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Les corticostéroïdes à action topique dans les maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin
Robert MODIGLIANI
Service d'hépatogastroentérologie,
hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris,
France.
RESUME :
Les corticostéroïdes jouent un rôle majeur dans
les maladies inflammatoires de l'intestin, mais leur usage prolongé
est limité par leur toxicité. Les éléments
qui déterminent la puissance de l'activité biologique
d'un corticoïde donné par voie digestive sont son
affinité pour le récepteur et sa biodisponibilité,
qui dépend elle-même de l'absorption intestinale
et du degré de destruction lors du premier passage hépatique.
Les corticoïdes à action topique diffèrent
des corticoïdes classiques par une plus forte affinité
pour le récepteur et une forte destruction lors du premier
passage hépatique. Les principaux d'entre eux sont le pivalate
de tixocortol, le dipropionate de béclométhasone,
le propionate de fluticasone, et le budésonide. Le métasulfobenzoate
de prednisolone est un corticoïde classique dont on tente
de mettre à profit la mauvaise absorption rectocolique.
Ces composés ont d'abord été testés,
par voie rectale, dans les formes distales de rectocolite hémorragique
évolutive où ils ont une efficacité supérieure
à celle du placebo, et voisine de celle des corticoïdes
classiques et de la mésalazine ; ils freinent fort peu
l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Par voie orale,
la fluticasone s'est révélée inefficace dans
la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Le
budésonide sous forme de capsules à libération
iléale et à la dose de 9 mg par jour s'est révélé
supérieur au placebo dans la maladie de Crohn active iléale
et iléo-cæcale, donnant un taux de rémission
de l'ordre de 50 % en 8 semaines. Le budésonide donne des
résultats moins bons que la prednisolone prescrite à
une dose initiale de 40 mg/j. Enfin, des résultats préliminaires
suggèrent une certaine efficacité dans le maintien
en rémission de la maladie de Crohn. Les effets secondaires
du budésonide sont nettement moindres que ceux de la prednisolone,
mais il induit un certain freinage de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.
Mots clés MICI, corticoïdes, corticoïdes
à action topique, rémission.
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ARTICLE
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Les corticostéroïdes sont les plus puissants médicaments
anti-inflammatoires disponibles, mais leur usage prolongé
est limité par de nombreux effets secondaires. La mise
au point de dérivés stéroïdiens conservant
une activité thérapeutique tout en étant
mieux tolérés constitue un objectif thérapeutique
important.
Mode d'action et pharmacocinétique des glucocorticoïdes
Les corticoïdes utilisés en thérapeutique
pour leur action anti-inflammatoire sont des glucocorticoïdes,
dérivés de synthèse de l'hydrocortisone (ou
cortisol), hormone naturelle produite par la corticosurrénale.
Le mécanisme de base par lequel les glucocorticoïdes
exercent tous leurs effets biologiques comporte d'abord, dans
les tissus cibles, une liaison à un récepteur présent
dans le cytoplasme cellulaire. Puis le glucocorticoïde lié
au récepteur migre dans le noyau où il développe
son effet biologique en modulant l'expression de certains gènes.
Le récepteur est identique dans les différents tissus
de l'organisme ce qui interdit d'espérer avoir un jour
des corticoïdes sélectifs de tel ou tel tissu (cellules
de l'immunité ou de l'inflammation, par exemple), et donc
sans effets secondaires sur les autres. La puissance de l'activité
biologique d'un glucocorticoïde dépend fortement de
son affinité pour le récepteur (Tableau 1).
Deux autres facteurs régissent la biodisponibilité
et donc l'activité biologique de ces composés, lorsqu'ils
sont administrés par voie digestive : ce sont l'absorption
intestinale et le degré d'inactivation hépatique,
notamment lors du premier passage.
Les glucocorticoïdes classiques ont une affinité pour
le récepteur et un pouvoir anti-inflammatoire supérieur
à ceux de l'hydrocortisone (Tableau 1). Leur bio-disponibilité
est bonne car ils sont bien absorbés par l'intestin et
faiblement degradés lors du premier passage hépatique.
