Rôle d'Helicobacter pylori dans la pathogénie de la maladie ulcéreuse duodénale

HEPATOBASE
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Rôle d'Helicobacter pylori dans la pathogénie de la maladie ulcéreuse duodénale

Guido N.J. TYTGAT

Academisch Ziekenhuis, Universiteit van Amsterdam, Academisch Medisch Centrym, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands.

REVUE : Hépato-Gastro. Vol. 2, n° 1, janvier-février 1995 : 07-11

RESUME

De nombreux éléments suggèrent que l'inflammation induite par Helicobacter pylori (H. pylori) est le facteur de risque principal au cours de la maladie ulcéreuse duodénale. L'éradication d'H. pylori permet de soigner la maladie et d'emp cher les récidives. Dans cet article, nous faisons le point des mécanismes pathogéniques associant H. pylori à l'ulcère duodénal (UD).
Mots clés: ulcère duodénal, Helicobacter pylori, sécrétion acide gastrique. ulcère duodénal, Helicobacter pylori, sécrétion acide gastrique.

Maladie ulcéreuse duodénale et hypersécrétion acide

L'entrée du bol alimentaire dans l'estomac entraîne une distension gastrique qui active des mécanorécepteurs pariétaux ; il en résulte une sécrétion réflexe de gastrine. La sécrétion de gastrine est également chimiquement activée au cours des augmentations du pH gastrique et par les peptones alimentaires. L'hypersécrétion acide gastrique et l'augmentation de la masse des cellules pariétales sont fréquentes chez les patients ayant un UD. Cet état hypersécrétoire pourrait tre le fait de paramètres génétiques et/ou de l'inflammation induite par H. pylori et de perturbations du métabolisme de la gastrine qu'elle pourrait induire. En fait, la libération exagérée de gastrine après stimulation alimentaire et l'hyperpepsinogénémie I sont plutôt des conséquences de l'infection par H. pylori, car l'éradication normalise ces paramètres [1]. Le suivi des patients ulcéreux après éradication n'a pas pour l'instant permis de mettre en évidence de normalisation du potentiel sécrétoire acide chez tous les patients [2], mais des études récentes ont montré une réduction importante du débit acide sécrétoire stimulé par le gastrin-releasing-peptide après éradication [3].

Prévalence de l'infection à H. pylori au cours de l'UD

L'infection par H. pylori est retrouvée dans 95 % à 100 % des UD [4]. Un UD survenant chez un patient non infecté par H. pylori doit faire reconsidérer le diagnostic d'ulcère peptique et faire évoquer la prise d'anti-inflammatoire non stéroïdiens (AINS), une maladie de Crohn, un gastrinome ou une hypersécrétion acide gastrique idiopathique [5]. De façon surprenante, dans une étude menée à Glasgow, l'infection à H. pylori n'était présente que chez 48 % des patients présentant un UD perforé, ce qui suggère que la pathogénie de l'ulcère perforé diffère de celle de l'UD chronique [6]. La moitié des patients présentant un ulcère perforé prenait régulièrement des AINS ou des stéroïdes, et la plupart de ces patients étaient des fumeurs importants. Les AINS sont probablement à l'origine de la majorité des ulcérations apparaissant chez les sujets non infectés par H. pylori [7, 9].
On ne sait pas pourquoi seulement environ 10 % des patients présentant une infection à H. pylori développeront un UD au cours de leur vie. La maladie ulcéreuse est probablement l'aboutissement de plusieurs facteurs de risques présents conjointement, l'infection par H. pylori étant le plus important au vu de l'efficacité remarquable de l'éradication. Le risque ulcéreux pourrait varier selon la virulence du micro-organisme, l'âge d'acquisition de l'infection, et plusieurs autres facteurs dépendant de l'hôte (sexe, groupe sanguin O et statut sécréteur, expression de l'antigène Lewis, tabagisme, etc.).

