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Sous-populations lymphocytaires T immunorégulatrices et pathogénie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin
Serge JACQUOT
Division of Tumor Immunology, Dana-Farber Cancer
Institute, Department of Medicine, Harvard Medical School,
Boston, MA 02 115, USA.
RESUME :`
Les lymphocytes T exercent de multiples fonctions au sein du système
immunitaire. Ils constituent un ensemble hétérogène
qui peut être individualisé en différentes
sous-populations. Une base moléculaire à l'hétérogénéité
fonctionnelle des cellules T est fournie par l'expression différentielle
de protéines membranaires identifiées par des anticorps
monoclonaux tels que les anticorps CD4 ou CD8. Parmi les sous-populations
lymphocytaires T, certaines ont des fonctions immunorégulatrices
qui amplifient ou freinent les fonctions effectrices d'autres
lymphocytes T ou B. Un rôle important de la régulation
du système immunitaire est de maintenir la tolérance
vis-à-vis des propres constituants de l'organisme et du
contenu non pathogène du tube digestif. Un des mécanismes
qui contribue à la tolérance est l'immunosuppression
active exercée par des sous-populations lymphocytaires
T immunorégulatrices. L'analyse de nombreux modèles
animaux de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin suggère
que différentes anomalies aboutissant à la perte
de la fonction d'une sous-population T régulatrice peuvent
entraîner une dérégulation de la réponse
immunitaire dans l'intestin, site particulièrement sensible
à toute perturbation des mécanismes contrôlant
le système immunitaire.
Mots clés :sous-populations lymphocytaires T, lymphocyte
T, maladies inflammatoires de l'intestin, immunologie.
Rappels sur le système immunitaire
Le système immunitaire est un système complexe chargé de la protection des organismes multicellulaires contre les agents infectieux. Il comporte deux niveaux. Le premier est responsable de l'immunité naturelle et ses constituants (complément, phagocytes) pré-existent au contact avec toute structure étrangère à l'organisme. Le second, apparu plus tardivement dans l'évolution chez les mammifères, est responsable de l'immunité adaptative, il permet une réponse spécifique vis-à-vis d'une structure étrangère donnée et a une capacité de mémoire ; la réponse de l'immunité adaptative contrôle et amplifie les mécanismes de l'immunité naturelle.
Une substance capable de réaction avec les produits de l'immunité adaptative est appelée antigène. Les cellules responsables de l'immunité adaptative sont appelées lymphocytes et sont caractérisées par l'expression, à leur surface, d'un récepteur spécifique d'un antigène donné ; ce récepteur est identique pour un même lymphocyte et sa descendance. Selon le type de récepteur pour l'antigène, on distingue deux types de lymphocytes, les lymphocytes B et les lymphocytes T. Le récepteur pour l'antigène des cellules B (BcR) est une immunoglobuline (Ig) de surface, capable de reconnaître des antigènes sous forme soluble, et la fonction des lymphocytes B, ou immunité humorale, est de secréter des anticorps, forme soluble de leur immunoglobuline de surface. Le récepteur pour l'antigène des cellules T (TcR) est une structure apparentée au BcR reconnaissant des antigènes peptidiques présentés au lymphocyte T sur une molécule codée par un gène du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH, HLA chez l'homme) et exprimée à la surface d'une autre cellule. Les fonctions des lymphocytes T sont multiples : immunité cellulaire (réponse de type hypersensibilité retardée et cytotoxicité à médiation cellulaire), contrôle de certains aspects de la réponse humorale dits T-dépendants et contrôle de certains mécanismes de la tolérance, qui permet d'éviter une réaction inappropriée contre les constituants du soi. Une telle diversité de fonctions ne paraît pas pouvoir être exercée par un seul type cellulaire et suggère le caractère hétérogène de la population lymphocytaire T.
Nous verrons que les lymphocytes T humains peuvent être différenciés par l'expression de marqueurs membranaires et que certains d'entre eux exercent des fonctions immunorégulatrices dont le défaut entraîne des conséquences pathologiques, notamment au niveau de la muqueuse intestinale.
