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Interféron et ribavirine, traitement de référence de l'hépatite C en 1999

Victor de Lédinghen
   
     

En 1998, le traitement de référence de l'hépatite chronique virale C était, selon l'AMM, l'interféron (IFN) à la dose de
3 millions d'unités 3 fois par semaine durant 1 an. Avec ce traitement, une réponse virologique prolongée, ARN du virus de l'hépatite C (VHC) négatif par PCR 6 mois après l'arrêt du traitement, était obtenue chez 15 % à 20 % des malades. Plusieurs études pilotes chez des malades naïfs (c'est-à-dire jamais traités auparavant) ou rechuteurs (traités par IFN ayant eu une normalisation des ALAT durant le traitement et une ré-ascension des ALAT à son arrêt) avaient suggéré que le traitement associé par IFN et ribavirine était plus efficace en termes de réponse virologique prolongée que le traitement par IFN seul [1-3].

Le but de ces deux études, publiées à quelques jours d'intervalle, était d'évaluer l'efficacité du traitement associé par rapport au traitement par IFN seul chez des malades naïfs atteints d'hépatite chronique virale C.
Il s'agit d'études randomisées, contrôlées, en double aveugle, réalisées en Europe et aux États-Unis. Le traitement était le suivant : IFN 3 M x 3/semaine + placebo versus IFN 3 M x 3/semaine + ribavirine (1 à 1,2 g/j) durant 24 ou 48 semaines. Les malades ont été suivis 6 mois après l'arrêt du traitement afin d'établir la réponse virologique prolongée et la réponse histologique.
En moyenne (selon les groupes), les
912 malades de l'étude de McHutchison et al. étaient dans 66 % des cas des hommes, âgés de 44 à 45 ans, contaminés par transfusion dans 18 % à 24 % des cas et par toxicomanie dans 46 % à 54 % des cas, de génotype 1 dans 72 % à 73 % des cas et de génotype 3 dans 8 % à 12 % des cas. La charge virale était supérieure à 2 x 106 copies/ml dans 67 % à 73 % des cas. Le score histologique moyen (score de Knodell) variait de 7,3 à 7,5 et 4 % à 7 % des malades avaient une cirrhose.
En moyenne (selon les groupes), les 840 malades de l'étude de Poynard et al. étaient dans 63 % à 68 % des cas des hommes, âgés de 41 à 42 ans, contaminés par transfusion dans 23 à 27 % des cas et par toxicomanie dans 38 % à 43 % des cas, de génotype 1 dans 57 % à 60 % des cas et de génotype 2 ou 3 dans 35 % à 36 % des cas. La charge virale était supérieure à
2 x 106 copies/ml dans 58 % à 66 % des cas. Le score histologique moyen (score Metavir) variait de 1,99 à 2,03 pour l'activité inflammatoire, de 1,29 à 1,36 pour la fibrose et 3 % à 5 % des malades avaient une cirrhose.
La réponse virologique est indiquée dans le tableau 1. La réponse histologique (diminution d'au moins 2 points Knodell ou 1 point Metavir du score inflammatoire) a été significativement meilleure dans les groupes traités par IFN et ribavirine durant 48 semaines que dans les groupes traités par IFN seul durant 48 semaines : 63 % versus 39 % des cas (p < 0,001). Aucune amélioration significative de la fibrose n'a été mis en évidence.
Un arrêt du traitement pour effet secondaire sévère a été nécessaire dans 8 % à 21 % des cas. Les effets secondaires décrits ont été : syndrome pseudo-grippal (céphalées, asthénie, malaise, myalgies, arthralgies, hyperthermie), symptômes gastro-intestinaux (anorexie, dyspepsie, vomissements, nausées, diarrhée, douleurs abdominales), psychiatriques (anxiété, dépression, insomnie, irritabilité), respiratoires (toux, dyspnée, pharyngite, sinusite) et cutanés (alopécie, prurit, érythème, peau sèche).
Enfin, Poynard et al. ont étudié, par régression logistique, les facteurs prédictifs de réponse au traitement qui sont : l'âge, le sexe, la charge virale, le génotype et le score de fibrose (tableau 2).

Ces deux études apportent enfin la preuve de l'efficacité supérieure du traitement associé par rapport au traitement par IFN seul dans la prise en charge thérapeutique des malades atteints d'hépatite C naïfs de tout traitement.

Commentaire

Dix ans après la mise en évidence du virus de l'hépatite C, un pas vient d'être franchi dans le traitement des hépatites chroniques virales C chez les malades naïfs. Le traitement de référence de l'infection virale C ne doit plus être l'IFN seul mais bien l'IFN 3 M x 3/semaine associé à la ribavirine (1 g/j si le poids est inférieur à 75 kg et 1,2 g/j si
le poids est supérieur à 75 kg) durant
24 à 48 semaines.
Cependant, plusieurs questions restent encore sans réponse. Par exemple, faut-il traiter les malades 24 ou
48 semaines ? Une durée de traitement de 48 semaines semble a priori meilleure mais n'y a-t-il pas une catégorie de malades pour lesquels un traitement de 24 semaines serait suffisant ? En effet, comme l'indique l'analyse de Poynard et al., une réponse virologique prolongée de 80 % est observée chez les femmes de moins de 40 ans, de génotype 2 ou 3, avec charge virale faible et pas de fibrose, ce qui pourrait faire envisager un « traitement à la carte » des malades, en fonction de ces facteurs. Mais peut-on lier théorie et pratique et effectuer une recherche de génotype et une mesure de charge virale chez tous les malades ?
Le traitement associé a déjà montré son efficacité chez les malades rechuteurs après un premier traitement par IFN seul en mettant en évidence une réponse virologique prolongée chez 49 % des malades [4]. En revanche, à l'heure actuelle, aucune étude prospective de grande ampleur n'a mis en évidence l'intérêt du traitement associé chez les malades non-répondeurs à un premier traitement par IFN.
Le traitement associé va permettre de « guérir » environ 40 % des malades atteints d'hépatite C (contre moins de 20 % des malades traités selon l'AMM de 1998), mais il reste encore 60 % des malades pour lesquels de nouveaux traitements ou de nouvelles modalités thérapeutiques sont à envisager. C'est la raison pour laquelle les études actuelles évaluent l'intérêt de la ribavirine associée soit à l'IFN en injections quotidiennes, soit à l'IFN en dose de charge quotidienne puis 3 fois par semaine, soit à l'IFN peggylé (une molécule d'IFNa recombinant associée à une molécule de polyéthylène glycol permettant une diffusion progressive et prolongée de l'IFN)...
Nul doute que les données disponibles en 1999 seront modifiées par les travaux en cours pour permettre une meilleure prise en charge thérapeutique des malades au prochain siècle.

REFERENCES :

1. Schvarcz R, Yung ZB, Sonnerborg A, Weiland O. Combined treatment with interferon alpha-2b and ribavirin for chronic hepatitis C in patients with a previous non-response or non-sustained response to interferon alone. J Med Virol 1995 ; 46 : 43-7.

2. Schalm SW, Hansen BE, Chemello L, Bellobuono A, Brouwer JT, Weiland O, et al. Ribavirin enhances the efficacy but not the adverse effects of interferon in chronic hepatitis C. Meta-analysis of individual patient data from European centers. J Hepatol 1997 ; 26 : 961-6.

3. Reichard O, Norkrans G, Fryden A, Braconier JH, Sönnerborg A, Weiland O. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of interferon a-2b and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998 ; 351 : 83-7.

4. Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SC, Trepo C, et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998 ; 339 : 1493-9.