Ainsi après ingestion, 80, 70 et 50 % d'une dose de prednisolone,
méthylprednisolone et hydrocortisone respectivement passent
dans la circulation systémique, voie par laquelle s'exerce
leur effet thérapeutique. Après instillation rectale,
le passage systémique est moindre qu'après ingestion,
mais reste susceptible d'entraîner des effets secondaires
en cas d'administration prolongée. L'effet thérapeutique
est ici à la fois topique et systémique.
Les nouveaux corticoïdes utilisés dans les maladies
inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin (MICI)
ont une action surtout topique car, bien qu'absorbés par
l'intestin, ils sont massivement détruits au premier passage
hépatique. En outre, l'affinité de ces composés
pour le récepteur et donc leur puissance anti-inflammatoire
sont très supérieures à celle des glucocorticoïdes
classiques (Tableau 1). Ainsi le composé introduit dans
le tube digestif peut exercer localement une puissante activité
anti-inflammatoire ; après absorption il est détruit
lors du premier passage hépatique, ce qui minimise les
effets secondaires. Notons que le pivalate de tixocortol est particulier
par le fait que son affinité pour le récepteur est
identique à celle de l'hydrocortisone.
L'administration par voie orale nécessite en outre une
préparation qui se délite dans le segment d'intestin
intéressé par l'inflammation; une galénique
répondant à ces exigences a déjà été
développée pour amener la mésalazine aux
sites habituels des MICI.
Une question demeure : les corticoïdes classiques administrés
par voie orale ou parentérale exercent leur puissante activité
biologique par voie systémique. On peut se demander si
un corticoïde à action purement topique n'est pas
condamné à être moins actif. Cela peut être
aggravé par le péristaltisme, ce corticoïde
ne passant que peu de temps dans le segment intestinal malade
: une des causes d'échec des corticoïdes topiques
administrés en lavement n'est-elle pas la non-rétention
du lavement ? Enfin, l'effet de ces nouveaux corticoïdes
sur les manifestations extra-digestives des MICI sera probablement
mineur.
Les corticoïdes à action topique (CAT)
Leur liste est donnée dans le Tableau
2.
Le pivalate de tixocortol est rapidement métabolisé
par le foie, et également par une S-méthyltransférase
érythrocytaire. Son affinité pour le récepteur
des corticoïdes est faible. Il est commercialisé en
France sous forme de lavement de 250 mg (Rectovalone®). Le
dipropionate de béclométhasone, le budésonide
et le propionate de fluticasone ont en commun une puissante activité
anti-inflammatoire et une forte dégradation lors du premier
passage hépatique. Les deux premiers sont efficaces par
voie locale dans l'asthme et la rhinite allergique. Aucun de ces
trois composés n'est commercialisé en France. Le
métasulfobenzoate de prednisolone (Solupred®) est un
corticoïde classique lorsqu'il est administré par
la bouche (avec toutefois une biodisponibilité plus faible
que la prednisone) et se comporte en CAT après administration
rectale.
CAT par voie rectale
Le Tableau 3 donne les performances thérapeutiques des CAT administrés par voie rectale dans la rectocolite hémorragique distale. On y voit que dans l'ensemble, ils ont une efficacité analogue à celle de la prednisone et du 5-ASA, et supérieure à celle du placebo. Leurs effets secondaires, surtout mesurés par le taux de cortisol circulant, sont faibles ou nuls. Ils sont donc bien adaptés au traitement des rectites et rectosigmoïdites, sans représenter une révolution thérapeutique : en effet l'administration de corticoïdes rectaux est le plus souvent assez brève avec donc des effets secondaires modestes, même pour les stéroïdes classiques. Un travail récent suggère que l'association béclométhasone dipropionate (3 mg) + 5-ASA (1 g) fait mieux que chaque produit prescrit seul [11].
