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Porphyrie cutanée tardive : le point de vue du dermatologue
Camille FRANCÈS
Dermatologie, hôpital Pitié-Salpêtrière,
47-83, boulevard de l'Hôpital, 75651 Paris Cedex 13,
France.
RESUME :
La porphyrie cutanée tardive est la porphyrie la plus
fréquente. Il existe des formes familiales et des formes
acquises, ces dernières étant le plus souvent associées
à une atteinte hépatique. De nombreux facteurs favorisants
ont été identifiés : surcharge ferrique,
intoxication éthylique, médicaments porphyrinogènes,
toxiques, infections par les virus des hépatites C et B
et le virus de l'immunodéficience acquise. Les manifestations
cutanées associent une fragilité cutanée
des zones exposées, des lésions bulleuses, des grains
de milium, une hypertrichose malaire, et des troubles pigmentaires.
Des lésions sclérodermiformes apparaissent secondairement
dans un tiers des cas. Le diagnostic repose sur l'augmentation
urinaire des uroporphyrines et des coproporphyrines avec un rapport
uroporphyrine/coproporphyrine > 3. Ainsi seront éliminées
une porphyrie variegata, une pseudo-porphyrie des hémodialysés,
une réaction cutanée de photosensibilité
médicamenteuse et une épidermolyse bulleuse acquise.
L'éviction de tous les facteurs favorisants est indispensable
dans la mesure du possible. Le traitement fait essentiellement
appel aux saignées et aux antipaludéens de synthèse.
Mots clés : porphyrie cutanée tardive.
La porphyrie cutanée tardive (PCT) est la porphyrie la
plus fréquente [1]. Son incidence est variable suivant
les régions (1/25 000 habitants aux États-Unis ;
1/1 000 en Mongolie). Elle représente l'expression clinique
d'un déficit en uroporphyrinogène décarboxylase
hépatique (figure 1) qui peut être
héréditaire ou acquis, secondaire à un certain
nombre de facteurs hépatotoxiques. Quelle que soit la cause
de ce déficit, le tableau clinique est similaire, dominé
par les manifestations cutanées. Il n'existe pas de manifestation
paroxystique comme dans la porphyrie aiguë intermittente.
Hétérogénéité des PCT
Le déficit enzymatique en uroporphyrinogène
décarboxylase (UPG-D) a été découvert
en 1976 [2]. Depuis plusieurs formes de PCT ont été
individualisées et le gène codant pour l'UPG-D localisé
sur le bras court du chromosome 1.
Dans le type I, le plus fréquent (65 % à 90 % des
cas) dit sporadique, le déficit en UPG-D n'est mis en évidence
que dans les hépatocytes. Il est qualitatif : net au cours
des poussées, il peut se normaliser lors des périodes
de rémission ou sous l'effet d'un traitement. Il se traduit
par une réduction de l'activité catalytique en UPG-D
contrastant avec des dosages normaux voire élevés
d'UPG-D par des méthodes radio-immunologiques [3]. Il existe
volontiers une atteinte hépatique concomitante. Il s'agit
d'une forme d'apparition relativement tardive au-delà de
40 ans avec une prédominance masculine.
Le type II (15 % à 18 % des cas) correspond à la
forme familiale de PCT dans laquelle existe un déficit
hétérozygote en UPG-D, transmis de façon
autosomale dominante avec une faible pénétrance.
Probablement moins de 10 % des porteurs du déficit ont
des manifestations cliniques [4]. L'activité de l'UPG-D
est réduite de moitié dans toutes les cellules de
l'organisme, notamment dans les globules rouges. Le déficit
homozygote en UPG-D est exceptionnel se traduisant par une porphyrie
hépato-érythropoïétique proche de la
porphyrie érythropoïétique congénitale
ou maladie de Günther [1].
Le type III (2 % à 5 % des cas) est également une
forme familiale avec une activité catalytique de l'UPG-D
normale dans les globules rouges [5].
Le type IV a été individualisé par certains
; il s'agit de la forme toxique où l'inhibition l'UPG-D
dans le foie est induite par un agent chimique exogène
(hexachlorobenzène ou dioxine). Le tableau clinique y est
plus sévère avec une photosensibilité majeure
pouvant persister plusieurs années après l'arrêt
de l'intoxication, une hypertrichose intense et fréquente,
des arthrites et une hypertrophie thyroïdienne [1].
Facteurs d'induction des PCT
Ils sont nombreux, parfois associés,
avec une prévalence variable selon le type de PCT et le
lieu géographique. Le rôle du fer reste encore controversé.
