Quelle place pour les huiles de poisson au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin ?

HEPATOBASE
Retour Liste

Quelle place pour les huiles de poisson au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin ?

Xavier HEBUTERNE

Service de gastro-entérologie et nutrition, Hôpital de l'Archet, BP 3079, 06202 Nice Cedex 03.

Nos grand-mères connaissaient les vertus de l'huile de foie de morue, que des générations d'enfants ont ingurgitée chaque hiver. La logique de l'apport d'huile de foie de morue reposait en réalité sur la concentration importante en vitamine D qu'elle contient. D'autres vertus thérapeutiques des huiles de poisson ont été plus récemment mises en évidence. Au début des années 1970, une étude danoise a montré la faible incidence des maladies cardio-vasculaires chez les esquimaux du Groenland, gros consommateurs de poissons [1]. Une étude hollandaise publiée en 1985 [2] a montré que la consommation quotidienne de 30 g de poisson par jour diminue par deux la mortalité par accident coronarien. Depuis, de nombreux travaux ont bien mis en évidence l'effet hypolipémiant et antiagrégant des huiles de poisson par l'intermédiaire de leur richesse en acides gras de la série n-3 (omega3), et principalement en acide eicosapentaénoïque (EPA) et en acide docosahexaénoïque (DHA). Par ailleurs, des effets anti-inflammatoires ont été démontrés chez l'animal [3, 4], et l'intérêt thérapeutique des omega3 a été avancé dans plusieurs maladies inflammatoires chroniques, tant chez l'animal pour le lupus [5], que chez l'homme pour le psoriasis [6] ou la polyarthrite rhumatoïde [7]. Bien que l'étiologie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) reste obscure, il est établi que des anomalies immunologiques contribuent à l'inflammation chronique de l'intestin et la majorité des traitements utilisés dans ces maladies ont des propriétés immunomodulatrices [8]. Plusieurs travaux expérimentaux et cliniques suggèrent un intérêt potentiel des huiles de poisson, au cours de la rectocolite hémorragique (RCH) et de la maladie de Crohn.

Effet anti-inflammatoire des huiles de poisson

Les acides gras omega3 sont des acides gras polyinsaturés (PUFA) dont la première double liaison se trouve en position 3 à partir du groupement méthyle. Les principaux acides gras omega3 sont l'acide linolénique : C 18:3 n-3, l'EPA : C 22:5 n-3 et le DHA : C 22:6 n-3. Ces deux derniers sont synthétisés dans l'organisme à partir de l'acide linolénique qui fait partie des acides gras essentiels. Les poissons vivant en eaux froides sont les plus riches en omega3, et notamment en EPA et DHA.

Il a été démontré qu'une alimentation enrichie en huiles de poisson était capable d'exercer une action inhibitrice sur les fonctions des monocytes et des polynucléaires neutrophiles, ce qui suggère que les omega3 pourraient avoir des propriétés anti-inflammatoires [9]. Un apport important d'acides gras omega3 entraîne une compétition entre l'acide arachidonique (C 20:4 n-6) et l'EPA comme précurseurs de la synthèse des leucotriènes. L'un des dérivés majeurs de l'acide arachidonique est le leucotriène B4 synthétisé à partir de la voie de la lipo-oxygénase. Celui-ci favorise l'action chimiotactile, l'agrégation et la dégranulation des neutrophiles, augmente la perméabilité vasculaire, et favorise la libération d'enzymes lysosomiales. L'apport d'omega3 entraîne une diminution de la synthèse des leucotriènes B4 (LTB4) au profit des leucotriènes B5 qui seraient environ 30 fois moins actifs que les premiers [9]. D'autre part, les omega3 sont capables d'inhiber la production de cytokines pro-inflammatoires comme l'interleukine 1beta et le tumor necrosis factor [10] et possèdent des propriétés anti-oxydantes [11].

Les oméga-3 au cours des MICI

Les esquimaux présentent une incidence particulièrement faible de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin [1]. Un travail récent a comparé l'incidence de la maladie de Crohn au Japon, qui est en très nette augmentation, à la consommation alimentaire moyenne des Japonais, déterminée chaque année sur un échantillon représentatif de 16 500 à 68 000 personnes. L'analyse multivariée a révélé que l'augmentation de la consommation de protéines animales et l'augmentation du ratio n-6/n-3 étaient, dans ce pays, les facteurs indépendants les plus fortement liés à l'augmentation d'incidence de la maladie de Crohn [12].

