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La ribavirine à l'aube de l'an 2000...
  
Victor de LÉDINGHEN1 
Pierre-Henri BERNARD2 
Patrice COUZIGOU1   

1 Services d'hépato-gastroentérologie, centre hospitalier universitaire,  hôpital du Haut-Lévêque, 33604 Pessac Cedex.
2 Hôpital Saint-André, 33076 Bordeaux Cedex.
     

RESUME:

Plusieurs études randomisées comparant le traitement des hépatites chroniques virales C par interféron (IFN) seul au traitement associant IFN et ribavirine ont été publiées en 1998. Toutes ces études confirment l'intérêt du traitement associé par rapport au traitement par IFN seul en termes de réponse prolongée biochimique, virologique mais aussi histologique chez les malades naïfs ou rechuteurs après un premier traitement par IFN. En revanche, à ce jour, aucune étude randomisée n'a montré l'intérêt du traitement associé chez les malades non-répondeurs à un premier traitement par IFN. Après 1 an de traitement par IFN et ribavirine, chez les malades naïfs ou rechuteurs, une réponse virologique prolongée est obtenue dans respectivement 38 % à 43 % ou 47 % des cas. Cette réponse dépend de plusieurs facteurs : charge virale, génotype, score de fibrose, âge, sexe. Ainsi, selon la présence d'un ou de plusieurs de ces facteurs, la réponse virologique prolongée peut varier de 0 % à 90%. On peut commencer à imaginer un « traitement à la carte » qui tiendrait compte de ces facteurs et pourrait modifier la prise en charge des malades. Même si, en 1999, le traitement des hépatites chroniques virales C doit associer IFN et ribavirine, il reste plus de la moitié des malades sans réponse ou rechutant après un traitement associé pour lesquels de nouveaux traitements sont à envisager pour le troisième millénaire.
Mots clés : ribavirine, hépatite virale, hépatite C, traitement, interféron.

Pharmacologie

La ribavirine (1-bêta-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide), analogue nucléosidique de la guanosine, est un virostatique utilisé dans de nombreuses infections virales comme l'infection à virus syncytial respiratoire de l'enfant [1, 2]. C'est une molécule soluble dans l'eau, très faiblement liée aux protéines plasmatiques, s'accumulant dans les hématies et bien absorbée par le tube digestif. Sa biodisponibilité varie de 35 % à 70% et sa concentration plasmatique après administration orale est obtenue en 1 à 2 h. Dans le foie, la ribavirine est métabolisée par phosphorylation en mono, di ou tri-phosphate et son activité antivirale est liée à cette biotransformation. Sa demi-vie est de 20 à 160 h. Elle est excrétée par filtration glomérulaire avec une clairance plasmatique de 300 à 400 ml/min [3, 4].

La ribavirine est active, in vitro et in vivo, sur des virus à ADN ou à ARN. Son mécanisme d'action sur le virus de l'hépatite C (VHC) est mal connu. Elle inhiberait l'ARN polymérase virale sans inhiber la production de virus [5]. En effet, la demi-vie de libération du VHC des hépatocytes infectés n'est pas significativement prolongée chez les malades traités par IFN et ribavirine par rapport aux malades traités par IFN seul (respectivement 1,99 ± 1,7 versus 2,54 ± 2,1 heures) (5). De plus, les demi-vies de clairance du VHC du sérum sont semblables chez les malades traités par IFN et ribavirine et ceux traités par IFN seul (respectivement 0,23 ± 0,15 versus 0,18 ± 0,19 h) [5]. La ribavirine pourrait avoir un effet sur la réponse immune de l'hôte plus que sur le VHC lui-même. En effet, in vitro, elle réduit la prolifération lymphocytaire induite par les mitogènes [6]. Enfin, elle modulerait la réponse immune en diminuant la réponse Th2 au profit de la réponse Th1 [7].

La posologie de la ribavirine actuellement proposée est de 1 000 mg en 2 prises par jour per os pour les malades de moins de 75 kg et de 1 200 mg par jour pour les malades de plus de 75 kg.

Ribavirine en monothérapie

L'effet de la ribavirine en monothérapie est bien connu et les résultats des études publiées sont tous concordants [8-13]. Pendant le traitement, une diminution partielle ou une normalisation des transaminases est observée, mais cet effet disparaît à l'arrêt du traitement dans la majorité des cas. Aucun effet n'est observé sur la charge virale, même si parfois une diminution modérée et non significative de la virémie est rapportée [14]. Aucun effet histologique n'est observé entre le début et la fin du traitement [13]. En dehors de cas particuliers (comme une contre-indication à l'IFN), la ribavirine ne doit pas être prescrite en monothérapie.

