Cytotoxine et pathogénie de la gastrite à H. pylori

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Cytotoxine et pathogénie de la gastrite à H. pylori

Rubrique coordonnée par Antoine Galmiche (A.G.)
et Jérôme Gournay (J.G.)

Hépato-Gastro. Vol. 2, n° 2, mars-avril 1995 : 190

ARTICLE :

Telford JL, Ghiara P, Dell'Orco M, Comanducci M, Burroni D, Bugnoli M, et al.
Gene structure of the Helicobacter pylori cytotoxin and evidence of its key role in gastric disease.
J Exp Med 1994 ; 179 : 1653-8.
Phadnis SH, Ilver D, Janzon L, Normark S, Westblom TU.
Pathological significance and molecular characterization of the vacuolating toxin gene of Helicobacter pylori.
Infect Immun 1994 ; 62 : 1557-65.
Cover TL, Tummuru MKR, Cao P, Thompson SA, Blaser MJ.
Divergence of genetic sequences for the vacuolating cytotoxin among Helicobacter pylori strains.
J Biol Chem 1994 ; 269 : 10566-73.
Crabtree JE, Farmery SM, Lindley IJD, Figura N, Peichl P, Tompkins DS.
CagA/cytotoxic strains of Helicobacter pylori and interleukin-8 in gastric epithelial cells lines.
J Clin Pathol 1994 ; 47 : 945-50.

La gastrite est probablement à l'origine de la majorité des affections dont la survenue est liée à Helicobacter pylori (maladie ulcéreuse duodénale, cancer gastrique, et peut-être dyspepsie) [1, 2]. Plusieurs travaux ont permis de mettre en évidence certains éléments de la pathogénie de la gastrite à H. pylori : récemment, il a été ainsi montré l'importance de la production de la cytotoxine vacuolisante par H. pylori [3]. Des modifications du profil de production des cytokines par les cellules de la muqueuse gastrique ont été également notées.

Clonage de la cytotoxine vacuolisante

L'activité cytotoxique a été purifiée [4]. Plusieurs équipes rapportent aujourd'hui le clonage du gène correspondant [5-7]. Ce gène vacA code un précurseur d'environ 140 kD, comprenant une séquence signal à son extrémité N-terminale. La cytotoxine purifiée dérive du clivage d'un fragment C-terminal d'environ 90 kD. Ces études suggèrent que, dans certaines souches d'H. pylori, la production ou l'absence de production de la cytotoxine trouve son origine dans les variations de séquence de vacA [6, 7].
En même temps, ces études confirment le rôle de la cytotoxine dans les lésions gastriques. Ainsi, (1) l'administration orale de cytotoxine purifiée a reproduit en partie chez la souris les modifications anatomopathologiques qui accompagnent l'infection chez l'homme : apparition de foyers de nécrose épithéliale, disparition étendue de l'architecture des glandes gastriques, et dans certains cas de véritables ulcérations, cela en l'absence de modifications inflammatoires nettes [5] ; (2) chez l'homme, Phadnis et al. ont étudié les caractéristiques cliniques et l'histologie gastrique de 27 patients avec une infection à H. pylori, suivant les propriétés de production de la cytotoxine (Tableau 1). Un infiltrat à polynucléaires était présent chez 78Ê% des patients infectés par des souches sécrétant la cytotoxine. Chez les patients infectés par des souches ne sécrétant pas la cytotoxine, 22Ê% présentaient une histologie normale, et 33Ê% présentaient un infiltrat polynucléé [6]. Cela suggère que chez l'homme, la cytotoxine participe à l'apparition de la gastrite.
L'identification du gène de la cytotoxine ouvre la voie à l'obtention de modèles animaux qui devraient permettre une meilleure approche expérimentale de l'ulcérogenèse. Peut-être, la cytotoxine pourra-t-elle dans le futur constituer une cible vaccinale intéressante.