CAT par voie orale
Le budésonide
Les capsules à libération iléale
[Entocort CIR (controlled ileal release)] sont constituées
de microgranules d'éthyl-cellulose stables en milieu acide,
contenant le budénoside ; elles sont enrobées d'Eudragit
L100-55 qui se dissout à un pH supérieur à
5,5. Le corticoïde est libéré dans l'iléon
terminal et le côlon droit [12]. Chez des sujets normaux,
52 à 79 % du budésonide ainsi ingéré
est absorbé dans la région iléo-cæcale,
le reste étant absorbé dans l'intestin plus proximal
; la biodisponibilité est de l'ordre de 10 %.
D'importants essais thérapeutiques ont été
entrepris après des essais ouverts encourageants [13].
Dans un essai canadien [14], 258 malades ayant une maladie de
Crohn (MC) iléale ou iléo-colique droite en poussée
(CDAI > 200) ont été randomisés entre
placebo, et 3 doses de budésonide : 3, 9 ou 15 mg/j en
2 prises quotidiennes, sur une période de 8 semaines. Les
résultats sont donnés dans la figure 2. Les doses
quotidiennes de 9 et 15 mg (40 à 50 % de rémissions
cliniques et 27 % de retraits du protocole pour échec)
sont supérieures au placebo (20 % de rémissions
cliniques et 48 % de retraits du protocole pour échec).
Il est à noter que la dose de 15 mg/j ne fait pas mieux
que celle de 9 mg/j. L'efficacité du budésonide
est la même que la maladie soit iléale ou iléocolique
droite.
Dans un second essai publié simultanément [15],
Rutgeerts et al. ont comparé budésonide et prednisolone
chez 176 malades ayant une MC iléo-cæcale en poussée.
La posologie du budésonide fut de 9 mg/j pendant 8 semaines,
puis de 6 mg/j pendant les deux dernières semaines. Celle
de la prednisolone fut de 40 mg/j pendant 2 semaines, 30 mg/j
pendant 2 semaines, 25 mg/j pendant 2 semaines ; puis la dose
fut réduite par paliers de 5 mg/j lors des 4 dernières
semaines. A la 10e semaine, les auteurs ont observé 53
% de rémissions cliniques sous budésonide et 66
% sous prednisone, une différence qui n'atteint pas la
significativité statistique (p = 0,12) et pourrait faire
conclure que les deux stéroïdes sont équivalents.
En fait, les taux de rémission sous prednisolone sont supérieurs
à ceux donnés par le budésonide tout au long
des dix semaines ; et la différence à la quatrième
semaine est significative (40 et 67 % de rémissions sous
budésonide et prednisolone, respectivement ; P < 0,001).
Par la suite, la supériorité de la prednisone s'atténue,
mais ceci s'explique sans doute par le schéma posologique
exposé ci-dessus. En outre, la posologie initiale de la
prednisolone (40 mg/j) est inférieure à celle utilisée
en France ; avec une dose de 1 mg/kg/j, l'essai du GETAID [16]
a constaté un taux de rémission cumulé de
92 % à 7 semaines. Notons enfin qu'aucun des deux essais
ne mentionne l'effet du budésonide sur les manifestations
extradigestives de la maladie.
Dans le troisième travail important sur le budésonide
oral dans la MC, 90 malades issus de l'essai précédent,
et récemment mis en rémission par des corticoïdes,
ont été randomisés entre placebo, 3 ou 6
mg/j de budésonide. Le temps moyen écoulé
jusqu'à la rechute a été de 258 jours à
6 mg, 139 à 3 mg et 92 sous placebo. Les courbes actuarielles
de rechute semblent confirmer l'efficacité du budésonide
dans le maintien de la rémission [13]. Un essai ouvert
sur un petit nombre (n = 20) de formes corticodépendantes
de MC n'est guère encourageant, mais est insuffisant pour
se faire une idée de l'utilité du budésonide
dans ces formes de la maladie [17].
