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Transplantation hépatique pour cirrhose virale C
  
Christophe HÉZODE
Christophe DUVOUX
Daniel DHUMEAUX    

C. Hézode, C. Duvoux, D. Dhumeaux : Service d'hépatologie et de gastroentérologie, hôpital Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil Cedex.
     

RESUME:

La cirrhose secondaire à une hépatite chronique virale C est devenue la première indication de transplantation hépatique dans les pays occidentaux. En l'absence de traitement prophylactique efficace, la réinfection du greffon par le virus de l'hépatite C (VHC) est quasi constante. Elle peut aboutir à la constitution d'une cirrhose dont l'incidence à 5 ans est estimée entre 10 % et 31 % selon les séries. Les facteurs influençant l'histoire naturelle de la réinfection, et notamment le développement de la fibrose, restent peu connus et débattus. Il a été suggéré un risque augmenté de survenue de syndromes lymphoprolifératifs chez ces malades, nécessitant une surveillance régulière. Cependant, la survie globale de ces malades (environ 75 % à 5 ans) est similaire à celle observée chez des malades transplantés pour d'autres hépatopathies. Les résultats du traitement de cette réinfection par l'interféron ne sont pas satisfaisants en raison, d'une part de l'absence de réponse virologique et, d'autre part, d'un risque accru de rejet. La ribavirine en monothérapie n'est pas efficace. Le traitement actuel des formes évolutives repose sur une thérapie combinée associant l'interféron et la ribavirine. Les résultats préliminaires semblent encourageants du fait, d'une part d'une réponse virologique observée chez la moitié des malades pendant le traitement et, d'autre part, de l'absence d'augmentation du risque de rejet. Dans le futur, la mise au point de traitement prophylactique de la réinfection du greffon par le VHC semble indispensable.
Mots clés : foie, transplantation, hépatite C, cirrhose.

Diagnostic et histoire naturelle

La réinfection du greffon par le VHC peut être définie sur quatre critères : biochimiques, sérologiques, virologiques et histologiques. Les perturbations du bilan hépatique observées chez un malade transplanté pour une cirrhose virale C ne sont pas considérées comme un bon marqueur de réinfection du greffon en raison de leur manque de spécificité. Les études initiales fondées sur les tests sérologiques de deuxième génération montrent que la séroprévalence des anticorps anti-VHC après transplantation de malades infectés par le VHC est de 41 % à 83 %, sous-estimant la fréquence de la réinfection du greffon [3-5]. La perte des anticorps est probablement une conséquence du traitement immunosuppresseur.

Il est actuellement admis que le diagnostic de réinfection du greffon par le VHC est défini par la réapparition de l'ARN du VHC dans le sérum détectée par amplification génomique (PCR). Elle est observée chez 75 % à 100 % des malades après un délai de 2 ans après la TH [6-12]. La virémie chute considérablement durant la période postopératoire immédiate et ne reste détectable que chez seulement un malade sur deux, et à un taux inférieur de 80 % à 90 % à celui observé en pré-TH [13]. Cependant, dès la fin de la première semaine post-TH, l'ARN du VHC est de nouveau détectable par PCR pour atteindre à la fin de la seconde semaine un taux identique à celui observé en pré-TH [11, 13].

La réinfection quasi constante du greffon s'accompagne de la survenue d'une hépatite chez 50 % à 70 % des malades. Il s'agit généralement d'une hépatite aiguë lobulaire dont le profil biologique est cytolytique ou mixte [12]. Cette hépatite est fréquemment asymptomatique, survient habituellement entre le premier et le quatrième mois postopératoire, exceptionnellement au-delà de la première année post-TH [11, 12] et s'accompagne d'une élévation considérable de la charge virale [11, 12, 14]. Rarement la réinfection du greffon par le VHC peut évoluer vers une insuffisance hépatocellulaire subaiguë. Parfois, elle se traduit d'emblée par une hépatite chronique [12], caractérisée par une élévation modérée des transaminases associée à des lésions histologiques caractéristiques. Dans ce cas, l'ascension de la charge virale postopératoire reste modérée. Enfin, quelques cas d'hépatites cholestatiques, ressemblant à la forme cholestatique fibrosante de la réinfection du greffon par le VHB, d'évolution sévère conduisant au décès ou à la retransplantation, ont été rapportés [8, 9, 15].

