Le traitement précoce de l'infection virale C après un accident d'exposition au sang (AES)

HEPATOBASE
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Le traitement précoce de l'infection virale C après un accident d'exposition au sang

Thierry POYNARD
Vlad RATZIU
Yves BENHAMOU
Corinne REGIMBEAU
Thierry THEVENOT
Joseph MOUSSALLI
Pierre OPOLON

T. Poynard : Service d'hépato-gastroentérologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Université Paris VI, CNRS URA 1484, 47, boulevard de l'Hôpital, 75651 Paris Cedex 13. E-mail: tpoynard@teaser.fr

RESUME:

Il n'y a pas de données permettant de recommander une recherche très précoce de l'ARN du VHC après un accident d'exposition au sang. Une stratégie simple pourrait être de doser les transaminases ALT 1 mois après l'accident et de pratiquer une PCR en cas d'augmentation. Le traitement devrait débuter dès la connaissance de la positivité de la PCR. L'interféron alfa à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine en sous-cutané pendant au moins 3 mois est très efficace par rapport à l'évolution spontanée et peut être recommandé en cas d'hépatite aiguë C. La méta-analyse des essais randomisés montre une disparition de l'ARN du VHC dans le sérum 12 mois après la fin du traitement chez 32 % des patients traités versus 4 % dans le groupe témoin (p < 0,001). Une autre recommandation pourrait être de traiter tout de suite par la combinaison ribavirine-interféron alfa qui a montré une efficacité deux fois supérieure à celle de l'interféron seul dans le traitement de première ligne de l'hépatite chronique C.
Mots clés : hépatite C, accident d'exposition au sang.

Cette revue se propose d'analyser les essais thérapeutiques de l'infection aiguë virale C et de proposer une stratégie thérapeutique en cas d'exposition au sang.

Deux revues avec méta-analyses des travaux publiés sur le traitement de l'hépatite C aiguë [1, 2] ont déjà été publiées. Nous avons, d'une part réactualisé ces précédents travaux, et d'autre part tenu compte des nouveaux essais de l'association interféron et ribavirine chez les sujets jamais traités dont les résultats sont publiés [3, 4]. Compte tenu de la supériorité de cette association par rapport à l'interféron seul, il serait passéiste de ne pas discuter cette option dans le choix des stratégies.

Essais randomisés et précédentes méta-analyses

Les méthodes ont été décrites en détail [1]. En résumé, parmi 88 références analysées, 8 essais avaient été identifiés [5-13]. Le noyau principal de cette analyse était constitué de 4 essais randomisés [5-8]. Deux avaient été exclus car il s'agissait de la duplication d'une précédente publication [9, 10]. Un n'était pas contrôlé [11] et un n'était probablement pas randomisé [12]. Ces essais avaient été cependant inclus dans une analyse de robustesse (sensitivity analysis). Nous n'avions pas différencié les trois essais utilisant l'interféron alfa-2b de l'essai utilisant l'interféron bêta. Les conclusions étaient claires avec une différence très significative en faveur d'un traitement de 3 mois par rapport à l'évolution spontanée.

Depuis nous avons isolé deux méta-analyses aboutissant aux mêmes conclusions [13, 14] et trois nouveaux essais randomisés [15-17]. Il manquait dans la méta-analyse de Camma et al. deux derniers essais. La méta-analyse de Quin et al. était plus critiquable car les essais randomisés étaient mélangés avec des essais non randomisés. De plus l'analyse n'a pas été pratiquée en intention de traiter. Il nous a donc paru nécessaire de refaire une nouvelle méta-analyse incorporant les nouveaux essais et excluant les essais de l'interféron bêta, par souci d'homogénéité et parce qu'il n'a pas d'indication en France dans l'hépatite C.

Nouvelle méta-analyse des essais de l'interféron alfa-2b

Les principales caractéristiques cliniques des quatre essais sont données dans le tableau 1. Les résultats de la nouvelle méta-analyse sont résumés dans la figure 1. Il existe une différence très significative en faveur de l'interféron quelle que soit la méthode utilisée (seule la méthode de Der Simonian, la plus conservatrice, est montrée), quel que soit le critère de jugement et quelle que soit l'analyse de robustesse. Parmi les sujets traités par l'interféron, le pourcentage de ceux ayant une réponse complète en termes de transaminases ALT à la fin du traitement de 3 mois est de 74 % versus 30 % dans le groupe témoin, avec une différence moyenne de 48 % (IC 95 : 21-76 % ; p < 0,001) ; le pourcentage de réponse durable en termes de transaminases ALT 12 mois après la fin du traitement est de 54 % versus 25 % dans le groupe témoin, avec une différence moyenne de 31 % (IC 95 : 12-50 % ; p < 0,001) ; le pourcentage de sujets avec disparition de l'ARN du VHC dans le sérum à la fin du traitement est de 42 % versus 0 % dans le groupe témoin, avec une différence moyenne de 44 % (IC 95 : 10-78 % ; p = 0,01) et pour la disparition de l'ARN du VHC dans le sérum 12 mois après la fin du traitement 32 % versus 4 % dans le groupe témoin, avec une différence moyenne de 28 % (IC 95 : 15-40 % ; p < 0,001). L'analyse de robustesse incluant l'essai d'Alberti augmente cette différence à 32 % (IC 95 : 18-47 %), avec 37 % versus 4 %.

