce, une endoscopie digestive doit être réalisée (accord professionnel).

Traitement après endoscopie préalable (figure 2)

Chez les patients de plus de 60 ans ou ayant des symptômes atypiques ou ayant des symptômes d'alarme :

- En l'absence d'sophagite ou en présence d'une sophagite non sévère (perte de substance isolée ou multiple, mais non circonférentielle), un traitement de 4 semaines par antisécrétoire, de préférence IPP (demi-dose ou dose standard) doit être proposé (grade A). Si l'endoscopie avait été justifiée par un échec du traitement initial, un IPP à dose standard doit être prescrit (accord professionnel). En cas d'amélioration des symptômes, une endoscopie de contrôle n'est pas nécessaire (accord professionnel).

- Dans les sophagites sévères, les IPP sont recommandés en première intention à dose standard pendant 8 semaines (grade A). Une endoscopie de contrôle peut être utile à la fin du traitement, dans le but de vérifier la cicatrisation des lésions anatomiques. En cas de non-cicatrisation, une augmentation de la posologie doit être proposée (accord professionnel).

Dans les cas particuliers de manifestations atypiques extradigestives

Il est recommandé d'utiliser un traitement par IPP à doses standard pendant 4 à 8 semaines (accord professionnel). Un traitement à posologie double de la dose standard peut être proposé en seconde intention si le diagnostic de RGO est certain et si les symptômes ne sont pas améliorés par les doses standard (accord professionnel).

* Stratégie à long terme

En dehors des complications

- En cas d'sophagite sévère, en raison de la récidive quasi constante des symptômes et des lésions sophagiennes à l'arrêt des anti-ulcéreux, il faut discuter un choix alternatif entre les IPP d'entretien, aux doses minimales efficaces (à demi-dose si possible) et le traitement chirurgical du RGO (accord professionnel).

- Dans les autres cas (absence d'sophagite ou sophagite non sévère), le traitement ayant permis d'obtenir la disparition des symptômes doit être arrêté après 4 semaines.

- Dans les cas fréquents de récidives très espacées des symptômes (sans sophagite ou avec une sophagite non sévère), le malade peut être traité de façon intermittente et selon des modalités identiques à celles ayant permis la rémission initiale.

- Des rechutes fréquentes ou précoces à l'arrêt du traitement, retentissant sur la qualité de vie, imposent un traitement d'entretien par IPP à dose minimale efficace (accord professionnel). Lorsque le traitement médical d'entretien s'impose, la chirurgie peut être envisagée (accord professionnel).

En cas de complications

- La sténose peptique doit être traitée en continu par IPP, à dose standard (accord professionnel). En cas de dysphagie, une dilatation endoscopique doit être associée au traitement médical.

- L'endobrachysophage symptomatique ou associé à une sophagite doit être traité par IPP. Les formes non symptomatiques et sans sophagite ne nécessitent pas de traitement. Les antisécrétoires au long cours et la chirurgie ne permettent pas de faire régresser la métaplasie intestinale, ni de prévenir l'apparition d'une dysplasie ou d'un cancer. Ces traitements ne modifient donc pas les indications et les modalités de la surveillance endoscopique et histologique.

Un seul anti-ulcéreux doit être prescrit dans le RGO compliqué d'sophagite ou non.

Place des anti-ulcéreux dans la prévention et le traitement des ulcérations et des hémorragies digestives dans les situations de stress

En situation de réanimation médicale ou chirurgicale, certains facteurs de risque d'ulcérations gastroduodénales ont été identifiés : intubation de plus de 48 heures, coagulopathie, choc cardiogénique, hypovolémique ou septique, coma neurologique, sepsis abdominal, insuffisance rénale aiguë, antécédent certain d'ulcère gastro-duodénal, usage des corticoïdes ou d'AINS. La présence de plusieurs de ces facteurs accroît les risques. La fréquence des complications digestives hautes dans les situations de stress a diminué ces dernières années en raison de la prise en charge globale de ces patients.

Le traitement préventif ne s'adresse qu'aux patients ayant plusieurs facteurs de risque, dont le principal est une intubation qui doit durer plus de 48 heures. Aucun médicament n'a l'AMM dans l'indication « traitement préventif des lésions gastroduodénales dans les situations de stress ». Toutefois, on peut recommander chez les malades à risque un traitement par antisécrétoire comme traitement préventif des complications gastroduodénales (accord professionnel).

Place des anti-ulcéreux dans le traitement des hémorragies digestives hautes d'origine ulcéreuse

Les anti-ulcéreux, et en particulier les antisécrétoires, sont recommandés dans le traitement des hémorragies digestives hautes d'origine ulcéreuse, surtout pour la prévention des récidives précoces après hémostase (spontanée ou suite à un traitement local endoscopique) (grade A).

Le traitement par antisécrétoire doit être commencé à la posologie standard dès le diagnostic fait par l'endoscopie, si celle-ci a mis en évidence une origine ulcéreuse de l'hémorragie. Un traitement d'éradication doit être réalisé en cas d'infection par Helicobacter pylori car l'éradication diminue fortement le risque de récidive hémorragique. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de recommander l'utilisation de fortes doses d'antisécrétoires dans le traitement des hémorragies digestives hautes.

Place des anti-ulcéreux dans le traitement de la dyspepsie

Le terme de dyspepsie fonctionnelle regroupe un ensemble de symptômes situés dans la partie haute de l'abdomen, liés à la prise alimentaire, persistant ou récidivant depuis plus de 3 mois. Si ces symptômes sont associés à des signes d'alarme tels que dysphagie, vomissements, amaigrissement, douleur nocturne, signes d'anémie ou à des facteurs de risque (antécédent d'ulcère ou utilisation d'AINS), une endoscopie doit être pratiquée.

La classification de la dyspepsie en sous-groupes selon les symptômes (pseudo-ulcéreuse, motrice, et non spécifique) ne permet pas actuellement de guider le clinicien dans ses choix thérapeutiques.

La dyspepsie doit être distinguée de la gastrite chronique qui est définie uniquement sur la base de données anatomopathologiques. Il n'existe pas de preuve que la gastrite chronique soit symptomatique. Il en résulte que la découverte d'une gastrite chronique sur des biopsies ne permet pas de tenir cette affection pour responsable des symptômes. Il n'y a aucune étude permettant de préciser la conduite thérapeutique dans la gastrite chronique.

À ce jour, il n'y a pas d'arguments suffisants pour valider l'efficacité des anti-ulcéreux dans les différentes situations recouvrant l'appellation de dyspepsie. Aucun anti-ulcéreux n'a d'AMM dans le traitement de la dyspepsie.

Il n'y a pas d'arguments suffisants pour valider l'intérêt de l'éradication de Helicobacter pylori par trithérapie en cas de dyspepsie.