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Rubrique coordonnée par Antoine Galmiche (A.G.)
et Jérôme Gournay (J.G.)
Chez certains patients qui ont des maladies inflammatoires
chroniques et notamment de l'intestin (maladie de Crohn ou rectocolite
hémorragique [RCH]), on observe une anémie réfractaire
au traitement martial et vitaminique. Pour plusieurs auteurs,
cette anémie serait attribuable à une mauvaise utilisation
des stocks de fer et à un déficit relatif en érythropoïétine
(Epo). Les cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine
1beta (IL-1beta), le facteur de nécrose tumorale (TNFalpha)
et l'interféron gamma pourraient diminuer la production
d'Epo et empêcher ses effets inducteurs de la prolifération
et de la maturation des cellules de la lignée érythroïde
[1].
Schreiber et al. ont étudié la lignée
érythrocytaire chez des patients avec une maladie inflammatoire
chronique de l'intestin (MICI) [2]. Sur 334 patients avec une
maladie de Crohn, suivis entre 1990 et 1992 à l'université
de Hambourg (Allemagne), 88 étaient anémiques (26
%), contre 126 sur 342 patients avec une RCH (37 %) (par définition,
l'anémie était caractérisée par l'existence
de concentrations en hémoglobine en dessous de 10 g par
décilitre). Chez les individus avec une maladie de Crohn
comme chez ceux avec une RCH, l'existence d'une anémie
était corrélée avec l'activité de
la MICI. Schreiber et al. ont mis en évidence une
corrélation entre la sécrétion in vitro
d'IL-1beta par les monocytes et le degré de l'anémie.
L'Epo a été dosée dans le sérum de
52 patients avec une MICI (34 avec une maladie de Crohn et 18
avec une RCH) : sur ces 52 patients avec une MICI, 18 avaient
une anémie et possédaient des valeurs de concentration
sérique d'Epo supérieures à celles des 34
patients avec une MICI sans anémie (p < 0,02) ou à
celles de 24 volontaires sains (p < 0,02). La régression
linéaire a montré qu'à niveau d'anémie
équivalent, les patients avec une MICI avaient des valeurs
sériques de concentrations en Epo augmentées, mais
de façon moindre qu'une population témoin sans pathologie
inflammatoire (formée des mêmes 24 volontaires sains
en plus de 18 individus avec une anémie sans origine inflammatoire).
Dans une deuxième partie de l'étude, les auteurs
ont évalué l'intérêt du traitement
par Epo chez les individus avec une MICI accompagnée d'une
anémie réfractaire au traitement conventionnel [2].
Des critères d'exclusion ont été définis
par les auteurs : la prise de médicaments immunosuppresseurs
dans les 4 mois ayant précédé l'étude,
l'insuffisance rénale ou l'hypertension artérielle
résistante au traitement, la nécessité du
recours à la chirurgie du fait de la sévérité
de la pathologie inflammatoire, ou l'existence d'une cause directe
d'anémie en plus de la pathologie inflammatoire (anomalies
de la morphologie érythrocytaire, carence martiale sévère
par exemple consécutive à des saignements digestifs
répétés, carence en folates ou vitamine B12).
Les patients réfractaires ont été identifiés
au cours d'une période pendant laquelle ils ont reçu
6 semaines de traitement martial. De façon intéressante,
l'anémie réfractaire au traitement martial était
plus fréquente chez les individus avec une maladie de Crohn
(19 patients sur 34, soit 56 %) que chez ceux avec une RCH (15
sur 57, soit 26 %) (p = 0,007). Les patients réfractaires
ont été randomisés en double aveugle et répartis
en deux groupes pour recevoir pendant 12 semaines de l'Epo (150
unités par kg de masse corporelle injectées en sous-cutané,
deux fois par semaine) (n = 17), ou bien un placebo (n = 17) en
plus d'un traitement martial (100 mg de fer par voie orale par
jour). Après 12 semaines de traitement combiné par
Epo et fer par voie orale, la concentration moyenne d'hémoglobine
est passée de 8,8 ± 0,3 à 10,5 ± 0,4
g/dl, alors qu'elle était passée de 8,7 ±
0,1 à 7,8 ± 0,3 g/dl dans le groupe ayant reçu
un placebo en plus du fer (p < 0,001). Quatre-vingt-deux pour
cent des patients ayant reçu de l'Epo ont vu leur concentration
sérique en hémoglobine augmenter de plus d'1 g/dl,
contre seulement 24 % dans le groupe placebo (p = 0,002). Donc
l'administration d'Epo a permis d'augmenter le taux d'hémoglobine
chez les patients avec une anémie réfractaire au
traitement martial seul. Quelques échecs du traitement
par Epo ont cependant été constatés. Aucun
des paramètres étudiés n'a permis de prédire
l'efficacité de l'Epo (l'âge, le sexe, l'utilisation
des corticoïdes, le site de la maladie et les concentrations
sériques en Epo, en ferritine et en CRP ont été
étudiés) ; de façon presque significative
(p = 0,07), Schreiber et al. ont cependant relevé
une tendance statistique en faveur d'une relation inverse entre
la quantité d'IL-1beta sécrétée par
les monocytes in vitro et l'augmentation de la concentration
d'hémoglobine suite aux 12 semaines du traitement par Epo.
Commentaires
Ces résultats confirment que l'anémie est un
symptôme fréquent au cours des MICI (1 patient sur
3 ou 4 dans une population hospitalière). Sa survenue est
corrélée à l'activité de la pathologie,
peut-être du fait du « déversement »
de cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-1beta. Chez les patients
anémiques avec une MICI, Schreiber et al. ont montré
que les taux sériques d'Epo, quoiqu'augmentés par
rapport aux sujets normaux, étaient inférieurs aux
taux mesurés chez des individus avec une anémie
non-inflammatoire. Un défaut relatif de production d'Epo
pourrait donc expliquer en partie l'anémie des MICI.
Cette anémie est souvent réfractaire au seul traitement
martial, surtout chez les patients avec une maladie de Crohn (près
de 60 % des individus anémiques avec une maladie de Crohn
sont réfractaires au traitement martial proposé
pendant 6 semaines). Chez les patients avec une RCH, l'anémie
pourrait plus souvent traduire l'existence de pertes sanguines
digestives, ce qui expliquerait la fréquence moindre de
la résistance au traitement martial. En réalisant
un essai contrôlé randomisé en double aveugle,
Schreiber et al. ont montré que l'administration
d'Epo permet d'augmenter le taux d'hémoglobine chez les
patients avec une anémie réfractaire au seul traitement
martial. Les résultats de cet essai confirment l'hypothèse
d'un défaut relatif de production d'Epo à l'origine
de l'anémie qui accompagne les MICI et spécialement
la maladie de Crohn. Des travaux futurs devront établir
la relation de dose à effet dans le traitement par Epo
des anémies réfractaires, afin de préciser
l'importance des phénomènes de résistance
à l'Epo. Ce travail montre d'ores et déjà
que le traitement par Epo possède un intérêt
dans le traitement des cas d'anémies réfractaires
sévères accompagnant les MICI en phase inflammatoire
active.
A.G.
REFERENCES
1. Means RT Jr, Krantz SB. Progress in understanding the pathogenesis
of the anemia of chronic disease. Blood 1992 ; 80 : 1639-47.
2. Schreiber S, Howaldt S, Schnoor M, Nikolaus S, Baudite J,
Gasché C, et al. Recombinant erythropoietin for
the treatment of anemia in inflammatory bowel disease. N Engl
J Med 1996 ; 334 : 619-23.