Principales sous-populations lymphocytaires T définies chez l'homme
L'utilisation d'anticorps monoclonaux a permis de définir des marqueurs membranaires exprimés par les leucocytes, et en particulier par les lymphocytes T. Une nomenclature internationale regroupe les anticorps reconnaissant une même structure en classes de différenciation (CDx), qui, par extension, désignent aussi la structure reconnue elle-même. Par exemple, les anticorps CD3 définissent le complexe moléculaire CD3, associé au TcR et exprimé toujours et uniquement par l'ensemble des lymphocytes T.
Lymphocytes T exprimant les TcRalphabeta et TcRgammadelta
Il existe deux types de TcR, l'un constitué d'un hétérodimère alphabeta, l'autre constitué d'un hétérodimère gammadelta. Les lymphocytes T à TcRgammadelta constituent une population très minoritaire dans l'organisme, un peu plus représentée dans l'épithélium intestinal que dans la plupart des autres tissus. La fonction de ces cellules n'est pas clairement établie [1].
La population lymphocytaire T à TcRalphabeta est mieux caractérisée et peut être subdivisée en plusieurs sous-populations fonctionnelles par les différents marqueurs que nous allons envisager dans les paragraphes suivants.
Lymphocytes T CD4+ et lymphocytes T CD8+
L'une ou l'autre des molécules CD4 ou CD8 est exprimée de façon exclusive par pratiquement la totalité des lymphocytes T. Du rôle différent de chacune d'elles découlent des interactions cellulaires et des fonctions différentes pour les lymphocytes T CD4+ ou CD8+.
CD8 est un corécepteur pour les molécules codées par les gènes de classe I du CMH (HLA A, B et C chez l'homme) [2] et, lors de la maturation thymique, les TcR des lymphocytes T CD8+ ont été sélectionnés pour que leur répertoire soit restreint à des antigènes présentés par des molécules de classe I autologues, c'est-à-dire propres à l'individu considéré (car les gènes du CMH possèdent un polymorphisme considérable). Ces molécules de classe I sont exprimées par la totalité des cellules nucléées et présentent, au TcR des lymphocytes T CD8+, des peptides dérivés du catabolisme de protéines présentes dans le cytoplasme de la cellule même. Ces peptides seront antigéniques s'ils proviennent par exemple de produits de gènes mutés en raison de la transformation maligne d'une cellule tumorale ou de produits de gènes viraux si la cellule est infectée par un virus. La cellule tumorale ou infectée deviendra alors la cible d'une réponse cytotoxique, exercée par les lymphocytes T CD8+ effecteurs, qui aboutira à sa lyse (figure 1).
CD4 est un corécepteur pour les molécules codées par les gènes de classe II du CMH (HLA DR, DP et DQ chez l'homme) [3] et, lors de la maturation thymique, les TcR des lymphocytes T CD4+ ont été sélectionnés pour que leur répertoire soit restreint à des antigènes présentés par des molécules de classe II autologues. La distribution de ces molécules est limitée à certains types cellulaires, tels que les lymphocytes B et les macrophages, spécialisés dans l'internalisation d'antigènes présents dans le milieu extracellulaire. En effet, les molécules de classe II présentent aux lymphocytes T CD4+ des peptides produits par la dégradation d'antigènes provenant de l'espace extracellulaire et phagocytés par la cellule présentatrice d'antigènes (figure 2). Il peut s'agir d'antigènes solubles captés par les lymphocytes B à l'aide de leur Ig de surface ou d'antigènes bactériens apprêtés par les macrophages. Le résultat sera l'activation de lymphocytes T CD4+ qui réguleront la mise en place d'une réponse immunitaire humorale ou cellulaire.
Dans une certaine mesure, les molécules de classe II sont aussi susceptibles de présenter des peptides issus du catabolisme cellulaire. Ainsi, la génération d'effecteurs cytotoxiques CD8+ nécessite la coopération de cellules T CD4+; ces interactions sont organisées par des macrophages présentant des peptides antigéniques à la fois par les molécules de classe I et de classe II sur une même cellule [4].
