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Département d'hépato-gastroentérologie
et laboratoire de virologie médicale moléculaire,
hôpital Albert-Michallon,
CHU de Grenoble, BP 217, 38043 Grenoble Cedex 9, France.
RESUME:
L'hépatite virale C peut être associée à
une normalité absolue et durable des transaminases. Pourtant,
dans ce cas, il existe des signes histologiques d'hépatite
chronique dans 40 % à 80 % des cas. L'indication de ponction-biopsie
du foie doit être alors posée, si la recherche de
l'ARN du VHC par PCR est positive. Il n'existe pas actuellement
d'autre test biologique ou virologique plus discriminatif. La
quantification de la virémie pourrait être utile
dans cette indication car elle permet de mieux poser l'indication
de biopsie hépatique. Les lésions histologiques
sont habituellement peu sévères, en particulier
la nécrose lobulaire. Le traitement par interféron
alpha n'a pour l'instant pas fait la preuve de son efficacité
dans cette indication. Des études supplémentaires
sont nécessaires. Enfin, chez les sujets ayant des anticorps
dirigés contre le virus de l'hépatite C avec transaminases
normales et recherche de l'ARN du VHC par PCR négative,
il est conseillé de faire un contrôle des transaminases
et de l'ARN du VHC une à deux fois par an, pendant les
deux premières années.
Mots clés:virus de l'hépatite C, transaminases,
hépatite chronique, PCR, Interféron alpha.
Chez un sujet possédant des anticorps dirigés
contre le virus de l'hépatite C (VHC) mis en évidence
par deux tests sérologiques Elisa de troisième génération
et présentant une hypertransaminasémie, l'indication
de ponction biopsie du foie est toujours posée afin de
rechercher des signes histologiques d'hépatite chronique
et d'initialiser le traitement par interféron alpha. Chez
certains malades, plus rares, les transaminases sont normales
de façon répétée, c'est-à-dire
lors de trois dosages successifs en 6 mois au moins. Des études
préliminaires ont montré que la biopsie mettait
en évidence des lésions d'hépatite chronique
dans une proportion notable des patients de ce type. La conduite
à tenir lorsque les transaminases sont strictement normales
n'est pas encore totalement codifiée. Toutefois, le test
le plus discriminant pour prédire l'existence de lésions
d'hépatite chronique semble être la présence
de l'ARN du VHC évaluée par PCR dans le sérum.
Les questions suivantes sont tout de même actuellement posées
: 1) Existe-t-il des symptômes cliniques et/ou un examen
biologique discriminant permettant de poser l'indication d'une
ponction-biopsie hépatique ? 2) Les examens virologiques
sont-ils utiles chez ces patients ? 3) Quelles sont les lésions
histologiques observées ? 4) Y a-t-il une indication de
traitement par l'interféron et quel en est le résultat
?
Les symptômes cliniques et les autres examens biologiques
Il ne semble pas exister de caractéristique épidémiologique et/ou clinique permettant de discriminer les patients ayant des anticorps anti-VHC et des transaminases normales de ceux ayant une hypertransaminasémie. Le mode de contamination ne semble pas différent ainsi que la durée du portage ou de l'infection et la gravité des signes cliniques en particulier de l'asthénie [1]. Parmi les examens biologiques, il n'existe pas non plus de test discriminant ; il n'a pas été constaté de différence statistiquement significative en ce qui concerne l'activité sérique des phosphatases alcalines ou de la gamma-glutamyl-transpeptidase, la concentration sérique de bilirubine et/ou d'albumine [1]. Il n'existe pas non plus de différence en ce qui concerne la prévalence respective des anticorps anti-tissus ou d'une cryoglobulinémie mixte. En revanche, la normalité de l'ALAT s'accompagne presque toujours d'une normalité de l'ASAT. Seul, récemment, le dosage de l'alpha glutathion S-transférase a été proposé comme marqueur sensible des lésions hépatiques car elle était augmentée dans une étude chez 11 des 19 patients (58 %) atteints d'hépatite chronique avec des transaminases normales [2] ; il n'existait toutefois pas de corrélation avec la virémie, ni avec le score de Knodell.