Cette méta-analyse confirme donc les précédentes. L'interféron à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine p@´ @êirement mise en évidence par la manométrie anorectale, présente un risque non négligeable de souffrir d'incontinence féctite aiguë C. Cependant ces résultats sont loin d'être parfaits et posent le problème de stratégies plus agressives d'emblée. Ils permettent de confirmer « prospectivement » l'histoire naturelle de l'hépatite C aiguë académiquement enseignée avec 30 % de normalisation spontanée des transaminases. L'histoire naturelle utilisant des critères de jugement plus sensibles comme la PCR du VHC est plus pessimiste. Une virémie reste détectable chez 97 % des témoins au moins 15 mois après la contamination.

En termes de tolérance, ces essais ont inclus très peu de sujets et il faut donc être prudent. Cependant aucun cas d'hépatite fulminante ou subaiguë n'a été signalé lors de ces traitements très précoces.

Essais randomisés de l'interféron bêta

Trois essais ont été identifiés. À cause de l'hétérogénéité des schémas thérapeutiques, il n'a pas été pratiqué de méta-analyse.

Omata et al. [8] ont comparé 11 patients traités une dose de 3 millions d'unités (MU) par jour pendant 5 jours, puis de 3 MU trois fois par semaine pendant 3 semaines à un groupe témoin. Une normalisation de l'ALT à la fin du traitement était obtenue chez 7 versus 1 des 14 patients témoins, avec un ARN du VHC indétectable chez respectivement 6 et 0 patients.

Takano et al. [16] ont comparé 6 doses d'interféron bêta sans groupe témoin chez 97 patients. L'efficacité du traitement était liée à la dose avec, dans le groupe traité par la plus forte dose (10 MU/j) pendant 56 jours, une disparition prolongée de l'ARN du VHC chez 10 des 15 patients (intention de traiter), soit 67 % (IC 95 : 38-88 %).

Récemment, un essai randomisé multicentrique italien [17] n'a pas mis en évidence d'efficacité de l'interféron bêta (interféron naturel différent de celui utilisé par Omata et al.) à la dose de 3 MU 3 fois par semaine par voie intramusculaire pendant 4 semaines. Après un suivi de 23 mois, l'ALAT restait augmentée chez 75 % (15/20) versus 80 % (16/20) des patients témoins.

Autre essai

Vogel et al. [18], dans un essai non randomisé de l'interféron alfa-2b, ont eux aussi observé une disparition prolongée de l'ARN du VHC chez 20 des 24 sujets (83 %, IC 95 : 63-85 %) recevant 10 MU/j jusqu'à normalisation des ALAT. La disparition de l'ARN du VHC dans le sérum a été observée en moyenne en 7 jours de traitement avec une normalisation des transaminases en 30 jours (extrêmes 14 à 43). La dose cumulée moyenne d'interféron était de 300 MU. La tolérance a été jugée excellente sans diminution de dose. Il n'existait pas de corrélation significative entre la virémie et l'activité sérique initiale des transaminases, ou entre la virémie et la dose d'interféron nécessaire à la normalisation des transaminases. Chez deux patients une rechute est survenue, 7 et 8 mois après le traitement respectivement, avec une disparition spontanée de l'ARN ultérieurement.

Nouvelles données concernant le traitement de première ligne de l'hépatite chronique C

Les résultats des grands essais sur l'association ribavirine-interféron sont maintenant connus. Ils confirment les résultats des essais préliminaires avec 43 % de disparition prolongée de l'ARN du VHC circulant (< 100 copies/ml), soit 2 fois plus qu'avec l'interféron seul [19]. Les AMM de cette combinaison sont maintenant données aux États-Unis et en Europe et il n'y a plus de place pour l'interféron seul en première intention.