Conséquences de l'infection par H. pylori

Plusieurs mécanismes pourraient expliquer les lésions de la muqueuse induites par l'infection par H. pylori : production d'ammoniac par l'uréase, de facteurs chimiotactiques, de cytotoxines vacuolisantes, de protéases, de lipase et de phospholipase A2. Les leucocytes sont attirés sur le site lésé et libèrent en retour des cytokines et des radicaux libres oxygénés [10]. Le degré de l'infection par H. pylori et la sévérité des lésions de la muqueuse sont directement corrélés avec l'importance de l'infiltrat à polynucléaires neutrophiles. Helicobacter pylori induit l'inflammation en favorisant l'adhérence des leucocytes en surface des cellules endothéliales [11].
L'infection par H. pylori est à l'origine de plusieurs perturbations gastroduodénales, comme une hyperpepsinogénémie I et une augmentation de la libération de gastrine (notamment postprandiale). Ces perturbations étaient autrefois considérées comme des marqueurs génétiques de susceptibilité pour l'UD. Il est maintenant prouvé que ces soi-disant marqueurs génétiques régressent et finissent par disparaître après l'éradication d'H. pylori et la disparition de la gastrite. Il reste à définir la signification des facteurs de risque que constituent le groupe sanguin O et le statut non sécréteur. Les individus ne sécrétant pas les antigènes de groupe sanguin ABO ont un risque accru de maladie ulcéreuse duodénale et sont connus pour tre plus exposés aux infections bactériennes et fongiques. Cependant, le statut non sécréteur n'a pas pu tre relié à une susceptibilité particulière pour l'infection par H. pylori [12].
Une diminution du nombre des cellules antrales D et G est observée au cours de la gastrite associée à l'infection par H. pylori, mais la proportion des cellules D/G n'est pas modifiée [13]. Cependant, le métabolisme de la gastrine paraît anormal et l'augmentation de sa sécrétion est probablement secondaire à la production de cytokines par les cellules inflammatoires [1]. Des résultats préliminaires suggèrent que l'hypergastrinémie est la conséquence d'un défaut d'inhibition par la somatostatine produite par les cellules D.

