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La stéatose est définie
par l'accumulation de graisses, principalement des triglycérides,
histologiquement visibles dans le cytoplasme des hépatocytes.
Les triglycérides hépatocytaires sont synthétisés
à partir des acides gras et sécrétés
dans le plasma sous forme de lipoproteines. L'accumulation de
triglycérides en quantité excessive dans les hépatocytes
est secondaire à trois mécanismes : synthèse
accrue des acides gras, anomalie d'oxydation des acides gras dont
le métabolisme est alors orienté vers la synthèse
des triglycérides, altération de l'excrétion
des triglycérides dans le plasma. Il existe deux formes
de stéatose. La stéatose macrovaculoaire est caractérisée
par la présence de grosses vacuoles de triglycérides
dans le cytoplasme des hépatocytes. Les principales causes
sont l'intoxication alcoolique, l'excès pondéral,
le diabète, les dyslipidémies, les maladies métaboliques
génétiques. La stéatose microvésiculaires
est caractérisé par la présence de petites
vésicules de graisses dans le cytoplasme des hépatocytes
et peut s'accompagner d'une insuffisance hépatocellulaire.
Elle est principalement due à une prise médicamenteuse,
à un syndrome de Reye (dysfonctionnement mitochondrial
en rapport avec une infection virale et/ou l'administration de
dérivées salicylés), à la grossesse
et une prise d'alcool (moins fréquente que la stéatose
macrovacuolaire dans ce cas).
La stéatose peut être associée
à certains virus et elle est fréquemment associée
au virus de l'hépatite C (VHC). Dès la découverte
du virus, une première étude histologique chez 54
malades atteints d'hépatite chronique C avait mis en évidence
une stéatose principalement macrovacuolaire chez 46% d'entre
eux. En 1995, l'analyse des résultats poolés des
premières études histologiques concernant l'hépatite
chronique C ont montré une prévalence de la stéatose
fréquente et supérieure à celle observée
pour d'autres hépatopathies chroniques : Une stéatose
était observée chez 31% à 72% des malades
ayant une hépatite chronique C, contre 27% à 51%
chez les malades atteints d'hépatite chronique B et contre
16% à 19% chez les malades ayant une hépatite auto-immune.
Plusieurs études ont mis en évidence des facteurs
liés à la présence de la stéatose
au cours de l'hépatite chronique C (tableau). La plupart
des travaux montrent une relation entre la stéatose et
d'une part la sévérité de la fibrose et d'autre
part l'intensité de l'activité de l'hépatite.
La majorité des études trouvent une relation significative
entre la stéatose et le virus de génotype 3. L'une
d'entre elle observe une association entre la concentration intra
hépatique de VHC et la présence d'une stéatose
chez les malades infectés par un virus de génotype
3 mais pas chez ceux infectés par un virus de génotype
1. Ainsi, le virus de génotype 3 pourrait interagir avec
les hépatocytes de façon différente que les
virus d'autres génotypes contribuant à la formation
de la stéatose et que de fortes concentrations de virus
de génotype 3 dans le foie pourraient jouer un rôle
dans ces interactions. Une autre étude montre que les malades
infectés par un virus de génotype 3 ont des taux
de cholestérol et d'apolipoprotéine B plus bas que
les autres malades, suggérant une interaction entre le
génotype 3 et le métabolisme et bêtalipoprotéine.
Certaines études mettent en évidence la relation
entre le génotype 3 et la stéatose mais montrent
également que l'index de masse corporel (IMC) ou la mesure
de l'obésité viscérale sont associées
à la présence d'une stéatose, uniquement
chez les malades infectés par le génotype 1. Dans
la plupart des études, les critères de sélection
excluent les patients qui ont une consommation d'alcool excessive.
Dans notre expérience, nous avons montré qu'une
consommation d'alcool supérieure à 20 g/j était
également indépendamment liée à la
présence d'une stéatose.
Notre équipe s'est également intéressée
à l'impact de la stéatose sur la progression de
la fibrose chez 96 malades non traités sans cirrhose
ayant deux biopsies (délai moyen : 48 ± 32 mois).