Après le stade initial de réinfection du greffon, une virémie peut être détectée en l'absence de lésions histologiques. En effet, une étude rétrospective, portant sur 652 malades transplantés dans 15 centres européens pour cirrhose virale C, a montré que la survenue actuarielle d'une hépatite chronique active sur le greffon était de 68 % et 80 %, respectivement, 3 et 5 ans après la TH [16]. L'hépatite chronique peut évoluer secondairement vers une cirrhose avec une incidence à 5 ans estimée entre 10 % et 31 % selon les séries [7-9, 16-19]. Il a été montré, dans une étude récente où un protocole de biopsie annuelle était réalisé après la TH, que la proportion de malades atteints de cirrhose augmentait régulièrement avec le temps : 8,5 %, 16 % et 28 % à 2, 3 et 5 ans, respectivement [18]. Ainsi la progression de la fibrose chez les malades infectés par le VHC semble plus rapide chez les transplantés que chez les non-transplantés [19, 20], suggérant que le temps nécessaire au développement de la fibrose est plus court chez les immunodéprimés que chez les immunocompétents.

Il a été suggéré que l'activité sérique des transaminases était un mauvais indicateur de la sévérité des lésions histologiques hépatiques, en particulier de l'activité nécrotico-inflammatoire chez les malades transplantés. En effet, Gane et al. [8] ont rapporté que l'activité sérique des transaminases était normale chez 56 % des malades avec une hépatite chronique minime, 40 % des malades avec une hépatite chronique modérée et 50 % des malades cirrhotiques. Cela diffère de ce qui est observé chez les malades immunocompétents et nécessite la réalisation d'une surveillance histologique prospective régulière chez les malades transplantés pour cirrhose virale C.

Malgré une perte initiale possible de greffons, liée à une forme aiguë sévère de la réinfection, ou une perte de greffons plus tardive, liée à une hépatite chronique active évoluant vers la cirrhose, la survie actuarielle (tableau 1) après TH pour cirrhose virale C est satisfaisante estimée entre 79 % et 95 % à 1 an [7,8,21] et comprise entre 62 % et 84 % à 5 ans [7, 8, 16, 19, 21, 22]. À 10 ans, la seule série publiée à ce jour fait état d'une survie actuarielle de 62 % [22]. La survie actuarielle après TH pour cirrhose virale C est identique à celle rapportée chez des malades transplantés pour hépatopathie non C.

Facteurs influençant l'histoire naturelle de la réinfection du greffon

Les facteurs influençant l'histoire naturelle de la réinfection du greffon par le VHC sont peu connus. Ils peuvent être liés aux caractéristiques du virus, à l'hôte ou à l'environnement.

Génotype du VHC

Plusieurs études ont évalué la relation entre la sévérité des lésions hépatiques après transplantation et le génotype du VHC. Quelques-unes [8, 17, 18, 23, 24], mais pas toutes [25-27], ont montré que le génotype 1 (en particulier le type 1b) était associé à des lésions hépatiques post-transplantation plus sévères. Ces résultats discordants sont probablement influencés par une distribution des génotypes différentes selon les populations étudiées, par la présence de facteurs confondants comme l'immunosuppression administrée ou le protocole de suivi histologique adopté. Cependant, Féray et al. [16] ont montré récemment, dans une étude de 652 malades transplantés pour cirrhose virale C, que le génotype 1b était un facteur de risque indépendant de réinfection du greffon par le VHC.