Lauritsen et al. [13] ont étudié, après dialyse rectale, le profil des eicosanoïdes au cours de MICI et de colites à Clostridium difficile chez l'homme. Comparativement au groupe témoin, les concentrations de prostaglandines E2 (PGE2), F2alpha, de thromboxane B2 (TXB2) et de LTB4 dans le dialysat étaient plus élevées chez les patients que chez les témoins. Plus particulièrement, chez les patients souffrant de RCH, les auteurs notaient une élévation très importante des PGE2, du TXB2 et du LTB4, ce qui suggère un rôle important des métabolites de l'acide arachidonique dans le déterminisme de l'inflammation au cours de cette maladie. Il a aussi été démontré que les concentrations de LTB4 et de thromboxane A2 étaient élevées dans la muqueuse intestinale inflammée de patients porteurs d'une maladie chronique [14]. Dans un modèle expérimental de colite chronique induite par un acide chez le rat, Vilaseca et al. [15] ont étudié les taux de PGE2, TXB2 et de LTB4 obtenus après dialyse colique ; les rats étaient randomisés pour recevoir une alimentation enrichie en huile de tournesol dans le groupe 1 et en huile de foie de morue dans le groupe 2. Après 4 semaines de régime, les taux de base de PGE2, TXB2 et LTB4 étaient significativement plus élevés dans le groupe 1. Après l'induction des lésions coliques, on notait dans les deux groupes une élévation des quantités libérées ; celles-ci étaient plus importantes dans le groupe 1 et ce, significativement, pour le TXB2, 20 et 30 jours après induction de la colite. Si la gravité de la colite, jugée sur des critères macroscopiques et histologiques, était initialement identique dans les deux groupes, les différences s'accentuaient au détriment du groupe 1 au fil des jours, et au 50e jour, pratiquement aucun des rats du groupe 2 n'avait de lésion alors que la plupart des rats du groupe 1 étaient encore atteints. Ainsi, dans ce modèle, une supplémentation en EPA a semblé capable de raccourcir la durée d'une colite expérimentalement induite. Cet effet pourrait passer entre autres par une diminution des taux intracoliques de TXB2, ces mêmes auteurs ayant montré son importance dans ce modèle puisque l'inhibition de sa synthèse entraîne une diminution des lésions coliques [16].

Dans un travail récent, Kukori et al. [17] ont comparé les profils d'acides gras sériques de 20 patients porteurs d'une maladie de Crohn depuis en moyenne 5 ans, indemnes de résection intestinale et sans malabsorption, à ceux de 18 volontaires sains. Les différents acides gras sériques ont été mesurés à jeun par chromatographie gazeuse. La concentration totale des acides gras et les concentrations en acides gras saturés et mono-insaturés étaient identiques dans les deux groupes. A l'inverse, chez les patients, la concentration en PUFA, et plus particulièrement en omega3, était diminuée, et le ratio n-6/n-3 augmentait significativement comparativement aux témoins. Parmi les acides gras diminués chez les patients, on retrouvait principalement l'EPA et le DHA. Le ratio n-6/n-3 était plus élevé chez les patients porteurs d'une maladie active que chez ceux porteurs d'une maladie inactive et, parmi les neuf acides gras qui présentaient une corrélation négative avec le CDAI, l'EPA et la concentration totale en omega3 avaient la meilleure corrélation (r = - 0,711, p < 0,0005 et r = - 0,666, p < 0,001 respectivement). Ainsi, il semble que les concentrations sériques en PUFA de la série n-3 soient diminuées au cours de la maladie de Crohn alors que les concentrations sériques en acides gras saturés, monoinsaturés et essentiels sont identiques à celle des témoins. D'autre part, la diminution des omega3 semble être d'autant plus importante que la maladie est active. En théorie, cette diminution des omega3 sériques ne peut être secondaire qu'à une carence d'apport ou à une augmentation de la consommation due à l'inflammation puisque aucun des patients n'avait de résection ni de malabsorption intestinale. Bien que les ingesta n'aient pas été étudiés, il ne semble pas qu'une carence d'apport puisse expliquer ce phénomène puisque la concentration totale en acides gras et les concentrations en saturés et mono-insaturés étaient identiques dans les deux groupes. Ainsi, l'article de Kukori et al. suggère qu'au cours de la maladie de Crohn les concentrations sériques en omega3 sont diminuées probablement du fait d'une consommation plus importante, liée à l'activité de la maladie inflammatoire. A la lumière de ces différents travaux expérimentaux, il semble possible d'envisager une action préventive ou thérapeutique des huiles de poisson au cours des maladies inflammatoires de l'intestin.