Sa toxicité est suggérée en clinique par
la fréquence au cours de la PCT de l'hypersidérémie
(40 %) et de la sidérose hépatique (> 80 %) ainsi
que l'amélioration clinique et biologique de la PCT après
déplétion en fer.
Expérimentalement, il est possible d'inactiver in vitro
l'activité de l'UPG-D par les ions ferreux réagissant
avec les résidus cystéine de l'enzyme ; le rôle
potentialisateur du fer et, à l'inverse, le rôle
protecteur d'un déficit en fer ont été démontrés
dans la PCT expérimentale chez l'animal après intoxication
par l'hexachlorobenzène ou par les hydrocarbures halogénés
[4, 6]. L'augmentation globale du fer dans l'organisme n'est cependant
probablement pas en cause puisque l'hémochromatose idiopathique
n'est pas associée à une PCT ; de plus, chez les
rongeurs, la surcharge isolée en fer ne s'accompagne pas
de diminution de l'UPG-D [4]. Aussi le fer pourrait agir comme
cotoxique chez des sujets prédisposés.
L'alcool a un rôle aggravant reconnu ; il inhibe l'activité
de certaines enzymes de la synthèse de l'hème [7],
réduit l'érythropoïèse et augmente l'apport
en fer.
Parmi tous les médicaments inducteurs de poussées,
les oestrogènes ont une place prépondérante,
notamment lors de traitements à fortes doses pour des cancers
prostatiques. Il faut également signaler le rôle
inducteur majeur des contraceptifs oraux. En revanche, la grossesse
n'a pas systématiquement un rôle aggravant [8]. Les
autres médicaments dits « porphyrinogènes
» sont plus rarement en cause : barbituriques, hydantoïne,
sulfamides, rifamycine, griséofulvine, vitamine B12, méthotrexate,
cyclophosphamide, busulfan, simvastatine, pravastatine [9]. La
liste régulièrement actualisée des médicaments
à éviter en cas de porphyrie est disponible au Centre
français des porphyries, hôpital Louis-Mourier, 92701
Colombes, France (Téléphone : 01-47-60-63-31 ; Fax
: 01-47-60-67-63).
L'hexachlorobenzène, utilisé comme fungicide pour
les cultures, a été à l'origine de véritables
épidémies de PCT en Turquie dans les années
1950. Son rôle inhibiteur de l'UPG-D hépatocytaire
a été démontré chez l'animal avec
induction de PCT expérimentales. D'autres hydrocarbures
chlorés comme la dioxine, puissant activateur de l'AAL
synthétase, peuvent également induire des PCT. L'origine
professionnelle de facteurs toxiques induisant des PCT est possible
[10, 11].
L'intervention de facteurs viraux a été mise en
exergue ces dernières années, notamment celle des
virus des hépatites et du virus de l'immunodéficience
acquise (VIH). Parmi les virus des hépatites, le virus
de l'hépatite C (VHC) et, à un moindre degré,
le virus de l'hépatite B (VHB) semblent avoir un rôle
prépondérant dans de nombreux pays (cf. PCT,
le point de vue de l'hépatologue, dans ce même
numéro). Il n'existe que quelques cas isolés de
PCT révélée lors d'une hépatite A
[12, 13].
Depuis 1987, plus d'une cinquantaine d'observations de PCT ont
été rapportées au cours de l'infection par
le VIH avec des facteurs de risque variés (homosexualité
: 32 %, toxicomanie : 48 %, rapports hétérosexuels
: 18 %, transfusion : 8 %, hémophilie : 9 %). Une infection
chronique par le VHC ou des antécédents d'infection
par le VHB étaient présents dans plus de la moitié
des cas [14]. D'autres facteurs déclenchants de PCT y étaient
souvent associés telles une intoxication éthylique
ou une prise médicamenteuse (Gardénal®, Tégrétol®,
Rétrovir®...). L'étude systématique des
porphyrines urinaires au cours de l'infection à VIH met
en évidence dans plus de 30 % des cas des anomalies portant
essentiellement sur les coproporphyrines avec cependant un aspect
faisant évoquer le diagnostic de PCT biologique chez seulement
6 % d'entre eux [15]. L'infection par le VIH apparaît ainsi
un facteur de risque pour la PCT sans qu'il soit possible d'étayer
la responsabilité de ce rétrovirus ou des autres
facteurs associés.
Aspects cliniques
Les manifestations dermatologiques prédominent
nettement sur les zones exposées, témoignant de
la photosensibilité des porphyrines accumulées dans
le derme [16]. Leur spectre maximal d'absorption de l'énergie
lumineuse se situe entre 400 et 410 nm avec une bande secondaire
dans la lumière visible entre 580 et 650 nm.
