L'efficacité du méthotrexate dans la maladie de Crohn

HEPATOBASE
Retour Liste

L'efficacité du méthotrexate dans la maladie de Crohn

Rubrique coordonnée par Antoine Galmiche (A.G.)
et Jérôme Gournay (J.G.)

ARTICLE
Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, et al.
Methotrexate for the treatment of Crohn's disease.
N Engl J Med 1995 ; 332 : 292-7.

L'efficacité des corticoïdes a été bien démontrée dans la maladie de Crohn. Leur utilisation s'est largement répandue mais leurs effets secondaires en limitent l'usage au long cours. Par ailleurs, chez 20 % des patients, l'arrêt de la corticothérapie entraîne une rechute. L'efficacité de l'azathioprine et de la mercaptopurine a été démontrée chez les patients corticodépendants mais leur toxicité, notamment médullaire, en limite aussi l'usage. Les recherches cliniques actuelles visent, entre autres, à trouver des alternatives au traitement corticoïde. Feagan et al., à qui l'on doit récemment une étude sur l'utilisation de la ciclosporine dans la maladie de Crohn analysée dans ces colonnes, ont évalué l'efficacité du méthotrexate dans cette maladie. Il s'agit d'un essai thérapeutique multicentrique randomisé en double aveugle effectué chez des patients atteints de maladie de Crohn active non contrôlée après 3 mois de traitement par corticoïdes (avec une dose minimum de 12,5 mg/j de prednisone). Les patients traités par corticoïde au long cours à faible dose (par exemple 10 mg/j) étaient exclus de l'étude. Le traitement consistait en l'injection intramusculaire hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate (faible dose) ou de placebo pendant 16 semaines. Les patients ont reçu également initialement un traitement par prednisone, 20 mg par jour. Aucun autre traitement n'était autorisé. Une tentative de sevrage progressif des corticoïdes, sur une période de 10 semaines, a été systématiquement entreprise au bout de 15 jours de traitement par méthotrexate ou placebo. Cette tentative de sevrage des corticoïdes a été interrompue en cas d'aggravation ou de réapparition des symptômes. Le critère de jugement principal était l'obtention d'une rémission clinique à la fin des 16 semaines de traitement. La rémission était définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn (indice de Best, qui va de 0 à 600) inférieur à 150 et l'arrêt de la corticothérapie. La qualité de vie a été évaluée par un indice validé (qui va de 32 à 244, les patients en rémission ont en moyenne un score > 170) [1]. Le degré d'inflammation a été évalué par la mesure de la concentration sérique d'orosomucoïde. Le tirage au sort a été réalisé pour obtenir un nombre de patients traités 2 fois plus élevé que le nombre de patients recevant le placebo (ratio 2:1) et stratifié selon la dose de prednisone que recevait le patient au moment de l'inclusion (patients recevant plus de 20 mg/j et patients recevant moins de 20 mg/j). L'analyse statistique a été réalisée en intention de traiter. Cent quarante et un patients ont été inclus dans l'essai, 94 ont reçu du méthotrexate et 47 le placebo. Les caractéristiques des patients étaient similaires dans les 2 groupes. Après 16 semaines de traitement, 37 patients du groupe méthotrexate (39,4 %) et 9 patients du groupe témoin (19,1 %) étaient en rémission (P = 0,025). Cette différence n'a pas été retrouvée chez les patients qui recevaient moins de 20 mg de prednisone au moment de l'inclusion (figure 1). Les patients du groupe méthotrexate ont reçu moins de prednisone que ceux du groupe placebo (p = 0,026). A partir de la 6e semaine et jusqu'au terme de l'essai, la moyenne de l'indice de Best était plus basse dans le groupe méthotrexate (162 ± 12 à la 16e semaine) que dans le groupe témoin (204 ± 17 à la 16e semaine, P = 0,002). A partir de la 4e semaine, et jusqu'au terme de l'essai, la moyenne de l'indice de qualité de vie était plus élevée (ce qui indiquait une meilleure qualité de vie) dans le groupe méthotrexate (169 ± 4 à la 16e semaine) que dans le groupe témoin (151 ± 6 à la 16e semaine, P < 0,002). A partir de la 4e semaine et jusqu'au terme de l'essai, la moyenne de la concentration sérique d'orosomucoïde était plus basse dans le groupe méthotrexate (82 ± 3 mg/dL à la 16e semaine) que dans le groupe témoin (97 ± 6 mg/dL à la 16e semaine, P = 0,003). Dans le groupe méthotrexate, 16 patients (17 %) ont interrompu le traitement du fait de l'apparition d'effets secondaires. Il s'agissait d'une élévation des transaminases dans 7 cas, de nausées dans 6 cas, d'une éruption cutanée dans un cas, d'une pneumopathie dans un cas et d'une névrite optique dans un cas. Dans le groupe témoin, un patient (2 %) a interrompu le traitement du fait de l'apparition d'une polyneuropathie. Les auteurs concluent que chez les patients atteints de maladie de Crohn active, un traitement par méthotrexate améliore les symptômes et permet une diminution de la dose quotidienne de prednisone.