Aspects histopathologiques de la maladie ulcéreuse duodénale

La gastrite qui accompagne l'UD affecte l'antre de façon prédominante. La muqueuse antrale présente une infiltration lympho-plasmocytaire superficielle ou transmurale. Des follicules lymphoïdes sont fréquemment présents. Il existe presque invariablement un infiltrat à polynucléaires neutrophiles au niveau de la lamina propria et de l'épithélium. Des lésions atrophiques associées à divers degrés de métaplasie intestinale sont également présentes au niveau de l'antre chez une minorité des patients [14-17]. Chez la plupart des patients ayant un UD, l'inflammation est également présente au niveau du corps de l'estomac, mais à un degré moindre qu'au niveau de l'antre. On ne sait pas pourquoi l'infection épargne le corps de l'estomac, permettant ainsi le maintien de valeur normales ou élevées de la sécrétion acide gastrique. Les faibles valeurs du pH mesurées au niveau du corps gastrique inhibent probablement la croissance bactérienne et seraient à l'origine de la limitation de l'infection à l'antre, l'habitat préféré d'H. pylori. Il est intéressant de relever qu'une inhibition profonde de la sécrétion acide gastrique facilite peut- tre l'extension de l'infection par H. pylori au niveau de l'antre, ainsi que cela a pu tre proposé par plusieurs investigateurs après utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons.
M me s'il existe une forte association entre la gastrite à H. pylori et l'existence d'ulcérations duodénales, ceci ne permet pas en soi de conclure que la gastrite joue un rôle causal. D'un point de vue théorique, l'infection pourrait aussi bien faire suite à l'existence d'UD. Mais des études épidémiologiques suggèrent que la gastrite précède l'apparition des ulcérations. Sipponen et al. ont suivi sur 10 ans des individus présentant ou non une gastrite [18]. Sur 133 individus présentant une histologie gastrique normale à l'admission, 1 seul (0,8 %) a développé un ulcère peptique (gastrique ou duodénal). Sur 233 patients présentant initialement une gastrite antrale, 29 (12,4 %) ont présenté un ulcère au cours du suivi. Une étude menée en Europe de l'Est fait état d'un risque d'ulcération peptique de 21 % sur 5 ans chez des patients dyspeptiques infectés par H. pylori [19]. Cullen et al. ont étudié le risque d'UD à long terme chez 407 patients, âgés de 40 à 66 ans [20]. Ils ont montré que 15 % des patients séropositifs pour H. pylori développaient un UD, contre 3 % des sujets séronégatifs [20]. De très nombreuses études ont montré sans exception que les récidives ulcéreuses n'étaient virtuellement observables que chez les patients chez lesquels l'éradication d'H. pylori avait échoué ou une réinfection était survenue.
Il existe aussi une forte association entre les lésions de duodénite chronique et le risque d'UD. Au cours de la duodénite, on retrouve fréquemment des îlots de métaplasie gastrique. Ces îlots sont constitués de cellules à mucus de type gastrique intercalées entre des cellules absorptives et des cellules caliciformes intestinales [21, 22]. La métaplasie gastrique n'est pas uniquement présente chez les individus présentant une duodénite, mais elle est généralement présente à un degré moindre chez les individus sains [23]. Des études expérimentales et des études chez l'homme suggèrent que l'acide déversé dans le bulbe duodénal est le déterminant le plus important dans la genèse de la métaplasie gastrique [21]. La métaplasie gastrique est indiscutablement une modification acquise, mais on ne sait pas si elle représente une anomalie de différenciation de la cellule souche ou son remplacement par des cellules ayant migré depuis les glandes de Brünner. Dans le duodénum, l'infection par H. pylori est sans doute limitée aux îlots de métaplasie gastrique. Des relations étroites existent entre la métaplasie gastrique, la duodénite et la gastrite associées à H. pylori [24]. Johnston et al. ont rapporté que H. pylori pouvait tre mis en évidence dans le duodénum de pratiquement tous les patients avec un ulcère ou une duodénite active, mais pas chez les sujets sains et ceux avec une inflammation inactive [25]. Taha et al. ont mis en évidence une forte association entre duodénite active et métaplasie gastrique, gastrite à H. pylori et ulcération duodénale [26]. Helicobacter pylori était isolé pratiquement aussi facilement au niveau du duodénum que de la muqueuse gastrique.
En résumé, H. pylori tend à coloniser l'antre et le corps de l'estomac, mais l'inflammation est surtout active dans l'antre [27, 28]. Chez les patients UD, la portion acido-sécrétante de l'estomac semble relativement résistante à l'infection. Ceci pourrait simplement refléter l'existence d'un environnement hyperacide hostile. Ainsi, la capacité à produire des volumes importants de sécrétion acide gastrique (plus ou moins génétiquement déterminée ?) pourrait expliquer les différentes modifications en réponse à l'infection, c'est-à-dire d'une part au niveau gastrique, la restriction de l'inflammation au niveau antral, et d'autre part la présence de foyers métaplasiques gastriques dans le duodénum, ces deux paramètres distinguant UD et ulcères gastriques. L'inflammation chronique active de la muqueuse, et l'attaque acide et peptique de la muqueuse duodénale aboutissent à des érosions et finalement à des ulcérations franches.
Pour expliquer pourquoi l'UD se développe sur une zone aussi circonscrite, on peut supposer que l'UD apparaît là où la métaplasie gastrique apparaît préférentiellement, c'est-à-dire peut- tre, là où le jet de sécrétion acide antrale arrive. Des lésions supplémentaires pourraient apparaître par friction avec la paroi controlatérale, expliquant les lésions occasionnellement symétrique de l'UD (kissing ulcers).
La nature récidivante bien connue de l'UD pourrait trouver son explication dans la destruction séquentielle de la niche métaplasique gastrique, suivie par sa régénération après cicatrisation de l'ulcère. Quand, après cicatrisation, il existe suffisamment de muqueuse gastrique métaplasique pour permettre la colonisation par H. pylori, le cycle inflammation &endash; lésions épithéliales &endash; érosion puis ulcération peut alors se répéter.

