Cytokines et maladie de Crohn

HEPATOBASE
Retour Liste

Cytokines et maladie de Crohn

Rubrique coordonnée par Antoine Galmiche (A.G.)
et Jérôme Gournay (J.G.)

ARTICLE :
Desreumaux P, Brandt E, Gambiez L, Émilie D, Geboes K, Klein O, et al. Distinct cytokines patterns in early and chronic ileal lesions of Crohn's disease. Gastroenterology 1997 ; 113 : 118-26.

A ce jour, de nombreux travaux ont été consacrés aux cytokines au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, et notamment au cours de la maladie de Crohn. Ces travaux ont permis de mettre en évidence de multiples variations des niveaux de production de ces facteurs solubles, et pour certaines, de les corréler avec la survenue d'une maladie de Crohn clinique [1]. Globalement, la plupart des auteurs ont noté une augmentation de la production des cytokines pro-inflammatoires (IL1 et TNFalpha) dans la muqueuse digestive. Des données beaucoup plus contradictoires ont été obtenues concernant la synthèse des cytokines immunomodulatrices (IL2, IFNgamma et IL4). Plusieurs facteurs expliquent probablement les variations contradictoires observées lors des mesures des niveaux de cytokines immunomodulatrices : les prélèvements analysés provenaient le plus souvent de résections chirurgicales, obtenues en différents points du tube digestif, et surtout chez des patients avec des formes très évoluées de maladie de Crohn, et ayant souvent reçu de nombreux traitements. Afin d'éliminer au maximum les biais découlant de l'étude de formes plus ou moins évoluées de maladie de Crohn, plusieurs auteurs ont proposé de tirer parti d'une situation "modèle" : les récidives de maladie de Crohn survenant après une chirurgie d'exérèse. Ces récidives surviennent très fréquemment dans les semaines qui suivent la chirurgie, et une surveillance endoscopique permet d'observer des lésions de maladie de Crohn à leur stade initial [2].

Desreumaux et al. ont analysé la production des principales cytokines dans la muqueuse intestinale des patients dans cette situation [3]. L'étude a été réalisée de façon prospective sur 3 ans : 17 patients (8 femmes et 9 hommes) avec une maladie de Crohn ont été recrutés. Ces patients avaient en moyenne 27 ans, et étaient adressés pour réalisation d'une iléocolectomie avec anastomose iléocolique. Onze patients ayant subi une endoscopie pour un syndrome de l'intestin irritable ont permis de constituer un groupe témoin. Les traitements par les corticoïdes avaient été arrêtés 4 semaines avant l'intervention chirurgicale. Aucun de ces patients n'avait reçu de traitement immunosuppresseur. Au cours de la chirurgie, une entéroscopie a été systématiquement réalisée afin de vérifier l'intégrité de la muqueuse iléale sur 30 cm en amont du niveau de l'anastomose. Des biopsies iléales ont été réalisées sur les fragments intestinaux réséqués chez 8 malades. Dans les suites de la chirurgie, aucun traitement par les corticoïdes, les salicylés, les antibiotiques ou les immunosuppresseurs n'était autorisé. Trois mois après la chirurgie, Desreumaux et al. ont effectué une iléocoloscopie chez tous les patients. Chez chaque patient, 4 biopsies iléales ont été réalisées en amont de l'anastomose. Les biopsies ont permis un examen histologique, consistant en une évaluation de l'intensité des modifications inflammatoires de la muqueuse, un dénombrement de l'infiltrat lymphocytaire et à éosinophiles. Parallèlement, les auteurs ont évalué, de façon semi-quantitative, les niveaux de transcription des ARN messagers codant pour l'IL2, l'IFNgamma, l'IL4, l'IL5 et l'IL13 dans les prélèvements de muqueuse intestinale. Une récidive endoscopique à 3 mois a été notée chez 9 patients ayant une maladie de Crohn parmi les 17 qui avaient été opérés (en l'absence de toute récidive clinique). Dans ces prélèvements obtenus à la phase précoce de la récidive, l'inflammation a été trouvée moins intense que dans les prélèvements inflammatoires chroniques (réséqués chirurgicalement). Rapporté à l'intensité de l'inflammation mesurée, l'infiltrat à éosinophiles était significativement plus important dans les lésions précoces que dans les lésions chroniques ou dans le groupe témoin. Dans les lésions iléales précoces de maladie de Crohn, de bas niveaux des ARN messagers de l'IL2 et de l'IFNgamma ont été mesurés par comparaison avec les niveaux obtenus à partir des prélèvements de muqueuse obtenus dans le groupe témoin ou chez les patients ne présentant pas de récidive à 3 mois. Dans les lésions de maladie de Crohn très évoluées, les ARN codant pour l'IL2 et l'IFNgamma ont en revanche été détectés à des niveaux significativement supérieurs à ceux mesurés dans les lésions précoces, dans le groupe témoin ou chez les patients ne présentant pas de récidive à 3 mois. Parallèlement, le messager de l'IL4 a pu être détecté dans la muqueuse iléale de 7 des 9 patients récidivant à 3 mois de leur maladie de Crohn. Dans ces mêmes conditions de détection, les ARN messagers de l'IL4 étaient indétectables chez les témoins et chez les patients n'ayant pas récidivé. Une situation voisine a été observée avec le messager de l'IL5, qui n'a pu être détecté que chez 3 patients présentant une récidive à 3 mois de leur maladie de Crohn. Les messagers codant pour les IL4 et 5 étaient indétectables dans les lésions iléales chroniques de maladie de Crohn. L'IL13 était indétectable dans tous les spécimens de muqueuse examinés.