Études de supplémentation en huile de poisson au cours des MICI

C'est en 1989, qu'au cours d'une étude pilote, McCall et al. [18] ont montré pour la première fois que le traitement de 6 patients porteurs d'une RCH par les huiles de poisson (16 à 24 capsules de Maxepar® par jour pendant 12 semaines), à l'exclusion de tout autre traitement, entraînait une amélioration du score d'activité de la maladie. Parallèlement les auteurs notaient une réduction significative des polynucléaires neutrophiles et des taux de leucotriène B4. Dans une autre étude ouverte, Salomon et al. [19] ont traité 10 patients porteurs d'une RCH par 2,7 g d'EPA et 1,8 g de DHA. Ils ont noté, eux aussi, une amélioration clinique et une réduction de la dose de corticoïdes utilisée chez respectivement 7 et 8 des 10 malades.

Au cours d'une étude croisée contre placebo réalisée chez 10 patients porteurs d'une RCH, Lorentz et al. [20], en utilisant de faibles doses d'omega3 (1,8 g d'EPA et 0,9 g de DHA), n'ont en revanche noté aucun effet thérapeutique. Dans un travail similaire, Stenson et al. [21] ont retrouvé, après 4 mois de supplémentation (3,2 g d'EPA et 2,2 g de DHA), une amélioration du score endoscopique chez 15 patients sur 21 contre seulement 8 sur 20 après la période placebo. Une amélioration clinique survenait chez 9 patients après traitement par les omega3 et chez seulement 3 patients après placebo. Une autre étude, réalisée chez un faible nombre de patients, montrait une amélioration clinique modeste sans amélioration histologique [22].

Dans la plus grande étude concernant la RCH [23], où 87 patients ont été randomisés en deux groupes (EPA versus huile d'olive), il n'a pas été montré de différence significative même en individualisant le sous-groupe de patients en poussée au début de l'étude du sous-groupe de patients initialement en rémission. Le pourcentage de temps passé en rémission au cours de l'année d'étude était de 63 % dans le groupe EPA et de 57 % dans le groupe placebo. Une réduction modeste des besoins en corticostéroïdes était cependant notée, et la dose cumulative de prednisolone a été de 1 650 mg dans le groupe EPA et de 1 918 mg dans le groupe placebo. Chez les malades traités par les omega3, il existait une inhibition de plus de 50 % de la production de LTB4 et une augmentation des taux de LTB5.

Peu de travaux ont été réalisés au cours de la maladie de Crohn. Une étude croisée contre placebo réalisée chez 29 patients suggère cependant que les omega3 n'ont pas d'effet dans cette maladie [20]. Dans un travail publié seulement sous forme de résumé, des auteurs espagnols ont randomisé 38 patients en rémission de leur maladie et sans traitement, pour recevoir une alimentation riche en poisson ou enrichie en huile de poisson, comparativement à une alimentation standard pendant deux ans [24]. Seulement 20 % des patients dans le groupe omega3 ont récidivé contre 58 % des patients du groupe témoin.

