Quels sont les facteurs prédictifs de réponse à un traitement par lamivudine au cours des hépatites chroniques virales B ?

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Quels sont les facteurs prédictifs de réponse à un traitement par lamivudine au cours des hépatites chroniques virales B ?

Chien RN, Liaw YF, Atkins M, Asian Hepatitis Lamivudine Trial Group. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis Be antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1999 ; 30 : 770-4.

Depuis octobre 1999, la lamivudine, analogue nucléosidique ayant une activité antivirale in vitro et in vivo vis-à-vis du VIH et du virus de l'hépatite B (VHB), a obtenu l'autorisation de mise sur le marché pour le traitement des hépatites chroniques virales B. Cependant, la place de ce médicament dans la prise en charge des hépatites chroniques virales B est mal définie. La connaissance des facteurs associés à une réponse prolongée, évaluée par la séroconversion HBe (apparition d'anticorps anti-HBe), pourrait permettre une meilleure utilisation de cette molécule en pratique clinique.

Le but de l'étude rétrospective de cette équipe asiatique était d'évaluer l'existence de facteurs préthérapeutiques prédictifs de séroconversion HBe au cours du traitement des hépatites chroniques B par lamivudine. Ce travail a été effectué à partir de l'étude prospective publiée par Lai et al. en 1998 [1]. Les principales variables étudiées chez les 345 malades traités par lamivudine durant un an étaient les suivantes : âge, sexe, poids et index de masse corporelle, lésions histologiques, taux d'ADN viral et de l'ALAT sérique préthérapeutiques. Il apparaît que la séroconversion HBe était statistiquement corrélée au taux de l'ALAT sérique préthérapeutique, au traitement par lamivudine mais n'était pas corrélée au taux d'ADN viral préthérapeutique ou à la fibrose (tableau 1). La séroconversion HBe survenait plus tôt au cours du traitement (parfois dès la 4e semaine de traitement) et était plus fréquente chez les malades qui avaient un taux d'ALAT supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale (N) avant le début du traitement par rapport aux malades traités avec un taux d'ALAT inférieur à 2 N ou aux malades non traités avec un taux d'ALAT supérieur à 2 N (p < 0,001). Le pourcentage de séroconversion HBe le plus important a été obtenu chez les malades traités avec un taux d'ALAT supérieur à 5 N (64 % des malades, p = 0,03).

OR : odds ratio ; IC : intervalle de confiance ; N : limites supérieures de la normale.

Jusqu'à ces derniers mois, en dehors de protocoles thérapeutiques, l'interféron alpha était la seule (ou presque) possibilité thérapeutique des hépatites chroniques virales B. Cependant, l'efficacité de ce traitement est modeste : 6 % à 20 % d'arrêts de réplication virale après 6 mois de traitement. Le taux de réponse varie en fonction de certains facteurs cliniques ou biologiques préthérapeutiques : taux sérique d'ALAT élevé, taux sérique d'ADN du VHB faible et activité histologique hépatique importante [2].

La lamivudine, utilisée per os, a prouvé son efficacité au cours des hépatites chroniques virales B (tableau 2). La tolérance du traitement est généralement excellente et peu d'effets indésirables sérieux ont été décrits. En revanche, un effet secondaire majeur est décrit dans 14 % à 43 % des cas après un an de traitement (tableau 1). Il s'agit de l'apparition de mutations génotypiques, généralement à partir du 7e mois de traitement. La mutation la plus fréquemment décrite est la mutation YMDD dans le locus de l'ADN polymérase. De ce fait, la place de la lamivudine dans le traitement des hépatites chroniques virales B est débattue et la recherche de facteurs prédictifs de réponse au traitement est importante. Malheureusement, il apparaît que le facteur prédictif de réponse au traitement par lamivudine est identique au principal facteur déjà décrit lors du traitement par interféron : taux sérique de l'ALAT élevé. Ainsi, quel que soit le traitement prescrit, une cytolyse importante est un facteur prédictif de réponse au traitement.

* Amélioration histologique définie par une diminution du score de Knodell d'au moins 2 points.

D'autres études devraient permettre de préciser les facteurs prédictifs de réponse au traitement. À ce jour, l'interféron alpha garde une place importante dans la prise en charge thérapeutique des hépatites chroniques virales B, notamment chez les malades avec taux sérique de l'ALAT élevé, charge virale faible et lésions inflammatoires importantes. Dans les autres cas, l'indication de lamivudine peut être posée, notamment en cas de contre-indication à l'interféron ou lors d'indications spécifiques : malade en attente de transplantation ou malade transplanté, malades n'ayant pas répondu à un premier traitement par interféron... Cependant, la prise en charge thérapeutique des malades ayant une hépatite chronique virale B évoluée, c'est-à-dire au stade de cirrhose, reste difficile et les années à venir devraient permettre d'évaluer de nouvelles molécules dans cette indication.

Victor de Lédinghen

Références

1. Lai CL, Chien RN, Leung NWY, Chang TT, Guan R, Tai DI, et al. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998 ; 339 : 61-8.
2. Brook MG, Karayiannis P, Thomas HC. Which patients with chronic hepatitis B virus infection will response to alpha-interferon therapy ? A statistical analysis of predictive factors. Hepatology 1989 ; 10 : 761-3.
3. Dienstag JL, Schiff ER, Wright T, Perrillo RP, Hann HWL, Goodman Z, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1256-63.
4. Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G, Heathcote J, Buti M, Goldin RD, et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999 ; 29 : 889-96.