Interféron et ribavirine chez les malades naïfs

Cas généraux

Récemment, trois grandes études prospectives randomisées contrôlées ont été publiées chez des malades « naïfs », c'est-à-dire n'ayant jamais reçu aucun traitement pour leur hépatite chronique virale C. Elles ont confirmé les études pilotes qui mettaient en évidence une augmentation significative de la réponse biochimique et virologique en fin de traitement et 6 mois après l'arrêt du traitement chez ceux traités par IFN et ribavirine par rapport à ceux traités par IFN seul. Ces résultats sont indiqués dans les tableaux 1 et 2. Il existe une différence significative en termes de réponse biochimique et virologique prolongée chez les malades traités par IFN et ribavirine (24 ou 48 semaines) par rapport à ceux traités par IFN seul.

La réponse histologique est définie par une diminution du score d'inflammation hépatique d'au moins un point pour le score Metavir et d'au moins 2 points pour le score de Knodell entre les ponctions-biopsies hépatiques pré et post-thérapeutiques. La plupart des études ont mis en évidence une amélioration significative de l'inflammation hépatique chez les malades traités par IFN et ribavirine durant 48 semaines par rapport à ceux traités par IFN seul, respectivement 63 % et 39 % des malades, p < 0,001 [15-18]. Seule l'étude de Reichard et al. [19] n'a pas mis en évidence d'amélioration histologique lors du traitement associé, mais, dans cette étude, la durée de traitement n'était que de 24 semaines. Cependant, dans toutes ces études, aucune amélioration du score de fibrose n'a été mis en évidence (score Metavir ou de Knodell).

Cas particuliers

À l'heure actuelle, à notre connaissance, aucune étude prospective randomisée n'a été publiée concernant le traitement par IFN et ribavirine spécifiquement des malades avec cirrhose, avec ALAT normales, ayant une hépatite aiguë ou ayant une infection à VIH associée.

À noter simplement que l'étude de Poynard et al. [17] a mis en évidence une réponse virologique prolongée de 33 % chez des malades ayant une fibrose septale ou une cirrhose traitées par IFN et ribavirine durant 48 semaines mais seulement 5 % des malades (14/227) avaient une cirrhose.

Facteurs prédictifs de réponse

Les facteurs prédictifs de réponse au traitement combiné par IFN et ribavirine sont semblables à ceux publiés lors du traitement par IFN seul. Ainsi, en analyse multivariée, les principaux facteurs prédictifs d'une réponse virologique prolongée au traitement combiné (tableau 3) sont le génotype (2 ou 3), la charge virale préthérapeutique (34 2 x 106 copies/ml), l'âge (sujet jeune 34 40 ans), la fibrose (absence de cirrhose), le sexe (féminin) et la durée du traitement (48 semaines) [17, 18].

En pratique

Avec une réponse virologique prolongée de 38 % à 43 % des cas par un traitement associé (contre moins de 20 % avec l'IFN seul), il apparaît indispensable de ne plus traiter les malades naïfs avec de l'IFN seul mais de les traiter avec de l'IFN associé à de la ribavirine (en dehors de cas particuliers ou de contre-indications à la ribavirine). L'Agence du médicament a accordé une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte de la ribavirine à compter du 1er mars 1999. La ribavirine, en association avec l'IFN, peut donc être délivrée chez tous les malades naïfs, âgés d'au moins 18 ans, ayant une pathologie hépatique compensée, ayant des ALAT élevées et histologiquement un score de fibrose >= 1 (score de Knodell ou score Metavir).

Interféron et ribavirine chez les malades rechuteurs

Après plusieurs études contrôlées ou non, avec souvent de faibles effectifs, Davis et al. (tableaux 4 et 5) ont publié la première grande étude de traitement associé chez des malades rechuteurs à un premier traitement par IFN (la définition de la rechute étant une normalisation de l'ALAT au cours du premier traitement) [20]. Comme pour les malades naïfs, il a été mis en évidence une amélioration de l'inflammation hépatique dans le groupe traité par IFN et ribavirine sans amélioration du score de fibrose [20].

Les facteurs prédictifs indépendants de réponse virologique prolongée étaient le génotype non-1 et la charge virale 34 2 x 106 copies/ml. Ainsi, une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 73 % des malades de génotype non-1 contre 30 % chez les malades de génotype 1 traités par IFN et ribavirine et 3 % des malades de génotype 1 traités par IFN et placebo. Une réponse virologique prolongée a été obtenue chez 67 % des malades ayant une charge virale 34 2 x 106 copies/ml contre 42 % des malades ayant une charge virale élevée traités par IFN et ribavirine et 2 % des malades ayant une charge virale élevée traités par IFN et placebo. Enfin, 100 % des malades de génotype non-1 ayant une charge virale faible ont eu une réponse virologique prolongée (résultat obtenu avec un effectif de 20 malades).

