Helicobacter pylori et adénocarcinome gastrique

HEPATOBASE
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Helicobacter pylori et adénocarcinome gastrique

Frédérique MAIRE
Jean-Charles DELCHIER

Service d'hépatologie et de gastroentérologie, hôpital Henri-Mondor,
51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil, France.

Hépato-Gastro. Vol. 5, n° 6, novembre-décembre 1998 : 433-8

RESUME:

Le cancer de l'estomac est un cancer fréquent, avec 700 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année dans le monde. Ses taux de mortalité sont élevés. Des données épidémiologiques ont suggéré l'association entre l'infection à Helicobacter pylori (H. pylori) et ce cancer. Le risque relatif de cancer gastrique chez les sujets infectés par H. pylori est évalué à 1,92. Plusieurs facteurs influencent cette association : l'âge des sujets, le niveau de sécrétion acide gastrique, les facteurs de virulence de la bactérie, le type histologique et la topographie (cardiale ou non) du cancer gastrique. L'infection à H. pylori semble intervenir à un stade précoce de la carcinogenèse gastrique, en favorisant le développement de lésions précancéreuses telles que la gastrite atrophique et la métaplasie intestinale. Divers mécanismes physiopathologiques sont proposés, le plus important semble être l'effet de H. pylori sur la prolifération cellulaire gastrique. L'éradication de la bactérie permettrait-elle donc de prévenir l'adénocarcinome de l'estomac ? Des résultats préliminaires le laissent envisager, tout au moins dans une population ciblée à haut risque de développer un cancer gastrique. Des études à venir pourront préciser les indications de l'éradication, en prenant en compte les autres facteurs de risque du cancer gastrique et les impératifs économiques.

Mots clés : Helicobacter pylori, cancer gastrique, gastrite atrophique, métaplasie intestinale, prolifération cellulaire.

Même si son incidence est en baisse depuis quatre décennies, le cancer gastrique reste un problème de santé publique. Il touche 10 à 70 habitants/100 000 par an selon les pays, les chiffres les plus élevés étant retrouvés au Japon, en Chine et en Amérique du Sud. En France, son incidence est de 10 à 15/100 000 par an et sa mortalité de 10/100 000 par an.

Selon la classification de Lauren, on peut distinguer deux types de cancer gastrique : le cancer gastrique de type intestinal, fréquent, bien différencié, touchant préférentiellement les sujets âgés, et le cancer gastrique de type diffus, moins différencié, touchant des sujets plus jeunes. Seule la physiopathologie du cancer gastrique de type intestinal est clairement établie. Elle se caractérise par la succession, sur 20 à 40 années, de modifications histologiques de la muqueuse gastrique : gastrite chronique active, gastrite atrophique (définie par la perte des structures glandulaires), métaplasie intestinale, dysplasie, pour aboutir au cancer (figure 1).

Plusieurs facteurs de risque du cancer gastrique ont été identifiés :

- des facteurs liés à l'environnement : un niveau socio-économique bas, une alimentation riche en sel et pauvre en légumes frais, une consommation de tabac [1-3],

- des facteurs génétiques : la prévalence du groupe sanguin A semble plus élevée chez les patients atteints de cancer gastrique [4, 5],

- et enfin, l'infection à Helicobacter pylori (H. pylori).

Données épidémiologiques

L'infection à H. pylori touche plus de 50 % de la population dans le monde. Sa prévalence varie selon le statut socio-économique et l'âge des différentes populations (effet de cohorte). Ainsi, dans les pays développés, elle est estimée à 22 % à l'âge de 20 ans et à 66 % à l'âge de 60 ans [6].

La relation entre l'infection à H. pylori et l'adénocarcinome gastrique est suggérée par des données épidémiologiques. Ainsi, l'étude cas-témoin nichée dans l'étude d'une cohorte de 128 992 sujets suivis par Parsonnet et al. [7] a inclus 109 malades ayant un cancer gastrique et 109 sujets témoins appariés sur l'âge, le sexe, l'ethnie et l'origine géographique : 84 % des malades avaient une sérologie de H. pylori positive contre 61 % des témoins avec un intervalle moyen entre l'obtention du sérum et le diagnostic de cancer de 14,2 ans. Le risque relatif de cancer gastrique chez les patients infectés par H. pylori était de 3,61 (95 % CI). Ce chiffre varie de 1,7 à 6 selon les études (tableau 1) [7-16]. Compte tenu de ces résultats, l'International Agency for Research on Cancer a classé en 1994 H. pylori parmi les carcinogènes de classe I, c'est-à-dire jouant un rôle carcinogène certain chez l'homme [17]. La récente méta-analyse de Huang et al. [18] regroupant 19 études, dont 5 études de cohorte et 14 études cas-témoins, soit 2 491 malades et 3 959 témoins, confirme cette conclusion en mettant en évidence un odds ratio de 1,92 (95 % CI).

