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Daniel CATTAN
Marc DELPECH
D. Cattan : Centre hospitalier, 94190 Villeneuve-St-Georges.
M. Delpech : EA 1501 "Biologie moléculaire des
cellules eucaryotes" ICGM, Faculté de
médecine Cochin-Port Royal, 24, rue du Faubourg- St-Jacques,
75014 Paris.
Le gène dont les mutations sont responsables de
la maladie périodique [1] a été cloné
simultanément par un consortium français [2] et
un consortium international [3]. Ce gène (MEF) avait été
préalablement localisé par un clonage positionnel
dans une région de 250 kb [4], puis de 60 kb entre les
marqueurs D16S216 et D16S3373 [2]. La protéine, dénommée
marenostrin par le consortium français et pyrin par le
consortium international, appartient à la famille des protéines
Ro-Ret. Cette famille comprend notamment une ribonucléoprotéine
auto-antigénique présente dans le lupus érythémateux
systémique et le syndrome de Sjögren. Elle est analogue
à deux protéines anti-inflammatoires connues :
rpt 1 (regulatory protein T lymphocyte 1) et staff 50 [3,
5]. Cette protéine semble uniquement exprimée dans
les polynucléaires matures, et ne semble exprimée
ni dans la moelle, ni dans la rate, ni dans les ganglions, ni
dans les cellules constituant les séreuses. Sa structure
est celle d'une protéine nucléaire. L'hypothèse
est qu'il s'agirait d'une protéine de transcription capable,
soit d'inhiber l'expression d'un (de) gène(s) codant des
facteurs pro-inflammatoires, soit d'activer l'expression d'un
(de) gène(s) codant des facteurs anti-inflammatoires [5].
Cette protéine comporte 780 acides aminés. Les quatre
mutations observées dans la maladie périodique sont
situées dans un intervalle de 46 amino-acides, dans un
ensemble allant de AA598 à 774 appelé B30.2 [2,
3].
Le tableau 1 montre la répartition des populations atteintes de la maladie périodique selon la mutation observée par les deux consortiums (Met - 694 - Val ; Val - 726 - Ala ; Met - 680 - Ile ; Met - 694 - Ile) [2, 3]. Aucune de ces quatre mutations ne donne naissance à une protéine tronquée. La périodicité des crises fait penser que la protéine fonctionne de façon normale dans un état d'équilibre, mais devient insuffisante à l'occasion d'une agression. La mutation M - 694 - V est très ancienne, elle est retrouvée dans plusieurs populations d'origines géographiques différentes. Cela confirme l'hypothèse qui avait été émise antérieurement avec l'étude des haplotypes, à savoir qu'un même ancêtre était commun aux sujets malades portant des haplotypes S (Juifs d'Afrique du Nord) AMR 1 (un des trois haplotypes observés chez les Arméniens), T (Turcs), ARA 1 (un des deux haplotypes rencontrés chez les Arabes d'Afrique du Nord) [2]. De plus, la mutation M - 694 - V est observée chez les Juifs d'Irak, coupés des autres populations juives depuis la captivité des Juifs à Babylone (2 500 ans) jusqu'à la naissance de l'état d'Israël. Il semble exister une corrélation entre génotypes et phénotypes. Par exemple, Pras et al [6] ont montré que les sujets atteints de la mutation M - 694 - V ont, par rapport aux sujets atteints d'autres mutations, un âge de début plus jeune, une fréquence de crises plus élevée, une réponse à la colchicine moins bonne, une atteinte articulaire plus fréquente, une présence plus fréquente de placards érysipélatoïdes au niveau des membres inférieurs, une amylose assez fréquente et finalement un index de sévérité totale plus élevé.
Le diagnostic génotypique de la maladie périodique a un intérêt évident dans cette affection dont le polymorphisme clinique est connu, et qui ne disposait jusqu'ici d'aucun signe biologique spécifique. Le petit nombre de mutations rencontrées est remarquable. La grande majorité des Juifs d'Afrique du Nord, comme les Druzes, ne semble avoir qu'une mutation possible, comme l'avait d'ailleurs laissé deviner l'étude des haplotypes [2]. Cependant, seules les quatre mutations les plus fréquentes ont été caractérisées. Il reste à trouver toutes les autres avant de pouvoir offrir une diagnostic génotypique direct à tous les patients. Il est vraisemblable que ces mutations seront nombreuses. Dans la mucoviscidose, plus de 550 mutations ont été retrouvées chez les sujets qui ne portaient pas la mutation la plus fréquente, la mutation deltaF 508. Il convient de remarquer que l'étude sur la maladie périodique a porté sur des familles choisies parce que, chez elles, le diagnostic était certain.
