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Hépatite à cellules géantes d'origine auto-immune chez un adulte

  
Joëlle BONNET,
Axel BALIAN,
Philippe BERTHEAU,
Xavier MARIETTE,
Robert MODIGLIANI,
Marc LÉMANN    

J. Bonnet, A. Balian, R. Modigliani, M. Lémann : Service d'hépato-gastroentérologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude- Vellefaux, 75010 Paris.
X. Mariette : Service d'immunohématologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris.
P. Bertheau : Service d'anatomie-pathologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris.
     

RESUME :

L'hépatite à cellules géantes est rare chez l'adulte. Nous rapportons l'observation d'un homme de 30 ans ayant un antécédent de lymphome B osseux chez qui deux épisodes d'hépatite à cellules géantes ont été observés à un an d'intervalle. La biopsie hépatique effectuée lors du deuxième épisode montrait une fibrose extensive. La présence d'une hypergammaglobulinémie polyclonale à 19 g/l et d'un taux d'anticorps anti-muscle lisse au 1/80e faisait suspecter, en l'absence d'autres causes, une hépatite auto-immune. Un traitement corticoïde entraînait une amélioration rapide. Cette observation permet de discuter les différentes causes d'hépatites à cellules géantes, plus fréquemment observées chez l'enfant.

Mots clés : hépatite à cellules géantes, hépatite auto-immune
 

Un homme de 30 ans, comorien, en France depuis 7 ans, était hospitalisé pour l'exploration d'un ictère. Dans ses antécédents, on notait en 1992 un lymphome B osseux à grandes cellules, de type centroblastique, localisé au niveau de l'hémibassin droit. Une chimiothérapie comportant adriamycine, cyclophosphamide, vincristine, bléomycine et prednisolone avait été administrée de 1992 à 1993, relayée par méthotrexate puis par vépéside et ifosfamide. Depuis 1994, il était considéré en rémission complète. Les tests hépatiques ainsi que l'électrophorèse des protides sériques, pratiqués pendant et après la chimiothérapie, étaient normaux, en dehors d'une hyperbilirubinémie à 32 µmol/l non conjugée, sans stigmate d'hémolyse, témoignant d'une probable maladie de Gilbert.

En juillet 1995, apparaissait progressivement un ictère cutanéo-muqueux, sans fièvre ni douleur abdominale. L'examen clinique, en dehors de l'ictère, était normal. Le patient était traité depuis 5 mois par cimétidine pour une symptomatologie de reflux gastro-sophagien. Aucune autre prise médicamenteuse ou contact avec un toxique n'étaient retrouvés. La consommation éthylique était nulle. La bilirubinémie totale était à 465 µmol/l dont 50 % sous forme conjuguée, les ASAT à 12 fois la limite supérieure de la normale (N), les ALAT à 17 N, la gammaglutamyl-transpeptidase (GGT) à 3 N, les phosphatases alcalines à 3 N, les LDH à 1,5 N. L'électrophorèse des protides sériques était normale, avec des gammaglobulines à 11 g/l. Le taux de prothrombine était de 100 % et le temps de céphaline activé à 1,5 fois le témoin. Le bilan sérologique comprenant : antigène HBs, anticorps anti-HBs, anticorps anti-HBc, IgM anti-VHA, anticorps anti-VHC, anti-VHE, IgM anti-CMV, anti-VCA, anti-HSV, anti-VIH1 et 2, était négatif ainsi que la recherche par PCR ou hybridation moléculaire dans le sérum de l'ARN du virus d'Epstein-Barr (EBV), de l'ADN du virus de l'hépatite B, de l'ARN des virus des hépatites C et G. La sérologie de l'EBV était en faveur d'une infection ancienne. La cuprémie, la cuprurie, la céruloplasmine étaient normales. La ferritinémie était à 2 800 µg/l. La recherche d'anticorps sériques anti-mitochondries de type M2, anti-muscle lisse, antinucléaires et anti-LKM1 était négative. L'échographie-Doppler abdominale était normale. La tomodensitométrie abdominale montrait une plage hétérogène mal limitée dans le foie gauche. L'écho-endoscopie bilio-pancréatique était normale. L'examen histologique d'une ponction-biopsie hépatique du foie gauche faite sous échographie montrait une architecture hépatique conservée, sans fibrose ; il existait une nécrose hépatocytaire étendue panlobulaire avec des infiltrats inflammatoires faits de petits lymphocytes réguliers sans argument en faveur d'une localisation de lymphome, sans plasmocyte ; il était noté par endroit quelques hépatocytes de grande taille plurinucléés. Les marquages immunohistochimiques sur les prélèvements biopsiques avec les anticorps anti-HBs et anti-HBc étaient négatifs. L'ictère et les anomalies des tests hépatiques régressaient spontanément, pour se normaliser le 15 septembre 1995, puis restaient normaux sur des contrôles réguliers, jusqu'en juillet 1996 (figure 1).