Le rôle de l'infection à H. pylori apparaît d'autant plus évident que les sujets ayant un cancer gastrique sont jeunes. En effet, la séroprévalence de H. pylori chez les malades est voisine de 80 %, quel que soit l'âge, alors que dans la population témoin, elle augmente de 20 % à 80 %, avec l'âge (figure 2). De ce fait, le risque relatif de cancer gastrique est de 9,92 chez les sujets âgés de moins de 29 ans et de 1,05 chez ceux de plus de 70 ans [18].

L'infection à H. pylori est associée de façon significative aux lésions précancéreuses du cancer gastrique. Ainsi, Watanabe et al. [19] ont suivi une cohorte de 270 patients sur une période de 8 ans. En analyse univariée, les associations H. pylori-cancer gastrique et gastrite atrophique-cancer gastrique étaient significatives avec un facteur de risque relatif respectivement de 3,4 et 4,1. En analyse multivariée, l'association gastrite atrophique-cancer gastrique demeurait significative avec un risque relatif de 3,4, alors que l'association H. pylori-cancer gastrique n'était plus significative. L'infection à H. pylori semble donc être un facteur de risque du cancer gastrique en favorisant l'apparition de la gastrite atrophique. Lorsque celle-ci est présente, la sérologie de H. pylori peut devenir faussement négative du fait de la disparition de la bactérie dont les conditions de survie sont moins favorables. Par ailleurs, deux études ont montré l'association significative entre l'infection à H. pylori et la métaplasie intestinale chez 267 patients avec un risque relatif de 4,5, et entre l'infection à H. pylori et le cancer gastrique superficiel chez 128 patients avec un risque relatif de 4,9 [20, 21].

Le type histologique de cancer gastrique est corrélé à l'infection à H. pylori de façon variable selon les études. Trois études récentes semblent montrer que l'infection à H. pylori est associée à la fois au cancer gastrique de type intestinal et au cancer gastrique de type diffus (tableau 2) [21-23].

Il est important de noter que seul le cancer gastrique de topographie non cardiale est associé de façon significative à l'infection à H. pylori. Le cancer du cardia se distingue du cancer gastrique par sa prévalence plus faible mais en augmentation. Il se développerait volontiers chez les sujets ayant un reflux gastro-sophagien [24]. Le rôle de H. pylori dans la physiopathologie du reflux gastro-sophagien est discuté : il pourrait intervenir comme agent causal ou agent protecteur [25]. Deux études montrent que la séroprévalence de H. pylori chez les sujets ayant une sophagite ou un endobrachysophage est inférieure ou égale à celle des sujets témoins, respectivement 25 %-36 % et 36 %-51 % [26, 27]. L'hypothèse de l'effet protecteur de l'infection contre le reflux est renforcée par l'étude de Labenz et al. [28], évaluant l'incidence d'une sophagite de reflux après éradication de la bactérie. Dans une série de 460 malades ayant un ulcère duodénal, cette incidence (dans les trois ans suivant le traitement) est de 25,8 % chez les sujets éradiqués, contre 12,9 % chez les sujets non traités. Pour expliquer ces chiffres, les auteurs évoquent l'effet tampon, au niveau du bas sophage, de l'ammoniac produit par la bactérie, et l'effet controversé de la gastrine sur le sphincter inférieur de l'sophage. Ces résultats suggèrent que l'infection à H. pylori aurait un effet protecteur de la muqueuse contre le reflux gastro-sophagien, et pourrait de ce fait diminuer le risque de développement d'un cancer du cardia.

Quels facteurs conditionnent le risque de survenue d'un cancer gastrique en cas d'infection à H. pylori ?

Ces facteurs sont encore mal connus. Ils peuvent être liés à l'hôte ou à la bactérie elle-même.