Les travaux à entreprendre sont nombreux, tant au plan génétique qu'au plan des corrélations génotypes-phénotypes. Au plan de la nosologie, la question est de savoir si le diagnostic peut encore être fait uniquement sur la clinique dans les formes typiques ; se repose également la question de la classification des autres syndromes fébriles héréditaires (hibernian familial fever, syndrome de fièvre périodique avec hyper-IgD). Au plan thérapeutique, la question principale est de savoir si les sujets asymptomatiques porteurs de la mutation M - 694 - V, particulièrement aptes à développer une amylose, doivent être traités par la colchicine. Au plan des investigations cliniques, il faut entreprendre des études prospectives (évolution clinique, cytokines) sur des sujets portant les mutations spécifiques, analyser comment la colchicine affecte la voie pyrin-marenostrin. Les études fondamentales sur la pyrin-marenostrin doivent comprendre des études de biologie cellulaire (régulateurs d'amont, cibles d'aval), de biologie structurale et des études concernant la relation entre pyrin-marenostrin et l'inhibiteur de C5a.
L'inhibiteur de C5a est une protéine décrite par Matzner et Brzezinski [7], inhibant l'activité chémotactique de C5a, et en conséquence l'afflux de polynucléaires neutrophiles. Cet inhibiteur inhibe la dégranulation des polynucléaires mesurée par le relargage de myéloperoxydase et l'activité inflammatoire de l'IL8. Il s'agit d'une antiprotéase d'environ 50 kD, uniquement présente dans les séreuses et non présente dans le sang. Les premières études de Matzner et Brzezinski [7] avaient montré que l'inhibiteur de C5a était absent ou considérablement diminué dans les épanchements des séreuses de sujets atteints de maladie périodique. La poursuite des études de Matzner et Brzezinski [8] montre que l'inhibiteur de C5a est dosable dans les cultures de fibroblastes de synoviales ou de péritoine normaux, mais n'est pas dosable dans les cultures de fibroblastes de synoviales ou de péritoine de malades atteints de maladie périodique. Cet inhibiteur de protéase est stimulable par l'activation des fibroblastes normaux par le PMA dans des conditions normales, mais n'est pas stimulable par l'activation des fibroblastes de sujets atteints de maladie périodique.
Au total, le clonage du gène de la maladie périodique
pourrait avoir une importance dans l'étude du processus
inflammatoire en général. La compréhension
de la fonction de la pyrin-marenostrin dans l'inflammation permettra
de définir plus clairement le rôle des polynucléaires
neutrophiles dans la maladie périodique, et vraisemblablement
dans les infections et les maladies inflammatoires chroniques
en général.
REFERENCES
1. Cattan D, Delpech M. Fièvre méditerranéenne
familiale (maladie périodique). Hépato-Gastro
1996 ; 3 : 369-76.
2. French FMF Consortium. A candidate gene for familial mediterranean fever. Nature Genet 1997 ; 17 : 25-31.
3. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the Ro-Ret gene family are likely to cause familial mediterranean fever. Cell 1997 ; 90 : 787-807.
4. French FMF Consortium. Localization of the familial mediterranean fever gene to a 250-kb interval in non Ashkenazi Jewish founder haplotypes. Am J Hum Genet 1996 ; 59 : 603-12.
5. Deng Z, Kastner DL, and the International FMF Consortium. Genomic structure and sequence analysis of the FMF gene and its protein product. In : Familial mediterranean fever. Sohar E, Gafni J, Pras D. Eds Freund Publishing House Ltd. London and Tel Aviv. 1997 ; 239-45.
6. Pras E, Langevitz A, Zemer D, et al. Genotype-phenotype correlation in familial mediterranean fever (a preliminary report). Sohar E, Gafni J, Pras D. Eds Freund Publishing House Ltd. London and Tel Aviv. 1997 ; 260-4.
7. Matzner Y, Brzezinski A. C5a inhibitor deficiency in peritoneal fluids from patients with familial mediterranean fever. N Engl J Med 1984 ; 311 : 287-90.
8. Matzner Y, Eisenberg S, Sterenski P, Urieli-Shoval S, Azar
X. A C5a/IL-8 inhibitor deficiency in serosal fluids and fibroblast
cultures of familial fever patients. In : Familial mediterranean
fever. Sohar E, Gafni J, Pras M. Freund Publishing House Ltd.
London and Tel-Aviv 1997 ; 3-10