Commentaire

Feagan et al. ont réalisé le premier essai contrôlé démontrant l'efficacité du méthotrexate à faible dose dans la maladie de Crohn. L'efficacité des faibles doses de méthotrexate (7,5 à 20 mg par jour) avait déjà été démontrée pour plusieurs maladies inflammatoires chroniques tels la polyarthrite rhumatoïde ou l'asthme corticodépendant. Son efficacité dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avait été suggérée par un essai ouvert [2]. La place exacte du méthotrexate dans la prise en charge de la maladie de Crohn reste à déterminer mais cette étude montre son intérêt dans le traitement des patients atteints de maladie de Crohn active malgré des doses relativement importantes de corticoïdes. Cette étude ne répond pas directement à la question du remplacement des corticoïdes par le méthotrexate chez les patients atteints de maladie de Crohn corticodépendante et quiescente. Un des faits remarquables est la rapidité d'action du méthotrexate dans la maladie de Crohn active : une amélioration significative survient au bout de 4 à 6 semaines de traitement. Ce délai d'action est beaucoup plus court que celui des autres immunosuppresseurs efficaces dans la maladie de Crohn comme l'azathioprine et la mercaptopurine qui agissent en 3 à 6 mois. Les mécanismes de l'action anti-inflammatoire du méthotrexate restent mal connus. Le méthotrexate a de nombreux effets in vitro et in vivo [3, 4] telles l'inhibition du chimiotactisme et de l'adhérence des polynucléaires neutrophiles, l'inhibition in vitro de la prolifération de cellules endothéliales et in vivo de la néovascularisation, la diminution de la synthèse des IgM, des IgG et des leucotriènes et l'inhibition de l'activité de plusieurs cytokines (interleukines 1 et 6). Sa toxicité semble liée en grande partie à l'inhibition de la déhydrofolate réductase et donc de toutes les enzymes folate-dépendantes [4]. Les effets secondaires les plus fréquents à faibles doses sont liées à sa toxicité digestive : anorexie, nausées, vomissements, stomatite et diarrhée [4]. La plupart de ses effets secondaires peuvent être limités par une supplémentation en acide folique (1 mg/j). La supplémentation en acide folique ne diminue pas son efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde, et l'intérêt d'une telle supplémentation devra être également évaluée pour son utilisation dans la maladie de Crohn. La toxicité hématologique à faible dose est rare et souvent associée à d'autres facteurs favorisants : néphropathie, infection et prise concomitante de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole [4]. Sa tératogénicité en contre-indique formellement l'usage chez la femme enceinte. La fréquence des complications pulmonaires va de 3,1 et 11,6 % des patients traités par des faibles doses de méthotrexate [4]. Le plus souvent, il s'agit de pneumopathies interstitielles, mais des infections pulmonaires à germes opportunistes ont été rapportées. Récemment Sharma et al. ont rapporté 6 cas de pneumopathies interstitielles (dont un a entraîné le décès de la patiente) sur 48 patients (12,5 %) atteints de cirrhose biliaire primitive traités par méthotrexate, ce qui suggère que la toxicité pulmonaire varie avec la pathologie [5]. Le risque de cancer induit est probablement très faible aux doses utilisées dans l'essai. Des cas de lymphomes associés au virus d'Epstein-Barr et réversibles à l'arrêt du traitement ont été néanmoins rapportés [6]. La toxicité hépatique du méthotrexate a été largement étudiée. La toxicité hépatique du méthotrexate est cumulative et augmente chez les patients qui consomment plus de 100 g d'alcool par semaine [4]. Le risque de maladie du foie sévère chez les patients qui prennent de faibles doses de méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde a été estimé à moins de 1 cas sur 1 000 après 5 années de traitement [4]. Les recommandations de biopsies hépatiques systématiques de surveillance ont été remises en cause. Mais ce risque faible ne peut pas être transposé à la maladie de Crohn qui peut être associée à certaines maladies du foie dont la cholangite sclérosante primitive. Une évaluation précise de l'hépatotoxicité du méthotrexate chez les patients atteints de maladie de Crohn est nécessaire. Un fait notable dans l'étude de Feagan et al. est la relative bonne tolérance du méthotrexate. Des effets secondaires mineurs, qui n'ont pas motivé l'arrêt du traitement, ont été relevés dans des proportions comparables dans les 2 groupes. Il faut noter que la toxicité ophtalmologique est rare et que la survenue d'une névrite optique est exceptionnelle.
Les résultats encourageants de cette étude devront être confirmés par d'autres études effectuées par d'autres centres. L'intérêt de l'utilisation du méthotrexate au long cours, notamment pour la prévention des rechutes, devra être évalué. Son utilisation dans les atteintes périnéales de la maladie de Crohn devra aussi être évaluée. Une évaluation de sa toxicité à long terme devra être réalisée avant d'envisager une plus large utilisation. Cependant la piste semble prometteuse.

J.G.

REFERENCES

1. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, Archambault A, Fedorak RN, Groll A, et al. Quality of life : a valid and reliable measure of therapeutic efficacy in the treatment of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1994 ; 106 : 287-96.

2. Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, Botoman VA, Ball TJ, Wilske KR. Methotrexate induces clinical and histologic remission in patients with refractory inflammatory bowel disease. Ann Intern Med 1989 ; 11 : 353-6.

3. Kremer JM. The mechanism of action of methotrexate in rheumatoid arthritis : the search continues. J Rheumatol 1994 ; 21 : 1-5.

4. Goodman TA, Polisson RP. Methotrexate : adverse reactions and major toxicities. Rheum Dis Clin North Am 1994 ; 20 : 513-28.

5. Sharma A, Provenzale D, McKusick A, Kaplan MM. Interstitial pneumonitis after low-dose methotrexate therapy in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1994 ; 107 : 266-70.

6. Kamel OW, Van de Rijn M, Weiss LM, Del Zoppo GJ, Hench PK, Robbins BA, et al. Brief report : reversible lymphomas associated with Epstein-Barr virus occurring during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis and dermatomyositis. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1317-21.