Virémie VHC

Les résultats concernant une relation entre la virémie et la sévérité des lésions histologiques sont discordants [11, 23, 28-30]. Ces différences peuvent être dues aux méthodes de quantification de la virémie utilisées, à la distribution des génotypes, à la définition histologique des lésions histologiques, au moment de la mesure de la virémie et de l'étude de l'histologie. Cependant, une virémie forte est habituellement détectée chez les malades évoluant vers une hépatite cholestatique fibrosante et durant la phase aiguë de la réinfection du greffon [29-31]. Ainsi, les lésions hépatiques en phase précoce de la réinfection pourraient être dues à un effet cytopathique direct du VHC.

Distribution en quasi-espèces du VHC

Les études conduites chez les malades immunocompétents ou immunodéprimés infectés par le VHC suggèrent que l'hétérogénéité des quasi-espèces du VHC pourrait jouer un rôle dans l'évolution de la maladie [32-34]. Leurs résultats ne sont pas concluants et souvent discordants, probablement en raison du petit nombre de malades étudiés et des différentes méthodes utilisées pour déterminer l'hétérogénéité des quasi-espèces du VHC.

Immunosuppression

Il semble établi que le traitement immunosuppresseur institué après la transplantation puisse modifier les caractéristiques de la réinfection du greffon par le VHC. Il a été ainsi montré que le renforcement du traitement immunosuppresseur, à l'occasion du traitement d'un épisode de rejet, pouvait s'accompagner d'une récidive de la maladie virale C plus précoce et plus fréquemment symptomatique, notamment chez les malades traités par anticorps monoclonaux, anti-CD3 [35]. Il a également été mentionné dans une étude l'existence de lésions histologiques plus sévères 2 ans après la transplantation en cas d'antécédents de rejet postopératoire précoce. En revanche, l'utilisation en immunosuppression d'entretien de la ciclosporine ou du tacrolimus ne semble pas modifier l'histoire naturelle de la réinfection du greffon [8, 21].

Carcinome hépatocellulaire

La présence d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) sur le foie explanté est un facteur qui influence la survie du malade et du greffon. En effet, dans l'étude de Féray et al. [16], à 5 ans, la survie cumulée chez les malades sans CHC est de 77 % contre 55 % chez les malades ayant un CHC. Cette tendance est confirmée par toutes les autres séries.

Autres facteurs

Il n'existe pas actuellement d'éléments probants en faveur d'un rôle pronostique de la compatibilité ou de l'incompatibilité entre les antigènes majeurs du système d'histocompatibilité du greffon et du receveur. Les malades qui ont une virémie CMV après transplantation auraient un risque élevé de réinfection sévère du greffon par le VHC [36]. En revanche, la co-infection avec d'autres virus comme le virus de l'hépatite B [37] ou le virus G [38] ne semble pas influencer l'histoire naturelle de la réinfection du greffon par le VHC. Enfin, il a été suggéré que les malades transplantés à partir des années 1990 avaient un risque de progression de la fibrose supérieur à celui des malades transplantés dans les années 1985-1989 [19, 39]. Cela pourrait être expliqué par l'administration de traitements immunosuppresseurs plus puissants et par l'utilisation de foie de donneurs plus âgés.