Caractéristiques bactériennes au cours de la maladie ulcéreuse duodénale

Alors qu'H. pylori est désormais bien connu comme le facteur de risque prédominant pour l'UD, on ne sait toujours pas pourquoi une minorité des individus infectés présente ou présentera une maladie ulcéreuse peptique.
Les souches bactériennes pourraient posséder des potentiels ulcérogènes différents. Plusieurs caractéristiques bactériennes doivent tre prises en compte.
L'aptitude à adhérer aux cellules épithéliales pourrait tre importante puisque les altétrations ultrastructurales de l'épithélium sont observées aux endroits où H. pylori adhère aux cellules épithéliales [29, 30]. O'Rourke et al. ont suggéré que l'adhésion à la muqueuse de type gastrique était importante dans l'ulcérogenèse, puisque les 2 seules espèces du genre Helicobacter qui présentent un potentiel ulcérogène (H. pylori et H. mustelae) sont celles qui présentent de telles propriétés d'adhérence [31]. L'aptitude à l'adhérence pourrait tre à l'origine d'une suite d'événements qui rendraient finalement la muqueuse plus fragile. Helicobacter pylori lie préférentiellement l'antigène Lewisb (Leb) localisé en surface des épithéliales gastriques, et qui fait partie des antigènes de groupe sanguin qui détermine le groupe sanguin O [32]. La découverte de la liaison à l'antigène Leb est particulièrement importante, parce qu'elle pourrait expliquer le mystère épidémiologique que constitue la susceptibilité accrue des individus avec le groupe sanguin O. Ces derniers ont un risque entre 1,5 et 2 fois plus important de maladie ulcéreuse peptique que les individus dont les groupes sanguins sont A ou B.
Une cytotoxine vacuolisante, c'est-à-dire induisant la vacuolisation des cellules épithéliales en cultures, est plus souvent retrouvée dans les souches d'H. pylori obtenues chez les patients UD [33-37]. La potentialisation de cette toxine vacuolisante par la nicotine pourrait contribuer aux lésions de la muqueuse [38]. Le gène vag est pratiquement toujours présent et exprimé dans les souches obtenues chez les UD comparées aux autres. Les bactéries co-exprimant cagA (cytotoxin-associated gene A) et une protéine cytotoxique de surface (la protéine de 120-128 kDa produit de cagA) sont préférentiellement associées aux UD [39, 40]. Les patients avec un UD possèdent des titres d'anticorps sériques anti-cagA plus importants que les autres. L'expression de la protéine cagA est fortement corrélée avec la sévérité de la gastrite [41]. Enfin les souches cagA+ induisent une plus forte expression des ARN messagers de l'Il1 et du TNFalpha dans les tissus enflammés. Des études récentes ont également révélé que la production d'II8 par les cellules épithéliales Kato3 en culture était augmentée par les souches d'H. pylori exprimant cagA. Cela est peut- tre à mettre en rapport avec l'observation que les souches d'H. pylori qui possèdent des propriétés d'activation et d'agglutination des polynucléaires neutrophiles sont plus fréquemment isolées chez les patients présentant un ulcère que chez ceux qui présentent une gastrite isolée [42, 43], et que des quantités accrues de radicaux libres oxygénés sont détectables dans les prélèvements biopsiques de muqueuse duodénale obtenus chez les patients présentant un UD [44].
Des études génétiques fondées sur des hybridations d'ADN génomique d'H. pylori en solution ont montré que les souches d'H. pylori obtenues à partir de volontaires avec une gastrite asymptomatique appartenaient à un groupe d'hybridation différent de celui des souches isolées à partir d'UD [44]. L'analyse des empreintes génétiques a révélé 2 groupes majeurs ; un groupe constitué de souches obtenues chez des patients avec un UD et un groupe regroupant largement des souches obtenues chez des patients avec une gastrite asymptomatique. Les isolats obtenus chez les patients avec un UD, quoique génétiquement hétérogènes, sont plus proches les uns des autres que des isolats obtenus chez des patients ne présentant qu'une gastrite, ce qui suggère l'existence de souches pathogènes spécifiques [45].
Plusieurs études supportent l'existence de ces 2 types de souches. L'aptitude d'une souche d'H. pylori à induire l'apparition d'ulcères est corrélée à son activité alcool deshydrogénase [46], à une plus faible capacité à inhiber la production d'acide par les cellules pariétales in vitro [47], à une augmentation marquée du débit de sécrétion acide stimulé par la gastrine [3] et à une augmentation de l'activité phospholipase C [48]. Finalement, les micro-organismes H. pylori non opsonisés semblent plus souvent capables d'activer la production de radicaux libres oxygénés par les polynucléaires neutrophiles quand ils sont isolés chez des patients ayant un UD [49]. Cette aptitude paraît indépendante de la capacité à produire la cytotoxine.
Alam et al. ont étudié l'incidence des ulcères duodénaux selon la densité de la colonisation bactérienne (exprimée de façon semi-quantitative) sur les biopsies obtenues chez 903 patients [50]. Chez les patients non infectés par H. pylori, 6 % avaient un ulcère, contre 27 % chez ceux qui avaient une forte densité de colonisation (3+). Comme H. pylori est distribué de façon inhomogène dans la muqueuse gastrique, il pourrait tre plus intéressant d'utiliser un test global afin de déterminer l'influence de la « charge » bactérienne. En mesurant la production d'ammoniac dans l'estomac 2 heures après l'administration d'urée, Weber et al. ont pu différencier le groupe des patients ulcéreux d'un groupe de patients dyspeptiques non ulcéreux, indiquant que des densités de colonisation supérieures étaient retrouvées au cours de l'UD [51]. Les fortes densités de colonisation ont été corrélées au grade de la gastrite et à des taux de récidives élevés [52, 53].

