Rectocolite ulcéro-hémorragique et cancer colo-rectal. Détection, prévention et traitement

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Rectocolite ulcéro-hémorragique et cancer colo-rectal. Détection, prévention et traitement

Pierre GOUDET1
Jean-François FLÉJOU2
Patrick COUGARD1

1 service de chirurgie viscérale et urgences III (Pr. P. Cougard),
CHRU de Dijon, hôpital général, 3, rue du Faubourg-Raines, BP 1519,
21033 Dijon Cedex, France.
2 service d'anatomie pathologique, hôpital Beaujon (Pr. D. Henin),
100, boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy Cedex, France.

RESUME:

Le risque de cancer colo-rectal survenant sur rectocolite ulcéro-hémorragique (RCH) a souvent été surestimé par la publication de résultats provenant de centres spécialisés. En cas de pancolite, il est toutefois de 30 %, 35 ans après le diagnostic, d'après les études épidémiologiques. La détection d'un cancer est indissociable de la détection de dysplasie pour laquelle existe une classification spécifique en cas de maladie inflammatoire. Une dysplasie de haut grade est un carcinome in situ. Malgré les progrès de la surveillance coloscopique et des critères anatomopathologiques, la dysplasie n'est pas toujours facile à classer en degrés de sévérité et il n'est pas prouvé qu'elle soit toujours la lésion précancéreuse. Les voies de recherche s'orientent vers l'analyse de l'ADN ou de certaines protéines cellulaires (p53) comme témoins du risque de dégénérescence. Parmi plusieurs interventions réalisables à visée curative, la coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale d'un réservoir iléal peut souvent être proposée à des patients porteurs d'une dysplasie ou d'un cancer sous certaines conditions relatives au site de la tumeur et à son stade. Cette intervention traite la RCH, le cancer et réalise le meilleur moyen de prévention ultérieur tout en évitant une iléostomie définitive. Le pronostic du cancer est identique à celui d'une forme sporadique de stade identique. Dans le domaine de la prévention, seule une étude randomisée comparant la coloproctectomie à la surveillance coloscopique pourrait nous donner la conduite à tenir indiscutable. Cette étude n'aura pas lieu, car trop complexe et éthiquement discutable : il faudra raisonner pour chaque cas en tenant compte de l'avis du patient après l'avoir averti des avantages et inconvénients de chaque méthode. Il ne faut pas oublier qu'une RCH pancolique de longue durée, surtout quand elle a débuté chez un jeune patient peut être en soi une indication chirurgicale. Une surveillance coloscopique régulière impose la réalisation de biopsies tous les 10 centimètres et sur toute lésion suspecte.
Mots clés : rectocolite ulcéro-hémorragique, cancer, DALM, surveillance, anastomose iléo- anale.

Le cancer colo-rectal développé sur rectocolite ulcéro-hémorragique (RCH) pose un problème de détection et un problème de pronostic : de détection d'abord chez des sujets à risque dont la muqueuse remaniée limite l'acuité diagnostique de la coloscopie et l'exactitude histologique, de pronostic, ensuite, car la détection risque d'être tardive à un stade de Dukes avancé.
Les gastro-entérologues et les médecins généralistes ont en charge la surveillance de la majeure partie des patients porteurs d'une RCH. Vis-à-vis du cancer, ils sont avec les anatomo-pathologistes aux avant-postes de la détection. Les chirurgiens, quant à eux, voient des patients symptomatiques et à un stade plus précoce de la RCH qu'auparavant. Leur attitude est très chirurgicale depuis la diffusion de la coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale d'un réservoir iléal (AIA). Cette technique permet d'éradiquer la RCH, de prévenir le cancer et de retrouver une bonne qualité de vie. Mais, en définitive, seuls les épidémiologistes nous renseignent sur les risques réels de dégénérescence cancéreuse. Ce risque a souvent été surestimé par la publication de résultats provenant de centres spécialisés.