Le traitement combiné durant 24 semaines doit donc être proposé à tous les malades rechuteurs à un premier traitement par IFN, surtout s'il s'agit de malades de génotype non-1 et/ou ayant une faible charge virale. Il reste à évaluer l'intérêt d'un traitement combiné durant 48 se-maines notamment pour les malades ayant une charge virale élevée ou un génotype 1.

En pratique

À ce jour, l'Agence du médicament accorde la prescription de ribavirine en ATU de cohorte en association avec l'IFN pour une durée de 6 à 12 mois à tous les malades rechuteurs.

Interféron et ribavirine chez les malades non-répondeurs

À notre connaissance, à l'heure actuelle, aucune étude prospective randomisée incluant un grand nombre de malades non-répondeurs (absence de normalisation des transaminases au cours des 3 premiers mois d'un précédent traitement par IFN) comparant le traitement associé au traitement par IFN seul n'a été publiée. Seules quelques études randomisées incluant un petit nombre de malades ont été publiées (tableaux 6 et 7). Seule est disponible une méta-analyse qui estime à 16% la probabilité de réponse virologique prolongée à un traitement combiné durant 6 mois [21].

L'association IFN-ribavirine chez les malades non-répondeurs à un premier traitement par IFN permettrait d'obtenir une réponse virologique prolongée dans moins de 15 % des cas. Plusieurs études prospectives évaluant l'intérêt de la ribavirine associée à de fortes doses d'IFN ou à de l'IFN quotidien sont en cours et apporteront dans les mois à venir des preuves de l'efficacité ou non du traitement combiné chez ce type de malade en termes de réponse prolongée virologique et histologique.

En pratique

Chez les non-répondeurs ou les « échappeurs », à ce jour, l'Agence du médicament accepte la prescription de ribavirine en ATU nominative pour les malades non éligibles dans un protocole et présentant soit une cirrhose (score de Knodell >= 6, score de fibrose compris, ou score Metavir A >= 1 et F >= 4), soit des lésions histologiques d'activité (score de Knodell >= 6 sans tenir compte de la fibrose et fibrose >= 3 ou score Metavir A >= 2 et F >= 3), soit une forte activité qui persiste sur une deuxième ponction-biopsie hépatique faite après le premier traitement par IFN (Knodell >= 8 sans tenir compte du score de fibrose et fibrose >= 1 ou score Metavir A >= 3 et F >= 1).

Interféron et ribavirine après transplantation hépatique

À notre connaissance, à l'heure actuelle, un seul article a été publié rapportant une étude non contrôlée de l'intérêt d'un traitement associé pour récidive virale C après transplantation hépatique chez 21 malades traités par IFN (3 MU 3 fois par semaine) associé à la ribavirine (1 à 1,2 g/j) durant 24 semaines, puis par ribavirine en monothérapie durant 24 semaines supplémentaires [22]. À la fin du traitement associé et des 48 semaines de traitement, une réponse virologique était observée dans respectivement 48 % et 23,8 % des cas avec amélioration significative de l'inflammation hépatique dans tous les cas.

D'autres études sont nécessaires pour préciser l'intérêt d'un traitement associé lors des récidives virales C après transplantation hépatique. Cependant, il semble que le traitement associé n'aggrave pas le risque de rejet aigu ou chronique contrairement à ce qui a été rapporté lors d'un traitement par IFN seul.

Effets secondaires du traitement par interféron et ribavirine

La ribavirine est généralement bien tolérée mais, lors du traitement associé, des effets indésirables sont observés chez 37,5 % des malades nécessitant l'arrêt du traitement dans 8 % (traitement de 24 semaines) à 21 % (traitement de 48 semaines) des cas [17, 18, 23].

Les effets secondaires généraux sont une altération de l'état général (46 % à 70 % des cas), des céphalées (55 % à 66 % des cas), des myalgies (44 % à 64 % des cas), une hyperthermie (32 % à 41 % des cas), comme cela a déjà été décrit lors d'un traitement par IFN seul [15, 16, 18, 20].