Les examens virologiques
Chez les patients à transaminases normales, la recherche
de l'ARN du VHC dans le sérum par PCR qualitative a été
positive dans 50 % à 65 % des cas selon les études
[3-5]. Par la technique des ADN branchés (méthode
de 1re génération) avec un seuil de 3,5.105 Eq génomes/ml,
l'ARN du VHC est mis en évidence dans le sérum dans
environ 60 % des cas [1]. La quantification de l'ARN du VHC dans
le sérum a été moins étudiée.
La concentration de virus circulant est habituellement faible,
estimée en moyenne entre 3,5 et 6,9.105 Eq génomes/ml
dans une étude [1] par la technique des ADN branchés.
Il ne semble pas que la charge virale, qui reste relativement
faible, soit plus élevée en cas d'hypertransaminasémie
modérée inférieure à 1,5 ou 2 N que
lorsque les transaminases sont normales.
Un résultat positif de l'immunoblot ne permet pas de prédire
la présence d'une hépatite chronique. Quand le résultat
de l'immunoblot est indéterminé (une seule bande
positive), la recherche de l'ARN du VHC par PCR dans le sérum
est négative chez les sujets à transaminases normales
[6]. La PCR dans le sérum est supérieure à
l'immunoblot pour prédire l'infection à VHC [7].
Cependant, il semble exister un lien entre le nombre de bandes
positives des immunoblots et la présence du virus en circulation.
Les pourcentages de sujets virémiques dans une étude
française étaient respectivement de 27 %, 60 % ou
93 % selon que 2, 3 ou 4 bandes étaient positives [6].
Enfin, comme l'a rapporté notre groupe, la détection
des IgM dirigés contre la capside du VHC est bien corrélée
à la présence d'une virémie [8].
Aucun génotype particulier n'a été rapporté
chez ces patients. Dans les études américaines la
prévalence respective des génotypes 1a et 1b était
de 38 % et 33 % [1], alors que, dans les études japonaises,
elle était de 0 % et 74 % [4, 9]. En France, les différences
de génotypes sont liées à l'âge et
au sexe [6]. Les sujets de moins de 40 ans sont infectés
majoritairement par les génotypes 1a ou 3 et ceux de plus
de 40 ans par les génotypes 1b ou 2a. Ces observations
sont similaires à celles faites en cas d'hépatite
chronique avec hypertransaminasémie.
Les lésions histologiques
La présence de lésions d'hépatite chronique a été rapportée dans 40 % ou 80 % des cas mais le foie est normal à la biopsie dans 10 % à 15 % des cas [1, 3, 4, 9]. Les lésions d'hépatite chronique sont le plus souvent modérées associant une nécrose périportale minime, une infiltration inflammatoire et une fibrose de l'espace porte et de la région périportale. Le score de Knodell est habituellement voisin de 5, mais avec des extrêmes allant de 1 et 13 [1]. Les lésions de fibrose sont de faible intensité ou absentes. Dans toutes les études, l'intensité des lésions est plus faible que celle observée chez les patients ayant une hypertransamina-sémie. De plus, l'intensité des lésions est plus grande lorsque la recherche de l'ARN du VHC par PCR est positive. Toutefois, lorsque la recherche de l'ARN du VHC par PCR est négative, si le foie est normal dans environ 30 % des cas, il existe des signes d'hépatite chronique chez près de 40 % des patients. Le score de Knodell se situe alors plutôt autour de 3 ou 4 [1]. Pour l'ensemble des patients, la différence du score porte principalement sur un moindre score de nécrose lobulaire mais aussi sur les trois autres paramètres, c'est-à-dire la nécrose péri-portale, l'inflammation portale et la fibrose.