L'hyperfragilité cutanée est la principale manifestation
cutanée à l'origine de bulles séreuses ou
hémorragiques et d'érosions après des traumatismes
minimes, notamment sur le dos des mains (figure 2).
Des bulles peuvent également apparaître après
exposition solaire sur les parties découvertes (figure
3). Généralement éphémères,
elles laissent rapidement place à des érosions,
des croûtes brunâtres avec formation secondaire de
grains de milium (figure 4). Les muqueuses sont
strictement normales.
Les autres manifestations cliniques sont inconstantes. Le prurit,
prédominant sur les zones exposées, n'a pas de signification
pronostique. L'hypertrichose temporo-malaire est d'intensité
variable, le plus souvent modérée avec des touffes
de longs poils noirs sur les pommettes et la zone latéro-orbitaire,
ailleurs plus diffuse (figure 5). Il peut exister
un brunissement des cheveux. Des dyschromies sont fréquentes
avec des nappes pigmentées uniformes ou hétérogènes
« en éclaboussures » pouvant être associées
à des taches achromiques. Un aspect d'héliodermie
est parfois constaté correspondant à un vieillissement
prématuré de la peau photo-induit avec élastose
et rides profondes.
Dans un tiers des cas environ apparaissent tardivement des lésions
sclérodermiformes du visage, du cou, du décolleté,
du tronc et du cuir chevelu avec alopécie (figure
6). Elles pourraient être secondaires à la
stimulation de la synthèse du collagène par l'uroporphyrine
I, comme cela a été démontré in
vitro sur cultures de fibroblastes indépendamment de
toute irradiation solaire [16]. Les dépôts calcaires
dans ces plaques, source d'ulcérations atones, sont rares.
La présence de manifestations extracutanées témoigne
de l'existence d'une autre pathologie fréquemment associée
à la PCT : troubles digestifs, hépatomégalie,
neuropathie axonale dans le cadre d'une cryoglobulinémie
mixte. Un carcinome hépato-cellulaire est mis en évidence
dans 5 % à 50 % des cas selon qu'il s'agisse de séries
cliniques ou autopsiques [5]. D'autres néoplasies ont été
rapportées, moins fréquentes : leucémies,
Hodgkin, myélomes, syndrome myéloprolifératif
[17].
Bilan paraclinique
Il permet de confirmer la PCT, de préciser
la nature et la cause de l'éventuelle hépatopathie
associée et d'apprécier les éléments
importants pouvant guider les choix thérapeutiques.
Le diagnostic de PCT repose sur l'augmentation urinaire des uroporphyrines
(forme 8 carboxylée avec 60 % d'isomère I et 40
% d'isomère III, formes 7- et 6-carboxylée avec
90 % d'isomère III) et des coproporphyrines avec un rapport
uroporphyrines/coproporphyrines > 3. La fluorescence rosée
des urines examinées en lumière de Wood témoignant
de la présence de porphyrines dans les urines est inconstante.
Dans les selles, l'isocoproporphyrine dérivée des
isomères III est majoritaire. Actuellement, le type isomérique
de ces porphyrines n'est plus étudié en pratique
courante et leur simple présence en quantité très
supérieure à la normale dans les urines et les selles
permet d'affirmer le diagnostic de porphyrie. Les dosages hépatiques,
s'ils étaient pratiqués, révéleraient
une accumulation des uroporphyrines et des porphyrines 7-carboxylées.
Les dosages sériques montrent une distribution des porphyrines
voisine de celle des urines.
La biopsie cutanée n'est généralement faite
que si le diagnostic n'avait pas été suspecté
cliniquement. L'aspect histologique d'une bulle est évocateur
de PCT du fait d'un décollement sous-épidermique,
de l'absence de cellule dans la zone décollée et
d'un plancher festonné (figure 7). L'étude
en immunofluorescence directe montre des dépôts d'immunoglobulines
et de complément autour des capillaires dermiques superficiels
et moins souvent à la jonction dermo-épidermique.
Un bilan hépatique biologique, la recherche des marqueurs
sériques des hépatites et la ponction-biopsie hépatique
permettent de préciser l'importance de la sidérose
tissulaire et la nature de l'éventuelle hépatopathie
associée, particulièrement fréquente dans
le type I.
Il est important d'apprécier la surcharge ferrique (hémogramme,
fer sérique et ferritinémie). Les taux de ferritine
peuvent évoluer parallèlement à ceux des
porphyrines sous traitement. Une polyglobulie ou une cryoglobulinémie
sont possibles.