Parmi les facteurs liés à l'hôte, la sécrétion acide joue un rôle essentiel. On peut schématiquement distinguer deux situations : en cas de sécrétion acide augmentée, il se développe préférentiellement une gastrite antrale, et le risque d'ulcère duodénal est accru. Au contraire, une sécrétion acide basse favorise le développement d'une pangastrite augmente le risque d'ulcère et de cancer gastriques [29, 30]. Dans ce cas, l'hypergastrinémie jouerait un rôle essentiel dans la croissance tumorale par son effet trophique sur l'épithélium [31]. De même, l'hypoacidité induite par un traitement inhibiteur de la pompe à protons (IPP) pourrait favoriser le développement de l'atrophie gastrique, comme l'a suggéré Kuipers et al. [32]. Dans cette étude, après 5 ans de traitement par IPP, la gastrite atrophique augmentait chez les patients infectés par H. pylori et chez les sujets témoins respectivement de 6,1 % et 0,8 % par an. Cette étude, dont la méthodologie est controversée, ne permet pas de conclure formellement à l'indication systématique de l'éradication de H. pylori avant un traitement par IPP au long cours. Ses résultats sont cependant confortés par la mise en évidence d'une augmentation significative du degré d'inflammation et de la prolifération épithéliale gastrique chez 90 sujets infectés par H. pylori et traités par IPP pour une durée médiane de 64 semaines [33].

Ces dernières années, de nombreux travaux se sont intéressés à la caractérisation des facteurs de virulence de H. pylori et à leurs implications pathogéniques. La protéine CagA (cytotoxin-associated protein), de masse moléculaire 128 kDa, est exprimée dans 60 % à 70 % des souches de H. pylori avec des variations selon les zones géographiques. Sa présence est corrélée à l'activité de la gastrite, à l'atrophie gastrique et à la métaplasie intestinale. Les résultats des études concernant l'expression de CagA et le risque de cancer gastrique sont contradictoires [34]. Ainsi, Rudi et al. [23] ont mis en évidence la présence d'anticorps anti-VacA ou CagA chez 97,4 % des patients infectés par H. pylori et ayant un cancer gastrique contre 84,5 % chez des patients infectés sans cancer (p < 0,01). De même, Parsonnet et al. [22] ont montré que le risque de cancer gastrique était significativement supérieur chez les sujets infectés par une souche exprimant CagA, par rapport à ceux infectés par une souche ne l'exprimant pas. Le risque de cancer n'était en revanche pas significativement différent entre ces derniers et les sujets non infectés. L'équipe de Mitchell et al. [35] a, quant à elle, montré que l'expression de CagA n'était pas prédictive de cancer gastrique. Très récemment, il a été mis en évidence une relation inverse entre l'infection par une souche de H. pylori exprimant CagA et le risque d'adénocarcinome de l'sophage et du cardia [36]. Les effets de l'infection par différents types de souches de H. pylori semblent donc variables selon le site anatomique.

Un autre facteur de virulence est la cytotoxine vacuolisante VacA, protéine de 90 kDa. Elle est exprimée dans 50 % à 65 % des souches de H. pylori. Elle induit la vacuolisation des cellules épithéliales in vitro et in vivo chez l'homme. VacA est codée par le gène vacA, localisé sur un îlot de pathogénicité. Le génotype S1 de ce gène semble associé à un risque accru d'ulcères et de cancers gastriques [37]. Son rôle précis dans la carcinogenèse gastrique est encore mal défini.

Par quels mécanismes l'infection à H. pylori intervient-elle dans la carcinogenèse gastrique ?

Tout d'abord, l'infection à H. pylori semble altérer les propriétés physiques et chimiques du mucus gastrique, le rendant plus sensible aux facteurs carcinogènes [38].

Par ailleurs, l'acide ascorbique, forme réduite de la vitamine C, prévient la formation de carcinogènes dans l'estomac. La concentration en acide ascorbique dans le liquide gastrique chez les sujets infectés par H. pylori est inférieure à celle des sujets non infectés. Cette valeur augmente après éradication [39].

L'infection à H. pylori peut également intervenir dans le processus de carcinogenèse par ses effets sur les cellules de l'inflammation. Les polynucléaires neutrophiles, activés par H. pylori via l'IL8, produisent des radicaux oxygénés libres, qui altèrent l'ADN. Ce taux de radicaux libres diminue après éradication de la bactérie [40]. H. pylori induit aussi le recrutement de lymphocytes B et T. Ceux-ci produisent des cytokines, favorisant le développement de lésions épithéliales, et par la suite de la gastrite atrophique et de la métaplasie intestinale qui sont des lésions précancéreuses [41].