Lymphocytes T CD45RA+ et lymphocytes T CD45RO+
CD45 est une glycoprotéine membranaire exprimée par toutes les cellules hématopoïétiques nucléées [5]. Son domaine intracytoplasmique possède une activité tyrosine phosphatase qui a un rôle important dans le développement et l'activation des lymphocytes. Il existe plusieurs isoformes résultant d'un épissage alternatif des exons A, B et C codant pour des régions du domaine extracellulaire. Les isoformes possédant l'exon A sont reconnus par les anticorps CD45RA et l'isoforme ne possédant aucun des trois exons est reconnu par les anticorps CD45RO.
CD45RA et CD45RO sont exprimés de façon schématiquement réciproque par les lymphocytes T humains, mais la signification fonctionnelle des deux populations ainsi définies n'est pas univoque. Après activation, les cellules T CD45RA+ CD45RO- deviennent CD45RA- CD45RO+ ; cela a conduit à proposer que les cellules T CD45RA+ soient des cellules "naïves", n'ayant jamais eu de contact avec un antigène, et que les cellules T CD45RO+ soient la population responsable, après contact avec un antigène, de la mémoire immunologique [6]. Cependant, les deux sous-populations ont des caractéristiques fonctionnelles propres et distinctes qui persistent après activation. Les cellules T CD4+ CD45RO+ prolifèrent en réponse aux antigènes exogènes et induisent la différenciation des lymphocytes B en cellules productrices d'Ig [7]. Les cellules T CD4+ CD45RA+ prolifèrent en réponse à des auto-antigènes et inhibent la différenciation des lymphocytes B en cellules productrices d'Ig [8] ; un rôle régulateur inhibiteur a été proposé pour cette sous-population, qui apparaît déficiente dans de nombreuses maladies auto-immunes.
D'autres marqueurs de sous-populations T sont exprimés de façons distinctes par les lymphocytes T CD4+, CD45RA+ ou CD45RO+, notamment après activation de ces cellules, et rendent compte de certaines de leurs différentes propriétés fonctionnelles : les cellules T CD4+ CD45RA+ expriment préférentiellement CD27 et CD154, les cellules T CD4+ CD45RO+ expriment préférentiellement CD70. Ces sous-populations régulent la réponse lymphocytaire B T-dépendante en mettant en jeu électivement sur les lymphocytes B CD40, récepteur de CD154, ou CD27, récepteur de CD70 [9] (figure 3).
Lymphocytes T exprimant des marqueurs spécifiques de certaines localisations tissulaires
Quelques-uns de ces marqueurs sont des molécules d'adhésion dont le ligand est exprimé par certains endothéliums et ils déterminent la capacité de migration dans le tissu correspondant des lymphocytes qui les expriment. Ainsi les lymphocytes T CLA+ ont un tropisme cutané et les lymphocytes T exprimant l'intégrine alpha4beta7 ont un tropisme intestinal [10]. Les intégrines sont des molécules d'adhésion hétérodimériques formées d'une chaîne alpha et d'une chaîne beta ; les chaînes beta définissent différentes familles et la famille beta7 est présente préférentiellement sur les lymphocytes de la muqueuse intestinale.
D'autres marqueurs, dont la fonction n'est pas précisément connue mais qui interviennent dans la régulation de l'activation T, sont exprimés par les lymphocytes intestinaux. Un autre membre de la famille beta7 des intégrines, l'intégrine alphaEbeta7, est exprimé par la totalité des lymphocytes intra-épithéliaux et 40 % des lymphocytes du chorion [11]. CD101 est exprimé par 85 % des lymphocytes intestinaux (lymphocytes intra-épithéliaux et lymphocytes du chorion) alors qu'il n'est exprimé que par 1 % à 36 % des lymphocytes sanguins [12, 13].
