Le tabac et les contraceptifs oraux augmentent la fréquence des rechutes dans la maladie de Crohn

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Le tabac et les contraceptifs oraux augmentent la fréquence des rechutes dans la maladie de Crohn

Rubrique coordonnée par Antoine Galmiche (A.G.)
et Jérôme Gournay (J.G.)

ARTICLE
Timmer A, Sutherland LR, Martin F, and the Canadian mesalamine for remission of Crohn's disease study group. Oral contraceptive use and smoking are risk factors for relapse in Crohn's disease. Gastroenterology 1998 ; 114 : 1143-50.

L'histoire naturelle de la maladie de Crohn, influencée par des facteurs cliniques et environnementaux, est difficile à prévoir à l'échelon individuel. Plusieurs études rétrospectives ont analysé l'influence du mode de vie, en particulier le rôle de l'intoxication tabagique [1-5]. Les résultats de ces études semblent montrer un risque plus élevé de rechute et une évolution plus grave chez les patients fumeurs comparativement aux non-fumeurs. Quant aux contraceptifs oraux, leur responsabilité dans le risque de survenue de la maladie de Crohn a été évoquée dans une méta-analyse récemment publiée [6], sans qu'elle ait été démontrée dans les risques de rechute.

Dans ce travail, Timmer et al. ont étudié de façon prospective l'influence du tabac et des contraceptifs oraux sur la fréquence des rechutes.

Cent cinquante-deux patients atteints de maladie de Crohn inclus dans 31 centres canadiens constituaient le groupe placebo d'un essai contrôlé randomisé étudiant l'effet de la mésalamine sur le maintien en rémission [7]. Le groupe placebo de cet essai a constitué la cohorte de malades sur laquelle a été réalisé le travail. Tous les malades étaient en rémission à leur entrée dans l'étude et n'avaient reçu ni corticoïdes dans les 30 derniers jours, ni immunosuppresseurs dans les 90 derniers jours. Ils ont été suivis pendant 48 semaines ou jusqu'à une rechute définie par une augmentation du CDAI ou en cas de recours à un traitement par corticoïdes ou à une hospitalisation. Lors de la visite d'inclusion, tous ont été interrogés quant à leur consommation de tabac et séparés en trois groupes : fumeurs, anciens fumeurs, et non-fumeurs. De même, les patientes âgées de 18 à 55 ans ont été interrogées quant à la prise ou non d'une contraception orale et ont été séparées en trois groupes : contraception orale en cours, antécédent de contraception orale ou absence de contraception orale. Pour chaque malade, plusieurs caractéristiques cliniques pouvant être autant de variables confondantes ont été recueillies : localisation, durée d'évolution, âge au moment du diagnostic, durée de rémission avant l'étude, antécédents de transfusion.

Les résultats de cette étude ont montré que 39 % des malades étaient fumeurs, 26 % avaient arrêté de fumer et 35 % n'avaient jamais fumé. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les trois groupes, à l'exception de l'âge des anciens fumeurs qui était plus élevé que dans les deux autres groupes.

Parmi les 75 femmes âgées de 18 à 55 ans, 37 % avaient une contraception orale au moment de l'étude, 23 % n'avaient plus de contraception orale, et 40 % n'en avaient jamais eu.

En analyse univariée, la fréquence des rechutes était plus élevée : a) chez les femmes que chez les hommes (p = 0,05), b) lorsque la rémission avait été obtenue médicalement plutôt que chirurgicalement (p = 0,02), c) chez les fumeurs comparativement aux anciens fumeurs et non-fumeurs, (p < 0,002) sans qu'il y ait d'effet dose et d) chez les patientes qui avaient eu une contraception orale comparativement à celles qui n'en n'avaient jamais eu ou qui en avaient une au moment de l'étude (p < 0,001). De plus, il existait un effet délétère additif du tabac et de la contraception orale.

En analyse multivariée, seuls trois éléments augmentaient le risque de rechute de la maladie. Le risque était multiplié par deux chez les fumeurs comparativement aux anciens fumeurs ou aux non-fumeurs, multiplié par trois chez les femmes ayant ou ayant eu une contraception orale, et multiplié par deux en cas de rémission obtenue médicalement plutôt que chirurgicalement.

Commentaires

L'intérêt du travail de Timmer et al. est d'avoir fait une analyse sur une cohorte de malades traités par placebo et inclus de façon prospective dans un essai thérapeutique contrôlé. Les études antérieures sur l'influence du tabagisme étaient rétrospectives. A l'exception du travail de Cottone et al. [3] qui montrait un risque de rechute plus important chez les fumeurs, le tabac semblait aggraver l'évolution de la maladie avec un recours plus fréquent à la chirurgie ou à l'utilisation des immunosuppresseurs sans que l'augmentation de la fréquence des rechutes soit véritablement démontrée. De plus, dans le travail de Timmer et al., l'analyse statistique multivariée démontre que le tabagisme est une variable indépendante des caractéristiques cliniques des patients.