Le risque de cancer colo-rectal au cours de la RCH

La coloproctectomie est le seul moyen de prévention absolu du cancer sur RCH. Pourtant, plus de 80 % des patients souffrant de RCH évoluant depuis plus de 10 ans ne développeront pas de cancer. Ainsi, la logique pousse-t-elle à renforcer la surveillance sur les populations à risque, à condition de pouvoir les individualiser de façon certaine. Nous disposons à ce jour d'études de cohorte [1, 2] confirmant un risque 5,7 fois plus élevé de dégénérescence cancéreuse par rapport à la population non exposée (x 1,7 en cas de rectite, x 2,8 en cas d'atteinte gauche et x 14,8 en cas de pancolite). Le risque de développer un cancer 35 ans après le diagnostic de RCH serait de 30 % pour les patients porteurs d'une pancolite et même de 40 % si la maladie a débuté avant l'âge de 15 ans. A l'inverse, les patients porteurs d'une colite gauche exclusive, et dont le diagnostic a été fait après l'âge de 30 ans, ne sembleraient pas présenter un risque substantiel, au moins en termes statistiques. Ces 2 études ont inclus des patients à partir de l'année 1922 [1, 2], date à laquelle les traitements médicaux et chirurgicaux étaient quasi inexistants puisque les corticoïdes et la sulfasalazine n'ont été proposés qu'à partir des années cinquante. Il est donc compréhensible que d'autres études portant sur des périodes plus récentes [3-6], respectivement du Danemark, d'Israël, de Suède et du Middle-West américain n'aient pas mis en évidence un risque équivalent de cancer. A titre d'exemple, le taux cumulé de colectomie à 25 ans est de 32,4 % dans l'étude de cohorte de Langholz et al. [3]. Or la colectomie représente une méthode préventive et, de ce fait, diminue le risque de dégénérescence observé dans l'étude.
Les différentes séries [7-9] de patients opérés pour cancer sur RCH montrent que la durée moyenne des symptômes au moment de l'intervention est de 15 à 20 ans. L'ensemble de ces résultats rappelle que l'extension et la durée de la maladie sont corrélées à un plus grand risque de cancer [10]. Cependant, ils montrent que la définition de la longue durée théorique à 10 ans est discutable, car 15 % des opérés sont porteurs d'un cancer dans un délai plus court [7]. L'existence de cancers à un terme apparemment précoce de la RCH pourrait s'expliquer par l'évolution asymptomatique préalable de la RCH.

Caractéristiques du cancer colo-rectal au cours de la RCH

Le diagnostic de cancer compliquant une RCH est difficile : les symptômes peuvent être masqués par la colite, et les lésions endoscopiques et radiologiques sont non spécifiques. Par rapport au cancer du côlon sporadique, le cancer compliquant une RCH survient chez des sujets plus jeunes, se répartit tout le long du côlon sans localisation préférentielle et est souvent multifocal. Macroscopiquement, il s'agit habituellement de cancers très infiltrants malgré leur petite taille en surface. Histologiquement, ce sont des adénocarcinomes assez peu différenciés. A stade égal, et en prenant en compte la lésion la plus avancée en cas de localisations multiples, le pronostic est apparemment identique à celui des autres cancers colo-rectaux [8] avec une survie actuarielle, mortalité opératoire incluse, de 50 % à 5 ans [7].