Il est difficile, dans ces différentes études réalisées chez des patients porteurs d'une MICI, de déterminer l'impact réel des huiles de poisson sur la maladie pour différentes raisons. Le nombre de patients étudiés est à une exception près trop faible, le suivi est en général insuffisant, les doses d'omega3 utilisées varient du simple au double, l'utilisation concomitante d'autres traitements peut masquer un effet thérapeutique des omega3, et surtout la compliance est mauvaise et le nombre de patients qui sortent des études souvent important, du fait d'une mauvaise tolérance digestive des capsules contenant les huiles de poisson [25]. Un grand nombre d'effets secondaires digestifs ont été décrits avec les huiles de poisson : brûlures épigastriques, mauvaise haleine, nausées, vomissements, flatulences, et diarrhée. Ces effets secondaires ont été responsables, dans certaines études, d'une compliance médiocre et d'un taux élevé de patients perdus de vue. Afin d'améliorer la tolérance gastrique des omega3, une équipe italienne a récemment testé l'effet d'une préparation gastro-protégée permettant la libération des omega3 directement dans l'intestin grêle chez des patients porteurs d'une maladie de Crohn [26]. Les deux autres originalités de cette étude sont : premièrement que les auteurs se sont intéressés à des patients en rémission, mais a priori à haut risque de récidive, puisqu'ils avaient des signes biologiques témoignant d'un syndrome inflammatoire ; deuxièmement, afin de réellement observer les effets des omega3, les auteurs ont exclu les patients qui avaient reçu un traitement d'entretien standard ou des immunosuppresseurs, respectivement dans les trois et six mois qui précédaient l'étude.

Soixante-dix-huit patients, en rémission (CDAI < 150) depuis en moyenne 7 mois (3-23 mois), ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit 9 capsules gastro-protégées enrichies en omega3, ce qui représentait un apport quotidien de 1,8 g d'EPA et de 0,9 g de DHA. Les deux groupes étaient identiques pour le sexe, l'âge, la durée de la maladie, la consommation de tabac, les traitements antérieurs et le site pathologique. Aucun autre traitement n'était accepté pendant la durée de l'étude. Parmi les 39 patients traités par l'huile de poisson, 11 (28 %) ont rechuté, 4 sont sortis de l'étude en raison de diarrhées et un a été perdu de vue. Parmi les 39 patients sous placebo, 27 (69 %) ont rechuté, un est sorti de l'étude pour diarrhée et un a été perdu de vue. Après un an de traitement, et en intention de traiter, 59 % des patients sous huile de poisson et 26 % des patients sous placebo étaient encore en rémission (p = 0,003) (figure 1). En analyse multivariée, seule la consommation d'huile de poisson expliquait la différence entre les deux groupes. Entre le début et la fin de l'étude, les paramètres biologiques inflammatoires se sont en moyenne aggravés de 14 % à 17 % dans le groupe placebo et améliorés de 4 % à 20 % dans le groupe omega3. Les concentrations sanguines en acide linoléique, acide arachidonique, EPA et DHA qui sont restées stables dans le groupe placebo ont été modifiées de respectivement - 40 %, - 48 %, + 2 800 % et + 360 % dans le groupe huile de poisson.

Indiscutablement, cette étude a été bien conduite et relance l'intérêt des huiles de poisson dans la prise en charge de la maladie de Crohn en particulier, et des MICI en général. En utilisant une forme gastro-protégée, les auteurs ont évité un écueil, expliquant au moins en partie les résultats discordants des études précédentes. D'autre part, la sélection de patients à haut risque de récidive et sans autre traitement que celui étudié a donné à l'étude la puissance nécessaire pour démontrer un effet thérapeutique. Quelques réserves peuvent cependant être émises. Il est dommage qu'aucune donnée endoscopique n'apparaisse dans ce travail, et il nous semble qu'il aurait été particulièrement intéressant de pouvoir disposer de telles données au début et à la fin de la période thérapeutique car, même s'il est admis qu'il n'existe pas de bonne corrélation entre la sévérité clinique et endoscopique au cours de la maladie de Crohn [27], la rémission clinique est presque toujours associée à une amélioration des lésions endoscopiques, et l'on sait que la sévérité des lésions observées après chirurgie permet de prédire la rechute clinique [28]. La seconde critique concerne le type de patient étudié. L'évolutivité de la maladie de Crohn est différente selon sa localisation, et selon qu'il s'agit d'une maladie évoluant sur un mode inflammatoire, fistuleux ou sténosant. Même si tout laisse à penser que les deux groupes étudiés étaient homogènes, le type de patient qui a le plus bénéficié du traitement n'apparaît pas clairement dans ce travail.