Régulation de la réponse immunitaire par des sous-populations lymphocytaires T
Fonctions régulatrices des lymphocytes T
Les fonctions des lymphocytes sont exercées à deux niveaux : celui des fonctions effectrices, telles que la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ ou la production d'anticorps par les plasmocytes, celui des fonctions régulatrices, qui contrôlent la mise en jeu des premières en les favorisant ou en les bloquant. Par exemple, la génération d'une réponse cytotoxique nécessite la coopération de lymphocytes T CD4+ ; la prolifération des lymphocytes B est induite par des lymphocytes T CD154+ et leur différenciation en plasmocytes est induite par des lymphocytes T CD70+, mais est inhibée par des lymphocytes T CD154+ ou CD27+ (figure 3).
Par ailleurs, outre la mise en jeu de protéines membranaires, les cellules T exercent leur activité régulatrice en libérant des médiateurs solubles, les cytokines. L'étude des profils de cytokines produites par les lymphocytes T peut différencier deux pôles : l'un, appelé Th1, est défini par la production d'interleukine 2 (IL2) et d'interféron gamma (IFNgamma) et sa mise en place nécessite la présence d'IL12, mais est inhibée par l'IL4 ; l'autre, appelé Th2, est défini par la production d'IL4 et d'IL5 et sa mise en place nécessite la présence d'IL4, mais est inhibée par l'IFNgamma. Il est cependant difficile d'attribuer une fonction précise à chacun de ces deux pôles et il est préférable d'envisager les rôles des cytokines par elles-mêmes, leurs effets pouvant varier selon les combinaisons possibles et le moment de leur libération par rapport à la stimulation antigénique [14].
Mécanismes actifs de tolérance en périphérie
Un rôle particulier de la régulation du système immunitaire est de maintenir la tolérance vis-à-vis des antigènes du soi, c'est-à-dire d'éviter une réponse dirigée contre les propres constituants de l'organisme et le contenu non pathogène du tube digestif. Une phase essentielle est l'étape centrale de délétion des clones autoréactifs lors de la maturation thymique. Cependant, reste le problème des auto-antigènes non exprimés dans le thymus et de la stimulation répétée par les antigènes alimentaires et bactéries du contenu digestif. Plusieurs mécanismes concourent à une non-réponse contre ces stimulus : ce sont d'une part la délétion clonale ou l'anergie des cellules réactives et, d'autre part, l'immunosuppression active par des sous-populations lymphocytaires T régulatrices.
Des cellules T supprimant l'activation d'autres lymphocytes T responsables de manifestations immunopathologiques ont été mises en évidence dans différents modèles [15, 16]. Ces cellules ont comme caractéristique de sécréter du TGFbeta (transforming growth factor beta) et parfois d'être autoréactives et restreintes par les molécules de classe II du CMH (c'est-à-dire reconnaissant des auto-antigènes présentés par les molécules de classe II), de façon similaire aux cellules régulatrices inhibitrices humaines CD4+ CD45RA+. Récemment, chez l'homme, la survenue d'un diabète de type 1 a été associée avec la diminution en nombre et la perte de capacité à produire de l'IL4 d'une sous-population T caractérisée par un TcRalphabeta particulier restreint par la molécule CD1d, une molécule présentatrice d'antigène analogue aux molécules de classe I, mais non polymorphe et codée en dehors du CMH [17].
Tolérance orale
La notion de tolérance orale résulte de l'observation ancienne que l'administration d'antigènes par voie orale conduit à une tolérance systémique et parfois locale. Cette tolérance peut éventuellement coexister avec une réponse immunitaire locale cellulaire et humorale, constituée de la production d'IgA sécrétoires [18]. En dehors des particularités locales liées à l'abondance et à la variété de la charge antigénique, la tolérance orale est un des aspects de la tolérance périphérique et repose sur les mêmes mécanismes de délétion, anergie et suppression cellulaire active [19]. La suppression active est exercée par une population lymphocytaire T régulatrice induite au niveau des follicules lymphoïdes de l'intestin et des plaques de Peyer et circulant ensuite par voie lymphatique puis sanguine (figure 4). Il sera particulièrement intéressant de définir les caractéristiques phénotypiques de ces cellules et de préciser leur mode d'action. Des données expérimentales indiquent qu'un des moyens mis en jeu est la secrétion de cytokines comme le TGFbeta [20] ou l'IL10 [16]. Notons que cette même combinaison de cytokines est également impliquée dans la régulation de la production d'IgA [21].