La dysplasie colique au cours de la RCH

Actuellement, la dysplasie est considérée comme une lésion précancéreuse [11], mais il n'est pas exclu qu'un cancer puisse survenir de novo. La dysplasie représente le seul marqueur de dégénérescence utilisé en routine. Ce concept de lésion précancéreuse morphologiquement identifiable au cours de la RCH a été introduit en 1967 par Morson et Pang [12]. La dysplasie est définie comme une prolifération épithéliale néoplasique indiscutable, mais non invasive. Elle peut être classée en degrés de sévérité croissante [11]. Elle est synonyme de lésion précancéreuse. En 1983, un groupe international dirigé par Riddell, l'« Inflammatory Bowel Disease-Dysplasia Morphology Study Group », a précisé les critères du diagnostic de dysplasie et proposé une classification au cours des colites inflammatoires applicable à la RCH et la maladie de Crohn colique [11]. Cette classification comporte trois catégories principales : muqueuse non dysplasique, muqueuse « peut-être dysplasique », et muqueuse dysplasique ; la muqueuse dysplasique est elle-même subdivisée en dysplasie de bas grade et dysplasie de haut grade (figures 1 et 2). Il faut noter que l'adoption de cette classification a conduit à l'abandon du terme de carcinome in situ considéré comme de même signification que la dysplasie de haut grade.

Reproductibilité et fiabilité du diagnostic de dysplasie

Plusieurs équipes se sont penchées sur la reproductibilité inter- et intra-observateurs dans l'analyse de la dysplasie [11, 13-15]. Elles ont montré que la reproductibilité intra-observateurs était bonne, mais que la reproductibilité inter-observateurs l'était moins surtout pour la catégorie « muqueuse peut-être dysplasique » où les divergences pouvaient atteindre 50 %. Ces résultats impliquent une confirmation du diagnostic par un deuxième pathologiste lorsqu'une colectomie est envisagée.

Signification de la dysplasie

Pour être efficace dans la prévention, la dysplasie doit précéder régulièrement le cancer. L'étude des pièces de colectomie pour cancer sur RCH montre qu'une dysplasie associée n'est retrouvée que dans 70 % des cas [13, 14, 16, 17]. Des cancers pourraient donc se développer sans qu'une dysplasie ne soit détectable. Lorsqu'une colectomie est effectuée en raison de la découverte d'une dysplasie de haut grade, un cancer est déjà présent dans 45 % des cas. Ce pourcentage passe à 70 % quand la dysplasie est associée à un aspect coloscopique anormal [16]. L'histoire naturelle de la dysplasie n'est pas connue à l'échelon individuel, mais des observations isolées montrent que la dysplasie de haut grade peut parfois évoluer pendant plusieurs années sans qu'un cancer ne soit détecté. Le devenir des dysplasies de bas grade est encore plus mal connu, et la filiation des aspects « peut-être dysplasiques » vers une dysplasie n'est pas établie. Un dernier problème est celui de la répartition de la dysplasie sur le côlon. Celle-ci, comme le montrent les pièces de colectomie, est inhomogène. Ainsi, un accord s'est institué sur la nécessité de biopsies étagées multiples tous les 10 centimètres avec biopsie supplémentaire sur tout aspect endoscopique suspect [16].

Confirmation du diagnostic de dysplasie sur RCH et indications chirurgicales préventives

L'Organisation Mondiale de la Santé recommande la conduite à tenir suivante devant une dysplasie survenant chez un patient atteint de RCH [16] : si la dysplasie est de haut grade, le diagnostic doit être confirmé par un deuxième pathologiste, et retrouvé sur une deuxième série de biopsies. La dysplasie de haut grade doit faire poser l'indication chirurgicale. La conduite à tenir devant la dysplasie de bas grade n'est pas établie : chirurgie pour certains, surtout si la dysplasie est associée à une anomalie visible en endoscopie, surveillance renforcée pour d'autres afin de renouveler les prélèvements au même site et de minimiser les problèmes d'échantillonnage. La découverte d'une lésion macroscopique plane ou polypoïde au cours de la surveillance d'une RCH de longue durée d'évolution pose un problème particulier : (a) si elle s'accompagne d'une quelconque dysplasie en muqueuse plane, la présence de cette lésion implique la réalisation d'une colectomie, car le risque de cancer est élevé. Il s'agit de la notion de DALM (dysplasia-associated lesion or mass) [18] ; (b) en l'absence de dysplasie, un traitement endoscopique est seulement nécessaire, mais la surveillance doit être très attentive, le patient cumulant les risques néoplasiques de la RCH et de la lésion détectée.