CONCLUSION

Mégraud a récemment appliqué à l'infection à H. pylori dans l'UD les critères de causalité de Hill [54]. Les critères étaient remplis comme suit : association forte et reproductible (complète), association spécifique (faible), relation temporelle (raisonnable), gradient biologique (faible), plausibilité biologique (raisonnable), effet de l'éradication (complète), cohérence (raisonnable). On peut s'attendre à une consolidation des différents critères, au fur et à mesure qu'on en saura plus sur la pathogénie d'H. pylori dans l'UD. Une caractérisation plus poussée des souches ulcérogènes et de la réaction inflammatoire/immunitaire de l'hôte permettra d'élucider les facteurs de virulence d'H. pylori dans l'UD.
Dans une population donnée, une petite proportion d'individus possède une masse pariétale supérieure à la « normale ». Ces individus pourraient présenter au niveau de leur duodénum plus de lésions de métaplasie gastrique que les autres. Lors d'une infection par H. pylori chez ces sujets, l'inflammation gastrique resterait largement confinée à l'antre du fait de la protection du corps gastrique par l'acide. Cependant, la présence de la métaplasie gastrique dans le duodénum pourrait permettre l'infection de la muqueuse duodénale et le développement d'une duodénite chronique active. Les lésions de l'épithélium de surface pourraient conduire à l'apparition d'érosions puis d'ulcérations. Alors que l'infection par H. pylori est présente chez pratiquement tous les patients avec un UD, ce dernier est de survenue plutôt rare chez les patients infectés. Vraisemblablement, d'autres facteurs interagissent au cours de l'infection pour créer un profil à risque d'UD : génétiques (présence de l'antigène Lewis, permettant l'adhérence bactérienne), environnementaux (tabagisme, stress) ou microbiens (virulence intrinsèque).

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