Une forme de budésonide oral à libération
colique a été récemment comparée à
la prednisolone dans la rectocolite hémorragique : amélioration
symptomatique et endoscopique voisine ; moins d'effets secondaires
avec le budésonide [18, 19]. Il semble néanmoins
que le délitement de cette préparation soit trop
distal et que ce « prototype » doive être revu.
La tolérance du budésonide est meilleure que celle
des corticoïdes classiques : dans l'essai canadien [14],
la fréquence des effets secondaires cliniques attribués
au corticoïde ne fut pas plus élevée sous budésonide
que sous placebo, à l'exception du faciès lunaire
observé dans 7 et 2 % des cas, respectivement. Dans l'essai
européen [15], la prednisone avait plus d'effets secondaires
que le budésonide en termes de faciès lunaire, acné,
oedème des chevilles et tendance aux hématomes.
Le freinage du cortisol plasmatique par le budésonide (figure
3) est important aux posologies de 9 et 15 mg/j [14] ; il est
moindre que celui induit par la prednisolone [15] pendant le traitement
corticoïde, mais la différence n'est plus significative
deux semaines après l'arrêt du traitement.
On peut donc conclure que le budésonide oral CIR a une
activité thérapeutique indiscutable dans la MC,
et qu'il a nettement moins d'effets secondaires que les corticoïdes
classiques. Son efficacité est moindre que celle de la
prednisone, surtout si celle-ci est prescrite initialement à
la dose de 1 mg/kg/j. Le chiffre de 40 à 50 % de rémission
le rapproche de l'efficacité des salicylés. Logiquement
le budésonide oral CIR ne devrait avoir aucun effet direct
sur les manifestations systémiques des MICI. On peut penser
que sa meilleure indication devrait être dans le traitement
d'entretien et peut-être dans les formes corticodépendantes
des MICI.
Les autres CAT
La fluticasone est le seul autre CAT testé
par voie orale dans les MICI, et malgré sa grande puissance
anti-inflammatoire, les résultats sont décevants.
Dans la MC en poussée, la fluticasone orale (20 mg/j x
4 semaines) fait moins bien que la prednisolone (40 mg/j x 1 semaine
puis décroissance) : les taux de rémission clinique
à la 4e semaine sont respectivement de 39 et 47 % [20].
La fluticasone a une efficacité similaire à celle
de la prednisolone dans les formes iléales, mais lui est
inférieure dans les localisations iléocoliques et
coliques. Dans la rectocolite hémorragique, la fluticasone
fait aussi moins bien que la prednisone [21] et guère mieux
que le placebo [22] : le développement de cette molécule
a été interrompu dans les MICI.
Le métasulfobenzoate de prednisolone (Solupred®) est
un corticoïde classique avec une bonne biodisponibilité
par voie orale mais malabsorbé par le côlon : la
mise au point d'une forme orale à délitement colique
aura peut-être un intérêt dans les MICI coliques.
Les premiers résultats, obtenus avec une préparation
enrobée d'Eudragit S, sont encourageants [23].
On a récemment conjugué certains corticoïdes
classiques (dexamethasone, méthyl-prednisolone) à
des dextrans par une liaison ester [24]. Ces composés ne
sont pas absorbés par l'intestin grêle, et la flore
bactérienne libère le corticoïde dans le côlon.
Ces conjugués ont une activité anti-inflammatoire
4 à 9 fois plus puissante que celle des corticoïdes
libres, sur un modèle animal de colite à l'acide
acétique. Ils n'entraînent qu'une faible adrénosuppression.
En conclusion, les CAT semblent constituer un progrès thérapeutique
pour les MICI du fait de leur meilleure tolérance, qu'il
faut payer d'une certaine diminution d'efficacité de leur
forme orale. Il est possible que leur meilleure indication soit
plus dans le maintien de la rémission que dans le traitement
d'attaque de la poussée.
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CONCLUSION
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REFERENCES
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