Appréciation de l'efficacité des programmes de surveillance fondés sur la recherche de dysplasie

L'analyse de plusieurs de ces programmes [16, 19, 20] démontre que le bénéfice lié à la découverte de cancers à un stade précoce est faible. La plupart des cancers retrouvés sur les pièces de colectomie sont déjà aux stades B et C de Dukes, sauf dans deux études historiques [21, 22]. Dans toutes les séries, un nombre important de dysplasies sans cancer est découvert sans qu'il soit possible de juger de l'évolution spontanée de ces lésions en l'absence d'étude contrôlée. Seule une étude randomisée comparant un groupe de sujets colectomisés à un groupe identique soumis à une surveillance coloscopique permettrait d'évaluer l'efficacité d'un programme de surveillance et de déterminer l'histoire naturelle de la dysplasie. Un tel travail n'a jamais été effectué, et, compte tenu des connaissances actuelles, il paraît impossible de l'entreprendre pour des raisons éthiques.

Les autres marqueurs potentiels du risque de dysplasie

L'étude de l'ADN en cytométrie de flux semble à l'heure actuelle susceptible d'apporter un élément supplémentaire à la surveillance de ces patients. Il s'agit d'une technique relativement simple, permettant d'analyser l'ADN-ploïdie de nombreuses cellules à partir de biopsies fraîches ou congelées. Une ADN-aneuploïdie (quantité anormale d'ADN) est retrouvée dans 20 % des RCH évoluant depuis plus de 10 ans [19, 23]. L'ADN-aneuploïdie pourrait précéder la dysplasie et ses territoires seraient plus étendus que ceux de la dysplasie [24]. De tels résultats pourraient permettre d'augmenter la rentabilité de la coloscopie et des biopsies.
L'étude des mutations du gène suppresseur de tumeur TP53 et de l'expression anormale de la protéine p53 pourraient également être des marqueurs précoces d'un risque élevé de transformation carcinomateuse de la muqueuse colique au cours des RCH [25].

Limites et difficultés pratiques de la surveillance coloscopique

A l'exception des sténoses coliques où le taux de dysplasie est très élevé (90 %) [26] et qui représentent une indication formelle à la chirurgie [27, 28], nous avons vu la difficulté de l'interprétation d'une dysplasie. Nugent et al. rapportent ainsi que chez 6 malades décédés de cancer sur RCH, 2 avaient eu des biopsies négatives pour dysplasie 3 ans auparavant [20]. De plus, des cancers surviennent chez des patients qui échappent à la surveillance par endoscopie [20, 29] : Jones et al. ont vu apparaître 5 cancers parmi 84 malades perdus de vue [29].

La place du traitement chirurgical du cancer colo-rectal sur RCH

Tout patient porteur d'une dysplasie de haut grade ou d'un cancer colo-rectal sur RCH doit être opéré. Dans la série récente de la Mayo-Clinic [7], 65 % des patients avaient un diagnostic de cancer posé avant l'intervention : 12 % étaient porteurs d'une dysplasie de haut grade, 12 % également étaient porteurs d'une sténose localisée, situation à considérer comme synonyme de cancer [27, 28]. Restaient 20 % des patients dont l'indication était médicale (qualité de vie altérée sous traitement médical bien conduit, corticodépendance) ou préventive devant une maladie de longue durée (pancolite d'évolution supérieure à 10 ans). Un tiers des patients n'avait pas un diagnostic de cancer établi avec certitude avant l'intervention. Heureusement, 90 % de ceux-ci entraient dans une catégorie à risque faisant poser l'indication chirurgicale. De telles données soulignent que les indications chirurgicales pour cancer se posent dans près du tiers des cas dans un cadre de prévention ou de suspicion chez des sujets à haut risque. La mortalité quasi nulle des interventions actuelles, leur morbidité raisonnable et la qualité de vie indiscutable qu'elles procurent, notamment avec l'AIA, poussent les chirurgiens à opérer les patients plus tôt dans le cours de leur RCH. Cette indication précoce est le meilleur garant contre une dégénérescence cancéreuse ultérieure.