Début septembre 1996, réapparaissait un ictère d'aggravation progressive avec, le 23 septembre, une bilirubinémie à 600 µmol/l, des ASAT à 50 N, des ALAT à 45 N, des phosphatases alcalines à 4 N, une GGT à 7 N. Il existait une hypergammaglobulinémie à 19 g/l, polyclonale, le reste de l'électrophorèse ainsi que les immunoélectrophorèses sérique et urinaire étant normaux. L'examen clinique était normal en dehors de l'ictère et d'une légère douleur à la palpation du tibia droit. Un nouveau bilan étiologique, identique à celui effectué en 1995, mettait en évidence la présence dans le sérum d'anticorps anti-muscles lisses au 1/80. Il existait une hypertriglycéridémie à 3,95 mmol/l (normale < 1,70 mmol/l). La présence d'une image compatible avec une infiltration de la médullaire osseuse du tibia droit sur la tomodensitométrie et l'imagerie par résonance magnétique faisait suspecter une récidive du lymphome B osseux. L'examen histologique d'une ponction osseuse ne montrait qu'un tissu spongieux assez fortement dissocié, sans espace médullaire identifiable, mais sans infiltration cellulaire suspecte. La biopsie ostéomédullaire et l'échographie abdominale étaient normales.

Une seconde ponction-biopsie hépatique était faite, dont l'examen histologique montrait une architecture conservée mais la présence d'une fibrose portale extensive réalisant par places des ponts fibreux porto-portes, des infiltrats inflammatoires denses faits essentiellement de petits lymphocytes, de quelques plasmocytes et de quelques rares polynucléaires neutrophiles réalisant de nombreuses lésions de la lame bordante avec nécroses hépatocytaires, de nombreuses cellules géantes hépatocytaires multinucléées (figure 2). L'infiltrat lymphocytaire était essentiellement de phénotype T. L'étude immunohistochimique avec les anticorps anti-HBs et anti-HBc était négative. La sérologie du paramyxovirus était négative ; en microscopie électronique il n'y avait pas de particule pouvant évoquer la présence d'un paramyxovirus. Dans l'hypothèse d'une hépatite d'origine auto-immune et en l'absence d'amélioration spontanée des tests hépatiques après 45 jours, un traitement par prednisolone à la dose de 0,75 mg/kg/j était commencé. Une amélioration rapide de la biologie hépatique était notée avec une normalisation complète après 6 mois de traitement (figure 1). La corticothérapie était progressivement diminuée, puis arrêtée en juillet 1997. En octobre 1997, le malade était asymptomatique avec un bilan biologique normal.
Discussion

Cette observation décrit un cas d'hépatite récidivante, avec présence sur la deuxième biopsie hépatique de nombreuses cellules géantes associées à l'apparition d'une fibrose extensive.

Une origine médicamenteuse évoquée lors du premier épisode, du fait de la prise de cimétidine durant le mois précédant l'apparition de l'ictère [4], ne pouvait être retenue lors du deuxième épisode, en l'absence de toute prise médicamenteuse ou toxique. Une origine virale était éliminée devant la négativité des sérologies et des recherches par PCR des virus des hépatites B, C, E, du cytomégalovirus, des virus herpès simplex, d'Epstein-Barr et de la varicelle. La sérologie du paramyxovirus ainsi que sa recherche dans le tissu hépatique par microscopie électronique étaient négatives. L'absence d'infiltrat suspect sur les deux biopsies hépatiques, puis sur la biopsie médullaire et la biopsie osseuse, de même que l'évolution favorable à deux reprises écartaient raisonnablement une récidive hépatique du lymphome. Un syndrome d'activation des macrophages (ou hémophagocytose), associé ou non au lymphome, était compatible avec certains éléments biologiques présents chez le patient (hyperbilirubinémie intense, hyperferritinémie, hypertriglycéridémie), mais la normalité de la numération formule sanguine et l'absence d'image d'hémophagocytose dans le sang, dans la moelle et dans le foie ne plaidaient pas en faveur de ce diagnostic. Plusieurs critères rendaient l'hypothèse auto-immune plus probable : 1) la présence d'anticorps anti-muscle lisse avec un titre supérieur au 1/40 ; 2) l'évolution biphasique des anomalies du bilan hépatique ; 3) la réponse rapide à la corticothérapie (une évolution spontanément favorable ne pouvant toutefois être exclue) ; 4) l'évolution rapide vers une fibrose extensive. Selon le score établi par le groupe international des hépatites auto-immunes (tableau 1), notre patient pouvait être classé comme ayant une hépatite auto-immune probable [5]. L'absence d'anticorps anti-tissus, observée lors du premier épisode, ne remettait pas en cause ce diagnostic, puisqu'il a été suggéré que certaines hépatites idiopathiques séro-négatives pouvaient être considérées comme des auto-immunes de type 1, du fait de leur similitude biologique et histologique et de l'évolution identique sous corticothérapie [6].