Sous-populations lymphocytaires T régulatrices et immunopathologie
L'induction de cellules T régulatrices : un traitement de maladies auto-immunes ?
L'administration d'antigènes provenant de l'organe cible par voie orale dans le but d'induire des lymphocytes T suppresseurs a été envisagée comme traitement possible de différentes maladies auto-immunes. Il ne paraît pas nécessaire que la totalité des auto-antigènes en cause soit identifiée et la présence dans le tissu malade de l'antigène utilisé pour induire la tolérance permet d'activer localement les cellules T régulatrices qui supprimeront la réponse des clones pathogènes recrutés in situ, quelles que soient leurs spécifités antigéniques. Des études cliniques préliminaires ont été entreprises dans la polyarthrite rhumatoïde avec ingestion de collagène de type II de poulet, mais sans emporter la conviction [22, 23]. Chez des patients atteints de sclérose en plaque traités pendant deux ans par de la myéline de buf par voie orale, on trouve une fréquence accrue, par rapport aux patients non traités, de cellules T antigène-spécifiques productrices de TGFbeta, mais les indications ou les modalités permettant d'obtenir un effet clinique restent à préciser [24]. Il est probable que ce type de traitement soit plus adapté à la prévention des poussées récurrentes qu'à la mise en rémission de maladies actives.
De plus, ces procédés thérapeutiques doivent être envisagés avec précaution et soigneusement surveillés [25]. Des données expérimentales dans un modèle murin de diabète indiquent que des cellules T CD8+ cytotoxiques peuvent être générées par administration de l'auto-antigène par voie orale et déclencher la destruction des îlots de Langerhans du pancréas [26].
Les MICI sont-elles dues à l'absence d'une population T immunorégulatrice ?
Les MICI (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) sont des maladies de cause inconnue caractérisées par une hyperactivation du système immunitaire au niveau de la muqueuse intestinale [27], et il existe au cours de la maladie de Crohn une réponse accrue des lymphocytes T intestinaux à l'activation par la voie du complexe TcR-CD3 [28]. A côté des modèles classiques d'inflammation intestinale [29], plusieurs types de manipulations du système immunitaire peuvent conduire à l'obtention de modèles animaux de MICI.
L'intensité de l'expression de CD45RB permet de séparer, chez le rat et chez la souris, les lymphocytes T CD4+ en deux sous-populations, CD45RBhaut et CD45RBbas. Des expériences de reconstitution du système immunitaire de rats athymiques ou de souris atteintes d'un déficit immunitaire combiné sévère (scid), par des cellules T CD4+ provenant d'animaux congéniques (c'est-à-dire génétiquement identiques, mis à part la mutation scid), ont permis de montrer que la fraction CD45RBbas avait un rôle régulateur et que son absence entraînait une pathologie plus ou moins sévère selon l'espèce. Chez le rat, la transfusion de la fraction CD45RBhaut seule entraîne une maladie inflammatoire multi-viscérale alors que les rats recevant la fraction CD45RBbas restent en bonne santé et que ceux recevant les deux fractions sont protégés par la fraction CD45RBbas de l'effet néfaste de la fraction CD45RBhaut [30]. Le même phénomène est observé chez la souris scid où l'atteinte déclenchée par les cellules T CD4+ CD45RBhaut en l'absence de régulation par les cellules T CD4+ CD45RBbas est principalement colique [31].