Une aggravation de la fibrose était observée chez
31% des malades et la présence d'une stéatose était
le seul facteur indépendant associé cette progression
de la fibrose. Le schéma 1 résume les interactions
possibles entre les différents paramètres induisant
la stéatose et la fibrose au cours de l'hépatite
chronique C.
L'influence du traitement antiviral sur la stéatose a été
également analysée. Une étude prochainement
publiée montrent chez les malades infectés par un
virus de génotype 3 une disparition de la stéatose
chez 71% d'entre eux en cas de réponse virologique prolongée
contre 14% en cas d'absence d'élimination du virus. Chez
les malades infectés par un virus de génotype 1,
la prévalence de la stéatose est stable et pas influencé
par le traitement antiviral. Une autre étude réalisée
par notre équipe confirme ces résultats et suggère
l'existence d'une stéatose d'origine virale induite le
virus de génotype 3.
Le fait que peu d'animaux puissent être
infectés par le VHC est une limitation importante dans
l'étude de la pathogenèse et de la réplication
de ce virus. Une approche alternative a été d'exprimer
des parties du génome du VHC au cours d'une expérimentation
animale. Des souris transgéniques exprimant des protéines
d'enveloppe du VHC ont peu de lésions hépatiques.
En revanche, in vivo, il a été montré que
des souris transgéniques exprimant la capside du VHC de
génotype 1b développaient une stéatose. Dans
ces souris, la taille des goutelettes lipidiques augmentait progressivement
avec l'âge, indépendamment du poids. Ces observations
ont été récemment confirmées par une
autre équipe qui a créé une lignée
de souris transgénique en utilisant un transgène
qui inclut toute la phase ouverte de lecture d'un VHC de génotype
1b. Une autre équipe a récemment analysé
le mécanisme d'induction de cette stéatose dans
les souris transgéniques exprimant la capside. Les résultats
montrent un effet direct de la protéine de capside sur
la sécrétion de l'apolipoprotéine B 100,
des triglycérides et, en conséquence, des VLVL.
Le mécanisme précis de cet effet serait l'induction
par la protéine de capside d'une réduction de l'activité
de la MTP (microsomal triglyceride transfer protein) (schéma
2). Certaines données obtenues in vitro corroborent les
résultats obtenus chez les souris transgéniques
exprimant la capside du VHC. L'expression in vitro de la protéine
de capside du VHC peu directement moduler le métabolisme
lipidique. Des cellules dérivés d'ovaires de hamsters
ont été transfectés par un vecteur d'expression
de la capside du VHC ou par un vecteur témoin. L'analyse
en microscopie électronique des cellules transfectés
révèlent la présence de gouttelettes lipidiques
dans les cellules exprimant la capside alors qu'elles n'étaient
pas trouvé dans les cellules témoins. Dans les cellules
HepG2, lignées de cellules dérivées d'un
carcinome hépatocellulaire humain, la capside s'accumule
également à la surface de gouttelettes lipidiques,
riche en triglycérides. Ainsi, On peut formuler l'hypothèse
suivante : La stéatose serait due à un défaut
de l'excrétion des triglycérides induite par la
capside.
Récemment, il a été mis en évidence
des interactions entre la protéine NS5a du VHC et le métabolisme
lipidique suggérant qu'elle pourrait également jouer
un rôle dans la constitution de la stéatose au cours
de l'hépatite chronique C.
Enfin, d'autres mécanismes sont en cours d'exploration.
Dans un travail récemment publié, il a été
montré que l'expression de la protéine de capside
du VHC chez des souris transgéniques induisait de la stéatose
par le biais d'une toxicité mitochondriale associée
à une productions de radicaux libres. La présence
d'un stress oxydatif sans inflammation associé à
l'expression de la protéine de capside du VHC chez des
souris transgéniques a été observé
dans une autre étude.
En conclusion, la stéatose peut être d'origine virale. Une relation entre le VHC de génotype 3 et la présence d'une stéatose a été établie. La capside du VHC pourrait jouer un rôle dans la constitution de la stéatose au cours de l'hépatite chronique C. Cependant, la nature précise des interactions entre les protéines virales, les déterminants spécifiques du génotype et le métabolisme lipidique nécessitent d'autres études.
Références :
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chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index
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- Castera et al. Worsening of steatosis is an independent factor
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