Cytotoxine et cytokines pro-inflammatoires

Helicobacter pylori induit l'inflammation en favorisant l'adhérence des leucocytes (et notamment des polynucléaires neutrophiles) en surface des cellules endothéliales [8]. La production de cytokines comme le TNFalpha ou l'Il8 pourrait être à l'origine de l'activation et du recrutement des polynucléaires neutrophiles [9] L'IL8 est une cytokine de la famille des chemokines ; elle constitue un facteur chimioattractant et activateur des neutrophiles (augmentant notamment leur production de radicaux libres et de protéases).
L'équipe de Crabtree a largement contribué à l'étude du rôle de l'Il8 dans la gastrite à H. pylori [9-11]. L'Il8 a été mise en évidence dans l'épithélium gastrique normal en immunofluorescence ; son expression était accrue dans les prélèvements de gastrites [10]. Le messager de l'Il8 a été détecté en RT-PCR dans plusieurs lignées carcinomateuses gastriques [10]. L'éventualité d'effets directs d'H. pylori sur la production et la sécrétion d'Il8 par l'épithélium a été testée sur ces lignées épithéliales gastriques. Crabtree et al. ont mesuré l'Il8 sécrétée dans le milieu de culture au moyen d'un ELISA ; parmi 4 lignées carcinomateuses gastriques, une sécrétion d'Il8 a été constatée dans 3 après coculture avec une souche d'H. pylori produisant la cytotoxine. L'aptitude différentielle de 10 souches produisant ou non la cytotoxine à induire la sécrétion d'Il8 a ensuite été étudiée dans ces 3 lignées épithéliales gastriques ; les souches CagA/cytotoxine (+) ont induit une sécrétion d'Il8 significativement supérieure à celle induite par les souches CagA/cytotoxine (-) (l'antigène CagA étant un déterminant de surface de fonction inconnue, fortement associé à la production de la cytotoxine) [11].
A côté de ces travaux, un autre argument suggère l'importance de l'augmentation de production des cytokines pro-inflammatoires dans la pathogénie de la gastrite. Chez des patients ayant une gastrite, l'éradication d'H. pylori a permis la disparition virtuelle de l'infiltrat à polynucléaires de la muqueuse antrale ; dans le même temps, l'expression des messagers de l'Il8 et du TNFalpha était très significativement réduite [12].
Finalement, il est désormais clair que l'infection à H. pylori est à l'origine d'une réponse immunitaire et inflammatoire localisée à l'estomac et coordonnée par des cytokines comme l'Il8. Il existe certainement des différences d'aptitude à induire la réponse inflammatoire selon les souches d'H. pylori. Il reste à mettre en évidence la nature des produits bactériens qui sont capables de stimuler, directement ou indirectement, la production des cytokines pro-inflammatoires dans la muqueuse gastrique.

A.G.

REFERENCES :

1. Tytgat GNJ. Rôle d'Helicobacter pylori dans la pathogénie de la maladie ulcéreuse duodénale. Hepato-Gastro 1995 ; 2 (sous presse).

2. Dobrilla G, Benvenuti S, Amplatz S, Zancanella L. Helicobacter pylori, gastrite chronique, métaplasie intestinale, dysplasie et cancer gastrique. Hepato-Gastro 1995 ; 2 (sous presse).

3. Cover TL, Dooley CP, Blaser MJ. Characterization of and human serologic response to proteins in Helicobacter pylori broth culture supernatants with vacuolizing cytotoxin activity. Infect Immun 1990 ; 58 : 603-10.

4. Cover TL, Blaser MJ. Purification and characterization of the vacuolating cytotoxin from Helicobacter pylori. J Biol Chem 1992 ; 267 : 10570-5.

5. Telford JL, Ghiara P, Dell'Orco M, Comanducci M, Burroni D, Bugnoli M, et al. Gene structure of the Helicobacter pylori cytotoxin and evidence of its key role in gastric disease. J Exp Med 1994 ; 179 : 1653-8.

6. Phadnis SH, Ilver D, Janzon L, Normark S, Westblom TU. Pathological significance and molecular characterization of the vacuolating toxin gene of Helicobacter pylori. Infect Immun 1994 ; 62 : 1557-65.

7. Cover TL, Tummuru MKR, Cao P, Thompson SA, Blaser MJ. Divergence of genetic sequences for the vacuolating cytotoxin among Helicobacter pylori strains. J Biol Chem 1994 ; 269 : 10566-73.

8. Yoshida N, Granger DN, Evans DJ Jr, Evans DG, Graham DY, Anderson DC, et al. Mechanisms involved in Helicobacter pylori-induced inflammation. Gastroenterology 1993 ; 105 : 1431-40.

9. Crabtree JE. Mucosal immune responses to Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993 ; 5 (suppl 2) : S30-2.

10. Crabtree JE, Wyatt JI, Trejdosiewicz LK, Peichl P, Nichols PH, Ramsay N, et al. Interleukin-8 expression in Helicobacter pylori infected, normal, and neoplastic gastroduodenal mucosa. J Clin Pathol 1994 ; 47 : 61-6.

11. Crabtree JE, Farmery SM, Lindley IJD, Figura N, Peichl P, Tompkins DS. CagA/cytotoxic strains of Helicobacter pylori and interleukin-8 in gastric epithelial cells lines. J Clin Pathol 1994 ; 47 : 945-50.

12. Moss SF, Legon S, Davies J, Calam J. Cytokine gene expression in Helicobacter pylori associated antral gastritis. Gut 1994 ; 35 : 1567-70.