Les options techniques de la chirurgie

Les règles d'exérèse carcinologique modifient les choix techniques du traitement chirurgical de la RCH. Il faut lier les vaisseaux près de leur origine et réaliser une exérèse ganglionnaire du territoire lymphatique de drainage. Les patients étant généralement porteurs de lésions inflammatoires diffuses, une coloproctectomie totale sera le plus souvent réalisée. Une résection plus segmentaire sera plus rarement indiquée, soit du fait d'un cancer évolué ou d'un rectum à préserver. Comme le montre le Tableau 1, une grande variété de techniques peut être utilisée. Cependant les données qui y figurent représentent deux périodes : l'une avant 1981, où l'AIA n'était pas proposée et l'autre après cette date. Par rapport à l'usage actuel, l'AIA y est donc sous-représentée. Comme pour le traitement chirurgical de la RCH simple, la coloproctectomie avec anastomose iléo-anale ou iléostomie terminale de Brooke et la colectomie totale avec anastomose iléo-rectale représentent actuellement les trois options à discuter en cas de cancer à opérer à visée curative : l'AIA garantit la meilleure qualité de vie et l'intégrité physique ; elle supprime la RCH, et prévient la dégénérescence. On ne peut pas la proposer chez un sujet âgé dont le sphincter anal est défaillant, ni chez un patient dont la vie quotidienne le tient à distance de toilettes facilement accessibles. Si la tumeur se situe dans la moitié inférieure de l'ampoule rectale, l'AIA sera contre-indiquée du fait du risque de récidive locale pelvienne, des effets d'une radiothérapie éventuelle et de la dénervation sphinctérienne. Si le cancer siège sur le haut rectum et qu'il s'agit d'une lésion confinée à l'épaisseur de la paroi (Dukes A), il est possible de garder l'option de l'AIA. Enfin, un patient jeune porteur d'un cancer colique opéré à visée curative, même Dukes C, peut bénéficier lui aussi d'une AIA. L'anastomose iléo-rectale et l'iléostomie de Brooke concernent les patients présentant une contre-indication ou refusant l'AIA. En cas de cancer opéré à visée palliative, le choix du geste est question de bon sens, les buts étant d'assurer la meilleure qualité de vie, la mortalité opératoire minimale et de prévenir l'occlusion.

En pratique : quand proposer la chirurgie ?

Indiscutablement, quand le diagnostic de cancer est posé : (a) sûrement devant une sténose qui est un cancer jusqu'à la preuve du contraire ; (b) la dysplasie de haut grade est une indication chirurgicale, mais souvent la dysplasie de bas grade l'est également chez un patient jeune porteur d'une pancolite ayant commencé tôt dans l'existence ; (c) c'est aussi le cas devant une indication associée, qui se surajoute à la dysplasie : mauvaise qualité de vie sous traitement médical, corticodépendance, DALM, saignements importants, certaines manifestations extra-digestives sensibles au traitement chirurgical (arthralgies des membres, lésions cutanées, thromboses veineuses) ; (d) enfin, le manque de compliance à la surveillance coloscopique peut être une indication chirurgicale sur une pancolite de longue durée d'évolution ; (e) dans toutes les autres situations préventives où l'on peut hésiter entre chirurgie et surveillance coloscopique, la décision sera prise conjointement avec le patient en discutant franchement des avantages et inconvénients de chaque option.

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CONCLUSION
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Remerciements

Nous remercions le Docteur R.R. Dozois (Mayo-Clinic, Rochester, USA) pour ses conseils dans la rédaction du manuscrit.

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REFERENCES
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