Les mécanismes physiopathologiques expliquant le rôle du tabac ne sont pas clairement identifiés. Une des hypothèses avancées, est que le tabac contribue à un état d'hypercoagulabilité et pourrait être responsable de microthromboses. Ces microthromboses seraient en partie responsables d'infarctus de la paroi digestive qui constituent des lésions précoces dans la maladie de Crohn [8]. Cette hypothèse est cohérente avec la diminution, observée par les auteurs, du risque de récidive chez les patients ayant arrêté de fumer et pourrait expliquer l'effet délétère additif du tabagisme et de la prise de contraceptifs oraux stro-progestatifs.

Les résultats de Timmer et al. concernant le rôle du tabagisme sur l'évolution de la maladie de Crohn sont en accord avec un travail prospectif présenté à l'AGA 1998 par Cosnes et al. [9]. En revanche, les résultats de ces deux études sont discordants quant à la responsabilité des contraceptifs oraux dans le risque de rechute. Timmer et al. démontrent un effet significatif des contraceptifs oraux sur l'histoire naturelle de la maladie de Crohn. Cependant, le risque de rechute est supérieur chez les patientes ayant eu une contraception orale comparativement aux utilisatrices au moment de l'étude. Pour expliquer ces résultats, les auteurs supposent que les contraceptifs oraux utilisés étaient plus fortement dosés chez les patientes ayant arrêté leur contraception orale comparativement aux stro-progestatifs utilisés actuellement. Cette hypothèse pourrait expliquer les résultats négatifs obtenus par Cosnes et al. puisque seulement 4 % des patientes incluses dans leur étude utilisaient des stro-progestatifs normodosés et 85 % des stro-progestatifs faiblement dosés [9].

Arnaud BOURREILLE

CONCLUSION

Timmer et al. apportent des arguments pour inciter les malades à stopper leur intoxication tabagique en montrant le bénéfice obtenu sur l'histoire naturelle de la maladie de Crohn. De plus, il apparaît licite au vu de leurs résultats de discuter du mode de contraception chez les patientes atteintes de maladie de Crohn sachant cependant, que des études supplémentaires testant l'effet des stro-progestatifs faiblement dosés sont nécessaires. Enfin, ces résultats montrent l'intérêt particulier de l'analyse des facteurs environnementaux en plus des facteurs cliniques dans l'interprétation des résultats des essais thérapeutiques de maintien en rémission.

REFERENCES

1. Sutherland LR, Ramcharan S, Bryant H, Fick G. Effect of cigarette smoking on recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 1990 ; 98 : 1123-8.

2. Lindberg E, Järnerot G, Huitfeldt B. Smoking in Crohn's disease : effect on localisation and clinical course. Gut 1992 ; 33 : 779-82.

3. Cottone M, Rosseli M, Orlando A, Oliva L, Puelo A, Cappelo M, et al. Smoking habits and recurrence in Crohn's disease. Gastroenterology 1994 ; 106 : 643-8.

4. Breuer-Katschinski BD, Holländer N, Goebell H. Effect of cigarette smoking on the course of Crohn's disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996 ; 8 : 225-8.

5. Cosnes J, Carbonnel F, Beaugerie L, Le Quintrec Y, Gendre JP. Effects of cigarette smoking on the long-term of Crohn's disease. Gastroenterology 1996 ; 110 : 424-31.

6. Godet PG, May GR, Sutherland LR. Meta-analysis of the role of oral contraceptive agents in inflammatory bowel disease. Gut 1995 ; 37 : 668-73.

7. Sutherland LR, Martin F, Bailey RJ, Fedorak RN, Poleski M, Dallaire C, et al. A randomized, placebo-controlled, double-bind trial of mesalamine in the maintenance of remission of Crohn's disease. Gastroenterology 1997 ; 112 : 1069-77.

8. Wakefield AJ, Sawyerr AM, Dhillon AP, Pitillo RM, Rowles PM, Lewis AAM, et al. Pathogenesis of Crohn's disease : multifocal gastrointestinal infarction. Lancet 1989 ; 2 : 1057-62.

9. Cosnes J, Carbonnel F, Carrat F, Beaugerie L, Gendre JP. Effects of smoking and oral contraceptive use on the clinical course of Crohn's disease. Gastroenterology 1998 ; 114 : A956.