Enfin, H. pylori augmente la prolifération cellulaire gastrique, ce qui accroît le risque d'erreur de réplication de l'ADN, et augmente la sensibilité aux mutagènes de l'alimentation [42]. H. pylori diminuerait aussi l'activité cytotoxique du système immunitaire local, permettant la multiplication de clones cellulaires atypiques [43]. Plusieurs mécanismes d'induction de la prolifération par H. pylori ont été proposés : une augmentation d'EGF, TNFalpha, d'IL1, d'IL6 et de gastrine. L'ammoniac, produit grâce à l'activité uréasique de la bactérie, pourrait également intervenir. Récemment, il a été suggéré le rôle d'une hyperprolifération cellulaire compensatrice de l'apoptose, induite par H. pylori [44].

Par ailleurs, il ne semble pas que l'infection à H. pylori soit associée à la survenue des mutations génétiques (portant sur les gènes APC, DCC, c-erbB-2 et c-met) observées au cours de la carcinogenèse gastrique [45].

L'éradication de H. pylori permet-elle de prévenir l'adénocarcinome gastrique ?

Il n'existe pas actuellement d'étude ayant évalué l'incidence du cancer gastrique dans une population infectée éradiquée et non éradiquée.

Plusieurs éléments sont en faveur de l'éradication. Une diminution de la prolifération cellulaire a été observée 4 semaines et 12 mois après l'éradication [42]. Van der Hulst et al. [34] ont montré que l'activité de la gastrite était diminuée un an après éradication, alors que l'atrophie gastrique et la métaplasie intestinale n'étaient pas modifiées. Les auteurs concluaient donc que ces deux lésions étaient irréversibles, et que l'éradication de H. pylori à ce stade serait inutile car trop tardive. Au contraire, deux études ont montré une régression de la métaplasie intestinale après éradication de H. pylori de 30 % à un an, 60 % à deux ans dans la série de 35 malades de Ciok et al. [46], et de 70 % à 6 mois dans la série de 20 malades d'Hamura et al. [47]. Ces résultats contradictoires témoignent du fait que l'évolution à long terme de la métaplasie intestinale après éradication, déterminant le risque ultérieur de cancer gastrique, est encore mal définie. Par ailleurs, chez des sujets infectés par H. pylori, une étude japonaise a montré que l'incidence des récidives de cancer gastrique superficiel dans les 4 ans était de 0 % chez les patients chez qui H. pylori a été éradiqué et de 9 % chez les autres [48]. Enfin, l'éradication de H. pylori permettrait de réduire l'hypergastrinémie lors d'un traitement par IPP au long cours, et donc de diminuer ses effets trophiques délétères sur l'épithélium [49].

Contre l'éradication demeurent des arguments tels que l'absence d'étude randomisée, la morbidité et le coût liés au traitement. Ainsi, Parsonnet et al. [50] ont évalué le rapport coût/efficacité dans un modèle de simulation de dépistage systématique de H. pylori, suivi de l'éradication en cas de positivité. En supposant que l'éradication prévienne 30 % des cancers gastriques, le rapport coût/efficacité s'élève à 25 000 $ US par année de vie sauvée, ce chiffre étant variable selon la prévalence du cancer dans la population étudiée, de 4 500 $ US pour la population japonaise à 35 000 $ US pour la population caucasienne.

Il semble donc actuellement indiqué de cibler l'éradication de H. pylori dans une population à risque : après traitement d'un cancer gastrique superficiel ou en cas d'antécédent familial de cancer gastrique, comme l'a défini la conférence de consensus du Groupe européen d'étude de H. pylori en 1996. Ces indications pourraient s'étendre aux groupes ethniques à risque, aux patients sous inhibiteurs de pompe à proton au long cours, ou après gastrectomie partielle.

CONCLUSION :

L'infection à H. pylori est un facteur de risque du cancer gastrique, dans sa topographie non cardiale, et quel que soit le type histologique intestinal ou diffus. H. pylori intervient à un stade précoce de la carcinogenèse. Il semble exister d'autres facteurs promoteurs de la carcinogenèse, permettant d'expliquer notamment le développement de cancer gastrique chez des malades non infectés par H. pylori, et l'absence de corrélation épidémiologique entre la prévalence élevée de l'infection et celle, faible et en diminution, du cancer gastrique. La question des indications de l'éradication de H. pylori (chez qui et quand) en prévention du cancer gastrique reste posée et nécessite de nouvelles études.

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