Recommandations de la dernière conférence de consensus

Ces recommandations ont été extrêmement évasives [20]. Il est signalé que la majorité des experts sont favorables au traitement, que la date de début du traitement et sa durée ne sont pas clairement établies. Il est également signalé que les patients doivent être avertis de la probabilité spontanée de 15 % de guérison et de 85 % de passage à la chronicité ainsi que des effets indésirables des traitements. Il est « précisé » que les décisions doivent être individualisées et que les patients idéalement devraient être inclus dans des essais cliniques. Enfin il est rappelé que l'association ribavirine-interféron n'a pas été évaluée.

Recommandations personnelles

Pour notre part, il semble illusoire, compte tenu du très faible nombre d'accidents d'exposition identifiés que des essais thérapeutiques soient faisables rapidement. Les protocoles risquent d'être à chaque fois caduques si les progrès thérapeutiques continuent à aller plus vite que le recrutement des patients.

Dès lors les recommandations de traitement en cas d'apparition d'une PCR VHC-positive après une exposition au sang pourraient être les suivantes :

* Recommandation « conservatrice » : commencer un traitement par 3 MU trois fois par semaine et cela pendant 3 mois. Faire une PCR au troisième mois. Si elle est toujours positive (ce qui concernera 60 % des patients), faire un traitement par association ribavirine-interféron pendant 6 mois.

* Recommandation peut être plus « moderne » compte tenu de la plus grande efficacité de l'association : commencer tout de suite par l'association ribavirine-interféron et pendant 6 mois.

La première recommandation a l'avantage d'être fondée sur des essais randomisés. Ses inconvénients sont : 1) de ne pas faire profiter le patient d'emblée d'un traitement que l'on sait plus efficace ; 2) que l'alibi des essais randomisés ne tiendra plus chez les 60 % de non-répondeurs que l'on traitera ensuite par l'association ; et 3) que l'on manque de recul chez les répondeurs pour être certains qu'un traitement court par 3 mois n'aura pas des rechutes à long terme.

L'avantage de la deuxième recommandation est de faire profiter d'emblée le patient du traitement le plus efficace. Ses inconvénients sont : 1) de ne pas avoir d'essais randomisés dans cette situation ; et 2) de ne pas savoir quelle est la durée de traitement nécessaire et suffisante ; il est possible que pour certains patients 3 mois d'interféron seul ou 3 mois d'association soient suffisants.

Il n'y a pas de données permettant de recommander une recherche très précoce de l'ARN du VHC après un accident d'exposition au sang. Une stratégie simple pourrait être de doser l'ALT 1 mois après l'accident et d'effectuer une recherche d'ARN viral circulant par PCR si l'ALT est augmentée. Le traitement devrait commencer dès la connaissance du résultat positif de la recherche d'ARN viral circulant.

REFERENCES:

1. Poynard T, Leroy V, Cohard M, Thévenot T, Mathurin P, Opolon P, et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C : effects of dose and duration. Hepatology 1996 ; 24 : 778-89.

2. Poynard T. Should hepatitis C be treated ? What are indications of treatment in acute hepatitis C ? Gastroenterol Clin Biol 1997 ; 21 : S66-9.

3. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Nidereau C, Minuk GS, Ideo G, et al. An international randomised trial of interferon alfa-2b and ribavirin 48 or 24 weeks vs interferon alfa-2b 48 weeks, for first line treatment of chronic hepatitis C. Lancet 1998 ; 352 : 1426-32.

4. McHutchison J, Gordon S, Schiff E, Shiffman M, Lee W, Rustgi V, et al. Hepatitis Interventional Therapy Group (HIT) interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1485-92.

5. Lampertico P, Rumi M, Romeo R, Craxi A, Soffredini R, Biassoni D, et al. A multicenter randomised controlled trial of recombinant interferon alpha-2b in patients with acute transfusion-associated hepatitis C. Hepatology 1994 ; 19 : 19-22.

6. Viladomiu L, Genesca J, Esteban JI, Allende H, Gonzalez A, Lopez-Talavera JC, et al. Interferon-alpha in acute post transfusion hepatitis C : a randomized, controlled trial. Hepatology 1992 ; 15 : 767-9.

7. Hwang SJ, Lee SD, Chan CY, Lu RH, Lo KJ. A randomized controlled trial of recombinant interferon alpha-2b in the treatment of Chinese patients with acute post-transfusion hepatitis C. J Hepatol 1994 ; 21 : 861-6.

8. Omata M, Yokosuka O, Takano S, Kato N, Hosoda K, Imazeki F, et al. Resolution of acute hepatitis C after therapy with natural beta interferon. Lancet 1991 ; 338 : 914-5.

9. Esteban R. Is there a role for interferon in acute viral hepatitis ? Gut 1993 ; 34 (suppl): S77-80.