Dans ces modèles, clairement, la perte d'une sous-population T régulatrice est la cause d'une pathologie immunologique dont l'organe cible le plus sensible est l'intestin. De nombreux autres modèles de MICI ont été décrits : leur point commun probable est que la manipulation immunologique initiale, non spécifique de la sphère digestive, aboutit à l'absence de mise en place ou à la perte de fonction d'une population T immunorégulatrice dont la déficience se manifeste principalement au niveau de la muqueuse intestinale [32]. Ainsi, l'expression de la chaîne CD3epsilon humaine par des souris transgéniques reconstituées par de la moelle de souris syngéniques [33], ou de la molécule HLA B27 et de la beta2-microglobuline humaine par des rats transgéniques [34], perturbe les mécanismes de maturation thymique et de sélection des lymphocytes T; les animaux transgéniques développent pour les premiers une colite sévère et pour les seconds une atteinte polyviscérale, principalement digestive et articulaire. De même, l'absence de la sous-unité alpha i2 des protéines G, des molécules impliquées dans la transmission des signaux intracellulaires, affecte la maturation thymique et aboutit à une rectocolite hémorragique chez les souris mutées [35]. La maladie des souris dépourvues de lymphocytes T alphabeta ou de molécules de classe II du CMH (où la sélection des cellules T CD4+ est impossible) indique que la population régulatrice est incluse dans les cellules T TcRalphabeta+ CD4+ [pour revue, 36]. L'inactivation des gènes de différentes cytokines abolit également l'induction ou la fonction de sous-populations T régulatrices et aboutit à une MICI dans le cas de l'IL2 et de l'IL10 [pour revue, 36] ou à une maladie inflammatoire plus diffuse dans le cas du TGFbeta [37]. Enfin, la surexpression de CD154 chez des souris transgéniques déclenche une MICI, probablement en abolissant la capacité suppressive des cellules régulatrices et en conférant des propriétés opposées à l'ensemble des cellules T [38].
L'intérêt de ces modèles et de montrer que des causes très diverses impliquant des mécanismes très généraux dans le fonctionnement du système immunitaire vont aboutir à la perte de la fonction d'une population immunorégulatrice dont les conséquences se manifestent principalement dans l'intestin. Cet organe, où la stimulation antigénique est particulièrement importante, apparaît spécialement sensible à tout défaut même subtil des mécanismes régulateurs freinant la réponse immunitaire. Il est remarquable que, dans la plupart des MICI animales que nous avons envisagées, la maladie soit atténuée ou absente lorsque la colonisation bactérienne intestinale est réduite. Mais il faut noter que la pathologie observée chez ces animaux est bien la conséquence de la perte d'une population régulatrice et non d'un déficit immunitaire : il n'existe pas de MICI dans les différents modèles de souris immunodéficientes, qui en revanche développent des infections opportunistes.
Sous-populations lymphocytaires T immunorégulatrices dans l'intestin : questions en suspens et conclusions
La muqueuse intestinale contient une abondante population de cellules de différents types du système immunitaire. L'ensemble des observations précédentes suggère que les cellules T freinant la réponse immunitaire dans l'intestin chez l'homme sont TcRalphabeta+, CD4+, d'origine thymique et nécessitent la mise en jeu de TGFbeta ou d'IL10 (figure 5). Ces cellules représentent-elles une lignée particulière ou sont-elles induites in situ ? Possèdent-elles d'autres marqueurs phénotypiques ? Quelle est leur situation par rapport à la subdivision des cellules CD4+ en CD45RA+ et CD45RO+ ? Expriment-elles des protéines membranaires spécifiques des lymphocytes intestinaux ? Quel est leur spécificité antigénique ? Contrôlent-elles également la production locale d'IgA ?
Enfin la pathogénie des MICI reste inconnue
chez l'homme : il est probable que différents facteurs
contribuent à la perte ou au dépassement des mécanismes
freinateurs de la réponse immunitaire exercés par
les sous-populations lymphocytaires T immunorégulatrices
présentes dans la muqueuse intestinale.
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CONCLUSION
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REFERENCES
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