TNFalpha et interleukine 1b dans les rechutes de maladie de Crohn

HEPATOBASE
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TNFalpha et interleukine 1b dans les rechutes de maladie de Crohn

Arnaud Bourreille

ARTICLE
reiber S, Nikolaus S, Hampe J, Hämling J, Koop I, Groessner B, et al. Tumour necrosis factor a and interleukin 1b in relapse of Crohn's disease. Lancet 1999 ; 353 : 459-61.

Près de la moitié des patients atteints de maladie de Crohn chez qui une rémission a été obtenue médicalement ont une rechute dans l'année suivante. Leur identification précoce est cliniquement impossible, mais plusieurs études, dont celle de Brignola et al. [1], ont montré qu'il existait chez eux des concentrations sériques élevées de protéines de l'inflammation et pas chez ceux qui n'avaient pas de récidive. Cependant ces paramètres n'étaient pas prédictifs d'une rechute à un an. Au cours des poussées aiguës de la maladie, il existe une augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires dont le TNFa et l'interleukine 1b (IL1b) par les cellules mononucléées de la lamina propria (LPMNC) [2]. Les auteurs de cette étude ont émis l'hypothèse que le taux de cytokines sécrétées par les LPMNC pouvait être un reflet précis de l'état inflammatoire local, lui-même prédictif de l'évolution ultérieure de la maladie.
Entre 1989 et 1996, 137 patients atteints de maladie de Crohn en rémission clinique depuis 1 mois et sevrés de corticoïdes ont été inclus dans cette étude. Tous ont eu lors de l'inclusion une recto-sigmoïdoscopie avec biopsies en muqueuse macroscopiquement saine et des prélèvements sanguins pour la mesure de la vitesse de sédimentation (VS) et le dosage de la protéine C-réactive (CRP). Le TNFa et l'IL1b ont été dosés par Elisa dans les surnageants de cultures de LPMNC. Tous les patients ont été suivis pendant un an ou jusqu'à une rechute. Celle-ci était définie par une réascencion du CDAI au-delà de 150 ou de plus de 40 points au-dessus de la valeur de base.
Parmi les 137 patients inclus, 125 ont pu avoir un dosage de TNFa. Trente ont rechuté dans les 180 premiers jours de suivi et 47 au terme de l'étude à un an. Les patients qui avaient une sécrétion de TNFa supérieure ou égale à 70 pg/ml avaient un risque plus élevé de rechute à un an (figure 1). En utilisant cette valeur seuil, le risque de récidive à 180 jours était prévisible avec une sensibilité de
73 % et une spécificité de 75 %. De plus, parmi les patients rechuteurs, le délai de la rechute était plus court chez ceux ayant une concentration en TNFa supérieure à 70 pg/ml : 79 versus 200 jours (p = 0,001). Enfin, la valeur médiane des concentrations en TNFa était plus élevée chez les rechuteurs que chez les non rechuteurs : 93 versus 49 pg/ml (p < 0,0001).
Les auteurs ont obtenu des résultats comparables avec l'IL1b. La concentration seuil au-delà de laquelle il existait un risque plus élevé de rechute était de 75 pg/ml. Le délai avant une rechute était plus faible chez les patients ayant une concentration en IL1b élevée : 84 versus 216 jours. La valeur médiane des concentrations en IL1b était plus élevée chez les rechuteurs que chez les non-rechuteurs (p = 0,026). En revanche, les auteurs n'ont pas retrouvé d'association entre le risque de rechute à un an et les caractéristiques cliniques des malades ou la prise d'un traitement par aminosalicylate au long cours. Si l'augmentation des concentrations sériques en CRP et l'accélération de la VS étaient associées à un risque élevé de rechute à 90 jours, ces deux paramètres n'étaient pas prédictifs du risque de rechute à un an.
Cette étude montre que les concentrations en TNFa et en IL1b sont les deux seuls paramètres indépendants et prédictifs du risque de rechute à un an. Les résultats de cette étude concernant les concentrations sériques de protéines de l'inflammation sont comparables à ceux obtenus par Brignola et al. et ne montrent pas d'association au risque de rechute à un an [1]. Selon les auteurs, les protéines sériques de l'inflammation seraient des marqueurs indirects et moins précis de l'état d'inflammation du tube digestif. En effet, leur synthèse est sous la dépendance des sécrétions locales de cytokines pro-inflammatoires. On peut donc supposer qu'une activation modérée et cliniquement latente du système immunitaire digestif pourrait conditionner l'évolution de la maladie à un an. Les rechutes précoces pourraient être secondaires à une augmentation de l'infiltrat muqueux en cellules effectrices de l'immunité.
En outre, cette étude remet en question la précision des scores cliniques utilisés pour définir les périodes de rémission, en particulier dans les essais cliniques. Dans cette étude, la rémission définie par le CDAI englobe une grande disparité de patients dont certains ont une sécrétion anormalement élevée de cytokines pro-inflammatoires en muqueuse saine. Ces patients ont probablement un infiltrat muqueux important en cellules sécrétantes en TNFa et en IL1b. Il est donc possible que les traitements médicaux utilisés soient insuffisants chez certains malades pour obtenir une rémission complète malgré la disparition des signes cliniques, cela expliquant les rechutes précoces de la maladie. Il faudra tenir compte de ces données dans les essais thérapeutiques à venir pour savoir si la diminution des concentrations en TNFa et en IL1b des patients traités médicalement influence l'évolution ultérieure de la maladie.
Cette étude confirme qu'il existe chez certains patients une sécrétion anormalement élevée de cytokines pro-inflammatoires en muqueuse saine [2, 3]. Si, comme le suggèrent les auteurs, l'existence d'une inflammation locale infra-clinique conditionne l'évolution ultérieure, il n'apparaît pas nécessaire de contrôler la rémission ou de surveiller les patients par endoscopie.
Les patients atteints de maladie de Crohn constituent un groupe hétérogène, en particulier en ce qui concerne leur évolution, ce qui rend difficile l'analyse des essais cliniques. Les techniques utilisées dans cette étude ne sont pas applicables en pratique courante et probablement difficilement dans les essais multicentriques. Cependant, il apparaît de plus en plus nécessaire de valider l'efficacité des traitements sur l'état d'activation du système immunitaire du tube digestif. Ces études sont nécessaires pour savoir si, au-delà de la rémission clinique, la poursuite d'un traitement jusqu'à obtenir des sécrétions faibles en TNFa et d'IL1b par les LPMNC pourrait influencer l'évolution de la maladie.

REFERENCES

Brignola C, Campieri M, Bazzochi G, Farrugia P, Tragnone A, Lanfranchi GA. A laboratory index for predicting relapse in asymptomatic patients with Crohn's disease. Gastroenterology 1986 ; 91 : 1490-4.

2. Reinecker HC, Steffen M, Witthoeft T, Pflueger I, Schreiber S, Mac Dermott H, et al. Enhanced secretion of tumour necrosis factor-alpha, IL-6, and IL-1 beta by isolated lamina propria mononuclear cells from patients with ulcerative colitis and Crohn's disease. Clin Exp Immunol 1993 ; 94 : 174-81.

3. Reimund JM, Wittersheim C, Dumont S, Muller CD, Kenney JS, Baumann R, et al. Increased production of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6 by morphologically normal intestinal biopsies from patients with Crohn's disease. Gut 1996 ; 39 : 684-9.