Beluzzi et al. [26] ont ajouté un autre agent à la liste grandissante des traitements potentiels permettant de maintenir la maladie de Crohn en rémission. La préparation gastro-protégée utilisée par ces auteurs semble être en mesure d'éviter les effets secondaires digestifs qui étaient responsables de la mauvaise compliance observée dans les études précédentes. De plus, elle semble être mieux absorbée et mieux incorporée dans les membranes des phospholipides que les préparations classiques [29], et une dose de omega3 relativement basse, qui avait été préalablement inefficace pour prévenir les rechutes de RCH [21], a été ici efficace. L'avantage considérable des huiles de poisson sur les autres traitements utilisés dans les MICI est que, en dehors de leur tolérance digestive médiocre, elles ne sont ni tératogènes ni responsables d'effets secondaires graves, ce qui contraste avec les traitements habituellement utilisés dans cette maladie.

------------------------------------------------------------------------

CONCLUSION
Haut de page
------------------------------------------------------------------------
L'utilisation des huiles de poisson au cours des MICI obéit à une grande logique. Les premières études cliniques publiées ont donné des résultats dans l'ensemble discordants et décevants en partie en raison de groupes hétérogènes, d'un faible nombre de malades étudiés et de la mauvaise tolérance digestive des préparations utilisées. Le travail italien de Beluzzi et al. relance l'intérêt pour les huiles de poisson au cours des MICI. Il paraît important que, rapidement, des études comparatives avec d'autres traitements préventifs des rechutes de la MC soient initiées. En particulier, la comparaison de cette préparation gastro-protégée contenant des omega3 avec la mézalasine dont l'action préventive sur les rechutes qui, bien qu'ayant été démontrée, est parfois contestée, nous semble d'actualité. Même s'il est trop tôt pour dire que l'on a enfin trouvé un traitement efficace et sans danger, et pour proposer systématiquement les omega3 à nos patients ; il ne paraît pas anormal de leur conseiller de consommer du poisson au moins deux fois par semaine, ce qui de toute manière leur sera bénéfique sur le plan cardio-vasculaire.

------------------------------------------------------------------------

REFERENCES
Haut de page
------------------------------------------------------------------------
1. Bang H, Dyerberg J, Sinclair H. The composition of eskimo food in North Western Greenland. Am J Clin Nutr 1980 ; 33 : 2657-61.

2. Kromhout D, Bosschieter E, De Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985 ; 312 : 1205-9.

3. Terano T, Salmon J, Higgs G, Moncada S. Eicosapentaenoic acid as a modulator of inflammation. Biochem Pharmacol 1986 ; 35 : 779-85.

4. Robinson D, Prickett J, Makoul G, Steinberg A, Colvin R. Dietary fish oil reduces progression of established renal disease in mice and delays renal disease in BXSD and MRL/1 strains. Arthritis Rheum 1986 ; 29 : 539-46.

5. Kelley V, Ferretti A, Izui A, Strom T. A fish oil diet rich in eicosopentanoic acid reduces cyclooxygenase metabolites, and suppresses lupus in MRL-lpr mice. J Immunol 1985 ; 134 : 1914-9.

6. Bittiner S, Tucker W, Cartwright I, Bleehen S. A bouble blind, randomised, placebo-controlled trial of fish oil in psoriasis. Lancet 1988 ; I : 378-80.

7. Kremer JM, Jubiz W, Michalek A, Rynes RI, Bartholomew LE, Bigaouette J. Fish-oil fatty acid supplementation in active rheumatoid arthritis. A double-blinded, controlled, crossover study. Ann Intern Med 1987 ; 106 : 497-503.

8. Hanauer S. Inflammatory bowel disease. N Engl Med 1996 ; 334 : 841-8.

9. Lee TH, Hoover R, Williams J, Sperling RI, Ravalese J, Spur BW, et al. Effect of dietary enrichment with eicosapentanoic and docosahexaenoic acids on in vitro neutrophils and monocyte leukotriene generation and neutrophils function. N Engl J Med 1985 ; 312 : 1217-24.

10. Endres S, Ghorbani R, Kelley V, Georgilis K, Lonnemann G, et al. The effects of dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids on the synthesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells. N Engl J Med 1989 ; 320 : 265-71.