Manifestations extra-hépatiques liées au VHC après TH

Il a été récemment mis en évidence que le VHC était l'agent principal des cryoglobulinémies mixtes. Après TH, au même titre que chez les malades immunocompétents, des manifestations extra-hépatiques en rapport avec l'existence d'une cryoglobulinémie mixte peuvent survenir après réinfection du greffon par le VHC. Ainsi, depuis 1996, 9 cas de cryoglobulinémie mixte symptomatique après TH et attribués au VHC ont été rapportés à notre connaissance [40-42]. Les manifestations étaient, dans 90 % des cas, des lésions cutanées de type purpura vasculaire associées dans 2 cas sur 3, à des lésions de glomérulonéphrite membrano-proliférative. Dans 3 des 9 cas rapportés, la vascularite liée au VHC a entraîné le décès du malade malgré un traitement par plasmaphérèse et le renforcement de l'immunosuppression. Ainsi, des manifestations extra-hépatiques sévères attribuables au VHC peuvent être observées après TH pour cirrhose virale C et mettre en jeu le pronostic vital. Dans deux séries [43, 44], l'analyse systématique de l'incidence et des caractéristiques des cryoglobulinémies mixtes a montré qu'une cryoglobulinémie pouvait être observée chez 18 % à 34 % des malades transplantés pour cirrhose virale C et que des manifestations cliniques de vascularite pouvaient survenir chez 33 % à 44 % des malades ayant une cryoglobulinémie après TH. Les facteurs susceptibles de favoriser la survenue d'une cryoglobulinémie et de manifestations symptomatiques restent peu connus.

Les syndromes lymphoprolifératifs (SLP) sont une complication de la transplantation d'organe. Il est établi que les principaux facteurs de risque de SLP sont d'une part l'infection latente par le virus d'Epstein-Barr (EBV) et, d'autre part, le type et l'intensité du traitement immunosuppresseur. Il a été suggéré que l'infection par le VHC pouvait être associée à une prolifération clonale B et pouvait participer au développement de certains types de lymphome. Récemment, à l'hôpital Henri-Mondor, la relation potentielle entre l'infection par le VHC et la survenue de SLP a été étudiée chez des malades transplantés pour cirrhose virale C [45]. Il a été montré que l'incidence de survenue de SLP était de 10,5 % chez les malades transplantés pour cirrhose virale C contre 1,7 % chez ceux transplantés pour hépatopathie non C (p = 0,03). La probabilité de survenue à 4 ans de SLP était significativement plus élevée chez les malades transplantés pour cirrhose virale C que chez les malades transplantés pour hépatopathie non C (12,3 % versus 2,2 %, respectivement, p =0,01). Les malades transplantés pour cirrhose virale C recevaient plus fréquemment du sérum antilymphocytaire (SAL). Cependant, chez les malades traités par SAL, la probabilité de survenue d'un SLP était supérieure chez les malades transplantés pour cirrhose virale C à celle observée chez les malades transplantés pour hépatopathie non C (27,1 % versus 6,4 % respectivement, p = 0,08). Ces résultats suggèrent que l'infection par le VHC pourrait jouer un rôle dans le développement de SLP après transplantation hépatique pour cirrhose virale C [45].

Traitement

Traitement de la réinfection du greffon

L'utilisation de l'interféron (IFN) en monothérapie pour le traitement de la réinfection du greffon par le VHC a été décrite dans trois études publiées [46-48] (tableau 2). La dose d'interféron administrée était de 3 MUI trois fois par semaine et la durée du traitement allait de 4 à 6 mois. Une réponse biochimique en fin de traitement (taux normal d'ALAT) était observée chez 9 % à 28 % des malades, mais une réponse virologique (recherche d'ARN du VHC par PCR négative) en fin de traitement n'était jamais obtenue. Une amélioration histologique était observée uniquement dans l'une des trois études chez 14 % des malades. Féray et al. [48] décrivent une morbidité significative associée au traitement par interféron. En effet, ces auteurs ont observé un rejet chronique chez 35 % des malades traités par interféron comparés à 3 % dans un groupe de malades non traités. Les deux autres études [46, 47] rapportent une incidence de rejet chronique de 0 % et 4 %. L'ensemble de ces observations indiquent qu'un traitement par interféron en monothérapie n'est pas recommandé pour la réinfection du greffon par le VHC compte tenu de l'absence de réponse virologique et d'un risque potentiel de rejet chronique.