Dans la littérature, les hépatites à cellules géantes sont associées à des causes variées (tableau 2). Ces lésions sont fréquemment observées au cours d'hépatopathies sévères néonatales ou de la petite enfance, tels l'atrésie des voies biliaires extrahépatiques, le syndrome d'Alagille ou certaines maladies métaboliques ou infections virales [1], mais sont rares chez l'adulte (6 cas sur 2 423 biopsies effectuées pour hépatite aiguë ou chronique) [2]. Chez l'adulte, des hépatocytes géants ont été décrits au cours d'hépatites virales A, B et C, au cours d'hépatites médicamenteuses ou toxiques [7], d'infection à VIH ou d'infections bactériennes (pneumopathies) [8]. Phillips et al. [9] ont évoqué la responsabilité possible de paramyxovirus, virus connus pour entraîner des fusions cellulaires : chez 8 des 10 patients ayant une hépatite sévère à cellules géantes, des particules pouvant correspondre à un paramyxovirus étaient identifiables en microscopie électronique. D'autres travaux n'ont cependant pas confirmé la responsabilité de ce virus [10]. La présence de cellules géantes a été décrite au cours d'hépatites auto-immunes avec présence d'anticorps antinucléaires ou d'anticorps anti-muscle lisse [3, 11], en association avec une anémie hémolytique avec test de Coombs direct positif [12], avec une thyroïdite d'Hashimoto [13] ou un lupus érythémateux disséminé [8, 14]. L'association entre une hépatite à cellules géantes et une pathologie auto-immune est rapportée dans les différentes séries avec une fréquence comprise entre 40 % et 50 % [3, 8, 13]. Enfin, souvent (un tiers environ des cas rapportés), aucune cause n'est trouvée [3]. Ces hépatites d'origine indéterminée ont, pour la plupart, un profil évolutif comparable à celui des hépatites auto-immunes de type 1 [8].

Les HCG peuvent se présenter comme des hépatites aiguës, fulminantes, subaiguës ou chroniques [3, 9, 13]. Une observation d'hépatite à cellules géantes, d'origine très probablement auto-immune, d'évolution biphasique, a déjà été rapportée dans la littérature [15]. Histologiquement, les cellules sont des hépatocytes géants, pouvant atteindre 400 µm et multinucléés (jusqu'à 50 noyaux), qui pourraient être secondaires soit à la fusion de la membrane plasmique d'hépatocytes, soit à un asynchronisme entre la division des noyaux et celle du cytoplasme. La présence ou la constitution rapide d'une fibrose est habituelle, une cirrhose étant observée dans 30 % à 40 % des cas environ au moment du diagnostic [2, 3, 8, 13], comme dans les hépatites auto-immunes en général [16]. Chez notre patient, une fibrose extensive est apparue en un an. Le pronostic des HCG est généralement sévère, les différentes séries rapportant une mortalité de 15 % à 50 % [2, 3, 9, 13]. Une guérison spontanée est rapportée dans moins d'un quart des cas. Le recours à une transplantation hépatique est parfois nécessaire, avec une fréquence atteignant 50 % dans l'étude portant sur les HCG attribuées à un paramyxovirus. Plusieurs observations de récidive d'HCG sur le greffon, nécessitant une nouvelle transplantation hépatique ont été décrites [17, 18]. L'étiologie des HCG n'étant pas univoque, leur traitement n'est pas codifié. La ribavirine, utilisée du fait de la présence d'inclusions virales évoquant une infection à paramyxovirus, a entraîné une amélioration biologique et histologique dans 2 cas [18]. Lorsqu'une pathologie auto-immune a été suspectée, la corticothérapie associée dans quelques observations à l'azathioprine a été souvent efficace [3, 8, 12, 13, 15].

Ainsi, la présence d'hépatocytes géants n'est probablement qu'une manifestation aspécifique et inhabituelle d'hépatopathies de causes diverses. Une
porigine auto-immune doit être systématiquement évoquée, même en l'absence d'anticorps anti-tissus, car, dans cette situation, un traitement par corticothérapie peut être efficace.
  

REFERENCES ;

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