Commentaire

Ce travail suggère principalement qu'une augmentation du niveau de transcription de l'ARN messager de l'IL4 et qu'une diminution de celui de l'IFNgamma accompagnent l'apparition des lésions de la maladie de Crohn. Il confirme et étend les données préliminaires qui avaient été obtenues par la même équipe, suggérant l'activation des éosinophiles et la production de cytokines du type de l'IL5 à la phase précoce de la constitution des lésions de Crohn [4]. En revanche, les lésions évoluées semblent caractérisées par l'augmentation du niveau des messagers de l'IL2 et de l'IFNgamma. Le travail de Desreumaux et al. présente un intérêt double : 1) Il montre pour la première fois que des mécanismes immunologiques distincts sont à l'uvre dans la muqueuse intestinale des patients avec une maladie de Crohn à sa phase initiale ou à sa phase chronique. A l'avenir, cette donnée devrait être systématiquement prise en considération lors de l'évaluation des traitements de la maladie de Crohn. 2) Les cytokines immunorégulatrices sont connues pour organiser la réponse immunitaire suivant un mode bipolaire [5]. Les cytokines de type I (IL2 et IFNgamma) stimulent les macrophages et les lymphocytes cytotoxiques. Au contraire, les cytokines de type II (IL4 et IL5) stimulent les cellules impliquées dans l'allergie (cellules B productrices d'IgE, mastocytes et éosinophiles). Le travail de Desreumaux et al. suggère qu'un déséquilibre entre les réponses T de type I et de type II pourrait favoriser l'apparition et l'entretien des lésions de la maladie de Crohn. Il permet d'évoquer une participation de l'IL4 et des réactions d'hypersensibilité immédiate à une phase précoce de la pathogénie de la maladie de Crohn. Dans ce contexte, on peut, peut-être, rappeler qu'un locus de susceptibilité pour la maladie de Crohn a été récemment identifié sur le chromosome 16, et que ce locus contient le gène du récepteur de l'IL4 [6]. De futurs protocoles thérapeutiques actifs sur le métabolisme de l'IL4 pourraient se révéler efficaces en traitement de la maladie de Crohn.

Antoine GALMICHE

REFERENCES

1. Duclos B, Reimund JM. Physiopathologie de la maladie de Crohn. Médecine Thérapeutique 1996 ; 2 : 745-51.

2. Rutgeerts P, Geboes K, Vantrappen G, Beyls J, Kerremans R, Hiele M. Predictability of the postoperative course of Crohn's disease. Gastroenterology 1990 ; 99 : 956-63.

3. Desreumaux P, Brandt E, Gambiez L, Emilie D, Gebs K, Klein O, et al. Distinct cytokines patterns in early and chronic ileal lesions of Crohn's disease. Gastroenterology 1997 ; 113 : 118-26.

4. Dubucquoi S, Janin A, Klein O, Desreumaux P, Quandalle P, Cortot A, et al. Activated eosinophils and interleukin 5 expression in early recurrence of Crohn's disease. Gut 1995 ; 37 : 242-6.

5. Abbas AK, Murphy KM, Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 1996 ; 383 : 787-93.

6. Hugot JP, Laurent-Puig P, Gower-Rousseau C, Olson JM, Lee JC, Beaugerie L, et al. Mapping of a susceptibility locus for Crohn's disease on chromosome 16. Nature 1996 ; 379 : 821-3.