La ribavirine a également été utilisée en monothérapie pour le traitement de la réinfection du greffon par le VHC [49, 50] (tableau 2). Deux études portant sur un total de 16 malades rapportent des résultats concordants. Une réponse biochimique en fin de traitement est observée chez la moitié des malades. Cependant, une rechute caractérisée par une augmentation des transaminases est observée dans tous les cas. Il a été parfois constaté une diminution de la virémie du VHC, mais la recherche d'ARN du VHC par PCR restait positive chez tous les malades pendant la durée du traitement. Une amélioration histologique a été mise en évidence chez 22 % à 57 % des malades en cas de réponse biochimique. Aucun épisode de rejet n'a été observé et les effets secondaires sont comparables à ceux décrits chez les malades immunocompétents.

Bizollon et al. [51] (tableau 2) ont traité 21 malades transplantés pour cirrhose virale C par bithérapie associant interféron à la dose de 3 MUI trois fois par semaine et ribavirine pendant 6 mois, suivi par un traitement par ribavirine en monothérapie. Après 6 mois de bithérapie, une réponse biochimique était observée chez tous les malades et une réponse virologique chez 48 % d'entre eux. Durant la poursuite du traitement par ribavirine en monothérapie, les transaminases restaient normales. Il existait une amélioration histologique en termes d'activité chez tous les malades après 6 mois de bithérapie. Aucun épisode de rejet n'a été rapporté au cours de l'étude. L'effet immunomodulateur de la ribavirine pourrait expliquer l'absence de rejet pendant la bithérapie. Les résultats de la bithérapie semblent encourageants pour le traitement de la réinfection du greffon par le VHC. Cependant, aucun résultat de réponse virologique soutenue n'est disponible à ce jour.

Traitement prophylactique

L'utilisation de l'IFN avant transplantation pose deux problèmes : l'efficacité et la tolérance de l'IFN sont habituellement mauvaises chez les malades ayant une cirrhose décompensée. Cependant, il semble que la clairance de l'ARN du VHC avant transplantation puisse prévenir la réapparition du VHC après TH [52]. Une autre approche théorique consisterait en l'administration d'immunoglobulines spécifiques anti-VHC. Cependant, il a été montré que l'immunoprophylaxie n'était pas efficace dans les modèles animaux. Féray et al. [16] ont montré récemment que l'absence de co-infection par le VHB était un facteur de risque indépendant de réinfection du greffon chez des malades transplantés pour cirrhose virale C. Cette observation pourrait être expliquée : 1) par des interactions virales entre le VHB et le VHC ; 2) par la transfusion d'anticorps anti-VHC neutralisants avec les immunoglobulines anti-HBs administrées pour la prophylaxie de la récidive de l'infection par le VHB. Récemment, il a été montré chez une dizaine de malades que l'administration précoce de ribavirine après la transplantation pourrait prévenir la réinfection du greffon par le VHC avec une prévalence après 10 mois de suivi de 10 %, sans augmentation de l'incidence du rejet [53]. Ces résultats préliminaires méritent d'être confirmés chez un nombre plus important de malades avec un recul plus long.
  

CONCLUSION :

Les conséquences de la réinfection par le VHC du greffon après TH restent un problème non résolu. Bien que cette réinfection soit quasi constante, seuls 2 malades sur 3 vont développer une hépatite chronique active qui peut évoluer secondairement vers une cirrhose. L'impact de la réinfection du greffon par le VHC sur la constitution d'une cirrhose et la survie à long terme n'est pas bien documenté et nécessite des investigations supplémentaires. L'histoire naturelle de cette réinfection a été explorée uniquement par des études rétrospectives et seules des études prospectives pourraient clarifier l'évolution virologique et histologique de cette réinfection. Un traitement par l'association IFN et ribavirine devrait être envisagé chez les malades développant des lésions hépatiques sévères à moyen terme si les résultats préliminaires en termes d'efficacité et de tolérance étaient confirmés par les études contrôlées en cours. La survenue de syndromes lymphoprolifératifs est à surveiller chez les malades transplantés pour cirrhose virale C.
  

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