Les effets secondaires hématologiques de la ribavirine sont l'apparition d'une anémie hémolytique normochrome, normocytaire au cours des deux premiers mois de traitement, plutôt chez les sujets âgés, nécessitant parfois une diminution de la posologie ou l'arrêt du traitement [19]. Une diminution de l'hémoglobine >= 2 g/dl est observée chez 63 % des malades et une diminution de l'hémoglobine >= 4 g/dl est observée dans 16 % des cas. Plusieurs études ont rapporté une diminution de l'hémoglobine >= 10 g/dl dans 8 % à 9% des cas [18, 20]. Il est donc recommandé d'effectuer un contrôle de la numération formule sanguine (NFS) après une, deux, quatre et six semaines de traitement. La posologie de la ribavirine doit être réduite à 600 mg/j en cas de diminution de l'hémoglobine < 10 g/dl et la ribavirine ne doit plus être prescrite en cas d'hémoglobine < 8,5 g/dl. Au-delà des deux premiers mois de traitement, le risque d'anémie due à la ribavirine est nul et un contrôle mensuel de la NFS est suffisant (l'IFN pouvant provoquer l'apparition d'une anémie). Cette anémie peut aggraver une maladie cardio-vasculaire ancienne ou actuelle. De ce fait, un bilan cardiaque est recommandé avant le début du traitement chez tout malade ayant un antécédent cardio-vasculaire. Les autres effets secondaires hématologiques sont ceux déjà décrits au cours d'un traitement par IFN, à savoir leucopénie et thrombopénie [16, 19]. Il a été rapporté une discrète augmentation du taux des plaquettes lors du traitement par ribavirine en monothérapie.

Les effets cutanéo-muqueux sont principalement un prurit dans 13 % à 20 % des cas [15, 18, 20, 23], parfois invalidant, plutôt chez les femmes et les sujets âgés, et pouvant nécessiter l'arrêt du traitement. Le traitement symptomatique du prurit peut associer crèmes hydratantes et antihistaminiques H1. Les autres effets secondaires cutanés sont une alopécie modérée dans 21 % à 32 % des cas et un rash cutané dans 20 % à 28 % des cas [16, 18].

Les effets secondaires gastro-intestinaux associent diarrhée dans 12 % à 22 % des cas, nausées dans 35 % à 46 % des cas, douleurs abdominales, anorexie et dyspepsie [15, 18, 20].

Les effets secondaires psychiatriques sont un syndrome dépressif dans 16 à 36 % des cas (plutôt chez les femmes), des troubles de l'humeur (irritabilité), une insomnie et une anxiété dont la prévalence ne semble pas différente de celle observée au cours d'un traitement par IFN seul [15, 16, 18, 20].

Les effets secondaires respiratoires associent toux, dyspnée, pharyngite, sinusite [18, 20]. Quelques effets oculaires ont été décrits chez le rat à type de dégénérescence de la rétine et de cataracte.

Les études effectuées chez l'animal (et dans plusieurs espèces) ont mis en évidence un effet mutagène, clastogène, embryolétal et tératogène de la ribavirine à des doses égales, voire inférieures aux doses thérapeutiques. De plus, la ribavirine modifie la spermatogenèse et la morphologie des spermatozoïdes. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou ftotoxique de la ribavirine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Pour autant, une contraception efficace est indispensable chez l'homme et chez la femme durant toute la durée du traitement et durant au moins les 4 mois suivant l'arrêt du traitement pour la femme et les 7 mois suivant l'arrêt du traitement pour l'homme (4 mois plus un cycle de spermatogenèse). L'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par ribavirine.
  

CONCLUSION :

En 1999, l'association IFN (3 M x 3/semaine) et ribavirine (1 à 1,2 g/j) durant 6 à 12 mois est devenu le traitement de référence des hépatites chroniques virales C pour les malades naïfs et les malades rechuteurs à un premier traitement par IFN avec une réponse virologique prolongée respectivement d'environ 40 % et 50 %. L'intérêt du traitement associé chez les malades non-répondeurs à un premier traitement par IFN reste à démontrer.

L'autre intérêt du traitement combiné est la possibilité d'un traitement « à la carte ». Ainsi, chez les malades de génotype non-1 ayant une charge virale faible, un traitement associé durant 6 mois pourrait être suffisant. En revanche, chez un malade de génotype 1 et/ou ayant une charge virale élevée, il devrait plutôt durer 12 mois.

Cependant, de nombreuses questions faisant l'objet de plusieurs études actuellement en cours restent sans réponse concernant l'amélioration des conditions de prescription du traitement combiné et principalement de l'IFN :

- Que penser d'une dose de charge d'IFN associé à de la ribavirine (par exemple IFN quotidien durant les premières semaines de traitement puis 3 fois par semaine) ?

- Que penser de l'IFN pégylé associé à la ribavirine (IFN associant une molécule d'IFN* recombinant à une molécule de polyéthylène glycol permettant une diffusion progressive et prolongée de l'IFN) ?

- Que penser d'un traitement prolongé par IFN et ribavirine (par exemple durant 2 ans) ?

Nul doute que les données disponibles en 1999 seront modifiées par les travaux en cours pour permettre une meilleure prise en charge thérapeutique des malades au prochain siècle.
  

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