Le traitement
L'effet de l'interféron alpha, chez les patients ayant une hépatite virale chronique C avec transaminases normales, n'a pour l'instant été évalué en France que dans une seule étude pilote [10] effectuée chez un nombre limité de malades : un effet de l'interféron était observé sur la virémie C chez certains d'entre eux, mais l'effectif était trop faible pour conclure à l'intérêt d'un tel traitement. Une seule étude contrôlée a été récemment publiée uniquement sous forme de résumé [11]. Elle incluait 30 patients ayant des transaminases normales à 3 dosages successifs dans une période de 6 mois et des signes histologiques d'hépatite chronique. La posologie de l'interféron était de 3 MUI SC 3 fois par semaine pendant 6 mois. Aucune différence statistiquement significative n'était observée à la fin de la période de traitement et à la fin de la période de surveillance ; de plus une réascension des transaminases était constatée chez 6 patients traités dont 3 durant le traitement et, chez 3 autres, 3 mois après l'arrêt du traitement, contre 1 dans le groupe témoin (p < 0,02). Cette étude contrôlée n'incite donc pas au traitement de ces patients mais, compte tenu du faible effectif, elle mérite d'être confirmée par une étude contrôlée et randomisée de plus grande ampleur. L'effectif nécessaire pour ce type d'étude est d'environ 174 patients.
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CONCLUSION
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Chez les patients ayant un résultat de test Elisa anti-VHC
positif mais des transaminases rigoureusement normales, il paraît
donc actuellement logique de proposer une biopsie hépatique
en cas de détection de l'ARN du VHC par PCR dans le sérum
(figure 1). Si cette recherche est négative,
la guérison est très probable mais il peut exister
des faux négatifs de la PCR et on peut proposer de surveiller
les transaminases et l'ARN du VHC une à deux fois par an,
au moins pendant les deux premières années. La quantification
de la virémie pourrait permettre de mieux encore discriminer
les patients avec lésions histologiques notables. Certains
marqueurs biochimiques pourraient, dans l'avenir, être intéressants
dans l'évaluation de ces malades, en particulier le dosage
de l'alpha glutathion S-transférase. Toutefois, si l'intérêt
d'effectuer une biopsie hépatique pour préciser
l'intensité des lésions histologiques paraît
utile en cas de positivité de la PCR, l'intérêt
d'effectuer un traitement reste à préciser par des
études contrôlées et randomisées.
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REFERENCES
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1. Shakil AO, Conry-Cantilena C, Alter HJ. Volunteer blood donors
with antibody to hepatitis C virus : clinical, biochemical, virologic,
and histologic features. Ann Intern Med 1995 ; 123 : 330-7.
2. Vaubourdolle M, Chazouillères O, Serfatyl L. Intérêt de la mesure de l'alpha-GST plasmatique dans les hépatites chroniques C à transaminases normales. AFEF, Paris 1995.
3. Alberti A, Morsica G, Chemello L. Hepatitis C viraemia and liver disease in symptomatic-free individuals with anti-HCV. Lancet 1992 ; 340 : 697-8.
4. Naito M, Hayashi N, Hagiwara H, Hagiwara H, Hiramatsu N, Kasahara A, et al. Serum hepatitis C virus RNA quantity and histological features of hepatitis C virus carriers with persistently normal ALT levels. Hepatology 1994 ; 19 : 871-5.
5. Prieto M, Olaso V, Verdu C, Cordoba J, Gisbert C, Rayon M., et al. Does the healthy hepatitis C virus carrier state really exist ? An analysis using polymerase chain reaction. Hepatology 1995 ; 22 : 413-7.
6. Dubois F, Desenclos JC, Mariotte N, Goudeau A et le groupe d'étude. Séroprévalence de l'infection par le virus de l'hépatite C dans un échantillon national d'assurés sociaux volontaires à un examen de santé de la sécurité sociale. BEH 1996 ; 5 : 17-8.
7. Izopet J, Payen JL, Cazabat M. Riba-3 ou PCR comme test complémentaire pour établir le diagnostic d'une infection à VHC dans un laboratoire de virologie clinique ? AFEF, Paris, 1995.
8. Ounanian-Paraz A, Morel-Baccard C, Barlet V. HCV infection in blood donors : association between anti-HCV core IgM antibodies and serum HCV RNA. Vox Sang 1995 : in press.
9. Shindo M, Arai K, Sokawa Y, Okuno T. The virological and histological states of anti-hepatitis C virus-positive subjects with normal liver biochemical values. Hepatology 1995 ; 22 : 418-25.
10. Serfaty L, Chazouillères O, Pawlotsky JM, Andreani T, Pellet C, Poupon R. Interferon alpha therapy in patients with chronic hepatitis C and persistently normal aminotransferase activity. Gastroenterology 1996 ; 110 : 291-5.
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(IFN). Hepatology 1995 ; 22 : 290 A.