11. Fisher M, Upchurch K, Levine P, Johnson MH, Vaudreuil CH, Natale A. Effects of dietary fish oil supplementation on polymorphophonuclear leucocyte inflammatory potential. Inflammation 1986 ; 10 : 387-92.

12. Shoda R, Matsueda K, Yamamoto S, Umeda N. Epidemiologic analysis of Crohn disease in Japan : increased dietary intake of n-6 polyunsatured fatty acids and animal protein relates to the increased incidence of Crohn disease in Japan. Am J Clin Nutr 1996 ; 63 : 741-5.

13. Lauritsen K, Laursen L, Bukhave K, Rask-madsen J. In vivo profiles of eicosanoids in ulcerative colitis, Crohn's colitis, and Clostridium difficile colitis. Gastroenterology 1988 ; 95 : 11-7.

14. Rampton D, Collins C. Thromboxanes in inflammatory bowel disease-pathogenic and therapeutic implications. Aliment Pharmacol Therap 1993 ; 7 : 357-67.

15. Vilaseca J, Salas A, Guarner F, Rodriguez R, Martinez M, Malagelada J. Dietary fish oil reduces progression of chronic inflammatory lesions in a rat model of granulomatous colitis. Gut 1990 ; 31 : 539-44.

16. Vilaseca J, Salas A, Guarner F, Rodriguez R, Malagelada J. Participation of thromboxane and other eicosanoid synthesis in the course of experimental inflammatory colitis. Gastroenterology 1990 ; 98 : 269-77.

17. Kukori F, Iida M, Matsumoto T, Aoyagi K, Kanamoto K, Fujishima M. Serum n3 polyunsaturated fatty acids are depleted in Crohn's disease. Dig Dis Sci 1997 ; 42 : 1137-41.

18. McCall T, O'Leary D, Bloomfield J, O'Morain C. Therapeutic potential of fish oil in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Therap 1989 ; 3 : 415-24.

19. Salomon P, Kornbluth A, Janowitz H. Treatment of ulcerative colitis with fish oil n-3-omega-fatty acid : an open trial. J Clin Gastroenterol 1990 ; 12 : 157-61.

20. Lorentz R, Weber P, Szimnau P, Heldwein W, Strasser T, Loeschke K. Supplementation with n-3 fatty acids from fish oil in chronic inflammatory bowel disease - a randomized, placebo-controlled, double-blind, cross-over trial. J Intern Med 1989 ; 225 (suppl) : 225-32.

21. Stenson W, Cort D, Rodjers J. Dietary supplementation with fish oil in ulcerative colitis. Ann Intern Med 1992 ; 116 : 609-14.

22. Aslan A, Triadafilopoulos G. Fish oil fatty acid supplementation in active ulcerative colitis : a double blind, placebo-controlled, crossover study. Am J Gastroenterol 1992 ; 87 : 432-7.

23. Hawthorne A, Daneshmend T, Hawkey C. Treatment of ulcerative colitis with fish oil supplementation: a prospective 12 month randomised controlled trial. Gut 1992 ; 33 : 922-8.

24. Matè J, Castanos R, Garcia-Samaniego J, Pajares J. Does dietary fish oil maintain the remission of Crohn's disease: a study case control. Gastroenterology 1991 ; 100 Suppl : A228 (abstract).

25. Young-In K. Can fish oil maintain Crohn's disease in remission. Nutr Rev 1996 ; 54 : 248-57.

26. Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Migliori M. Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn's disease. N Engl J Med 1996 ; 334 : 1557-60.

27. Modigliani R, Mary J, Simon J, Cortot A, Soule JC, Gendre JP, et al. Clinical, biological and endoscopic pictures of attacks of Crohn's disease. Evolution on prednisolone. Gastroenterology 1990 ; 98 : 811-8.

28. Olaison G, Smedh K, Sjödahl R. Natural course of Crohn's disease after ileocolic resection: endoscopically visualised ileal ulcers preceding symptoms. Gut 1992 ; 33 : 331-5.

29. Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Camporesi EP, Gionchette P, Rizzello F, et al. Effects of new fish oil derivative on fatty acid phospholipid-membrane pattern in a group of Crohn's disease patients. Dig Dis Sci 1994 ; 39 : 2589-94.