Diagnostic différentiel
La porphyrie variegata partage avec
la PCT le même tableau cutané. Il s'y associe les
signes abdominaux (douleurs, vomissements, constipation) et neurologiques
(fatigabilité musculaire, confusion, coma) observés
également dans la porphyrie aiguë intermittente. Il
n'y a pas de parallélisme entre les signes viscéraux
et les manifestations cutanées qui peuvent les précéder
de plusieurs années. La porphyrie variegata est
une affection autosomique dominante liée à un déficit
enzymatique en protoporphyrinogène oxydase dans les lymphocytes
et les fibroblastes. Le rapport uroporphyrines/coproporphyrines
urinaire est différent. Il existe une élévation
fécale de protoporphyrine [1].
Les hémodialysés peuvent avoir de véritables
porphyries devant faire rechercher une infection associée
par les virus des hépatites ou des pseudoporphyries avec
un tableau clinique comparable sans les anomalies biologiques
typiques de la PCT. Le diagnostic biologique peut être hésitant
dans ce dernier cas, car la majorité des hémodialysés,
qu'ils aient ou qu'ils n'aient pas de manifestations cutanées,
ont une augmentation discrète des taux sanguins de porphyrines
et parfois un déficit modéré en UPG-D [18].
En cas de dialyse péritonéale ambulatoire, l'élévation
des porphyrines est habituellement plus faible sans déficit
en UPG-D [18].
Des réactions cutanées de photosensibilité
médicamenteuse peuvent donner des tableaux cliniques voisins
de la PCT, sans hypertrichose ni trouble pigmentaire. Les médicaments
incriminés sont les cyclines, l'acide nalidixique, le furosémide,
la disulone, la naprosyne. Le dosage biologique des porphyrines
est normal.
Enfin, l'épidermolyse bulleuse acquise partage avec la
PCT la présence d'une fragilité cutanée,
de bulles sur les zones traumatisées et de grains de milium.
Elle en diffère par la possibilité d'une atteinte
muqueuse, les résultats de la biopsie cutanée, de
l'immunofluorescence directe, de l'immunomicroscopie électronique,
la fréquente association à une entéropathie
inflammatoire et l'absence d'anomalies des porphyrines.
Traitement
Dans la mesure du possible, l'éviction
de tous les toxiques potentiels (médicaments inducteurs,
alcool, fer...) est indispensable, associée à une
photoprotection efficace contre les UVA et le visible. Le traitement
de l'hépatopathie, notamment d'une hépatite C par
l'interféron alpha, a permis dans des cas anecdotiques
une amélioration clinique de la PCT avec parfois normalisation
des porphyrines [19, 20]. Le plus souvent, il n'a pas d'effet
notable sur la PCT [18, 21].
L'absence de régression clinique avec ces mesures préventives
conduit à utiliser un traitement symptomatique de la PCT
(saignées ou antipaludéens de synthèse essentiellement).
Les saignées permettent une déplétion ferrique.
Une soustraction de 300 à 500 cc par semaine ou toutes
les 2 semaines est préconisée jusqu'à l'obtention
d'un taux d'hémoglobine entre 10 et 11 g et d'une sidérémie
entre 50 et 60 mg/dl. La rémission clinique précède
la rémission biologique obtenue entre 6 et 20 mois [6,
22, 23]. Un traitement d'entretien avec une saignée mensuelle
n'est pas indispensable.
Les antipaludéens de synthèse sont habituellement
prescrits à faibles doses (100 à 200 mg de chloroquine
ou d'hydroxychloroquine, 2 fois par semaine) sur 12 à 18
mois avec normalisation des porphyrines en 4 à 16 mois
[24]. Ils forment un complexe avec les porphyrines intracellulaires
favorisant leur solubilisation et leur élimination et inhibent
l'acide delta-aminolévulinique synthétase [25].
A fortes doses, ils provoquent la lyse des hépatocytes
[25]. Des schémas thérapeutiques avec ces fortes
doses sur une courte période (750 mg/j d'hydroxychloroquine
pendant 3 jours), éventuellement précédés
de phlébotomies, ont été proposés
[26] ; ils doivent être écartés en raison
de leur hépatotoxicité.
La desferrioxamine (Desféral®) est utile en cas de
contre-indication des saignées (anémie réfractaire
ou hémolytique). Ses effets thérapeutiques sont
comparables à ceux des saignées, qu'elle soit administrée
par voie sous-cutanée lente (20-30 mg/kg en 8-10 heures,
5 jours sur 7) ou par voie intraveineuse (200 mg/kg dans 500 ml
de sérum physiologique, une fois par semaine) [6, 23].
D'autres traitements ont des indications exceptionnelles : plasmaphérèses,
vitamine E. L'érythropoïétine est parfois utile,
notamment chez le dialysé [27]. La transplantation rénale
peut s'accompagner de la guérison de la PCT [28].
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