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Hépatite
virale C chez les malades infectés par le virus de l'immunodéficience
humaine
Vincent DI MARTINO
Service d'hépato-gastroentérologie,
groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83,
boulevard de l'Hôpital, 75651 Paris Cedex 13.
RESUME :
L'hépatite C est la plus fréquente des hépatites
virales observée chez les malades infectés par le
virus de l'immunodéficience humaine. Les toxicomanes et
les hémophiles sont les plus concernés, mais les
transmissions sexuelle ou maternoftale du virus de l'hépatite
C sont plus fréquentes en cas de co-infection par le VIH.
La charge virale du VHC est augmentée en cas de co-infection
par le VIH. L'histoire naturelle de l'hépatite C est caractérisée
par une évolution plus rapide vers la cirrhose en cas de
co-infection par le VIH. L'explication n'en est pas connue mais
est probablement multifactorielle, faisant intervenir l'immunodépression
liée à l'infection à VIH, les facteurs virologiques
et l'alcool. Malgré sa plus grande sévérité,
il n'a jamais encore été démontré
que l'infection virale C modifie la survie des malades infectés
par le VIH. En ce qui concerne le traitement de l'hépatite
C, seul l'interféron a été évalué
chez les malades infectés par le VIH. Une réponse
virologique prolongée semble possible mais rare, finalement
peu différente de celle obtenue chez les malades non infectés
par le VIH, et l'efficacité du traitement par l'interféron
dépend du statut immunitaire. Du fait de l'évolution
sévère de l'hépatite C et de l'influence
péjorative de l'immunodépression sur la réponse
à l'interféron, l'attitude actuelle est de traiter
le plus tôt possible l'hépatite chronique C chez
les malades infectés par le VIH, bien que les résultats
peu satisfaisants obtenus avec l'interféron justifient
l'évaluation rapide de l'association interféron-ribavirine,
en attendant l'apparition d'antiprotéases anti-VHC.
Mots clés:hépatite virale C, infections à
VIH.
La co-infection par le virus de l'hépatite C (VHC) et le
virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est fréquente
du fait de modes de transmission communs à ces deux virus.
Jusqu'à une période récente, la découverte
d'une hépatite C chez un malade infecté par le VIH
n'entraînait pas de prise en charge spécifique, d'une
part parce qu'il existait d'autres priorités considérées
comme déterminantes pour la survie (traitement antirétroviral,
lutte contre les infections opportunistes), d'autre part parce
qu'on ne connaissait pas l'efficacité de l'interféron
dans cette population. Cette situation a changé depuis
l'apparition de nouveaux traitements antirétroviraux et
leurs conséquences bénéfiques sur la survie
des malades infectés par le VIH [1]. L'hépatite
C pourrait ainsi devenir, dans les années qui viennent,
une importante cause de mortalité et de morbidité
chez ces malades infectés par le VIH. L'objectif de cette
mise au point est de synthétiser les données qui,
dans les domaines virologique, clinique, histologique et thérapeutique,
ont illustré l'impact réciproque des infections
virales C et VIH.
Données épidémiologiques
La prévalence de l'infection virale C est plus importante chez les malades infectés par le VIH que dans la population générale. On l'estime à 9 % en cas d'infection à VIH, contre 1 % dans la population générale [2]. Cette différence est expliquée par une prévalence élevée de co-infection par le VHC chez les malades infectés par le VIH hémophiles et usagers de drogue intraveineuse, comprise suivant les études entre 60 % et 90 % [3-8], alors que la prévalence de la co-infection à VHC reste faible chez les homosexuels infectés par le VIH [2, 9] (tableau 1). Ces chiffres tirés de données sérologiques sous-estiment probablement la prévalence réelle de la co-infection VIH-VHC, du fait qu'une diminution ou qu'une perte de la réactivité vis-à-vis des antigènes du VHC est possible en cas d'infection à VIH. Cela explique une fréquence élevée de tests RIBA indéterminés, de l'ordre de 10 % à 20 %, même avec les tests de troisième génération [2, 10-13]. Il est établi que la PCR est d'une meilleure rentabilité diagnostique que la sérologie pour le diagnostic d'infection virale C chez les sujets immunodéprimés et on estime que 70 % à 90 % des malades infectés par le VIH et ayant des anticorps anti-VHC ont l'ARN viral C détectable par PCR C dans le sérum [2]. Toutefois, le pourcentage des sujets infectés par le VIH chez lesquels la virémie VHC est le seul marqueur diagnostique d'infection virale C n'est pas connu.
De nombreuses études ont évalué l'influence de l'infection à VIH sur la transmission sexuelle et maternoftale du VHC. L'augmentation de la transmission sexuelle, bien qu'inconstamment retrouvée [9, 14], a été évoquée par l'étude des partenaires de sujets hémophiles [15], des homosexuels [16] ou des prostituées non toxicomanes [17, 18]. La transmission du VIH y était retrouvée plus fréquemment que celle du VHC, mais l'infection par le VIH augmentait d'un facteur 3 à 5 le risque de transmission du VHC. De plus, chez des sujets infectés par le VIH, la syphilis est souvent associée à l'hépatite C, ce qui pourrait constituer un argument indirect pour une transmission sexuelle du VHC [16, 19]. Toutefois, les études moléculaires n'apportent pas de soutien à cette hypothèse épidémiologique, puisque le VHC n'a pas été plus fréquemment détecté dans le sperme en cas d'infection par le VIH [20]. La transmission verticale du VHC a fait l'objet d'une trentaine d'études [21, 22] dont 7 incluaient des femmes infectées par le VIH [22]. Toutes ces études établissent que la transmission verticale du VHC est liée à la charge virale et est significativement augmentée en cas de co-infection par le VIH, pouvant atteindre 20 % chez les femmes infectées par le VIH contre 3 % chez les femmes témoins.
Influence de l'infection virale C sur l'infection à VIH
Il semble bien établi que l'infection par le VHC n'aggrave pas les manifestations cliniques ou biologiques de l'infection à VIH. Des données expérimentales signalent que la protéine de capside du VHC serait capable d'inhiber la réplication du VIH [23]. Cinq grandes études publiées à ce jour, c'est-à-dire avant l'introduction des antiprotéases anti-VIH, ont comparé la progression vers le sida et/ou la survie chez des malades co-infectés ou non par le VHC. Quatre d'entre elles ont conclu à l'absence de différence [3, 9, 24, 25]. Seule une étude française récente, comparant deux groupes appariés pour l'âge, le sexe, le chiffre de lymphocytes CD4 (à ± 50/mm3) et le stade de l'infection par le VIH, mais très différents au regard du mode de transmission, a mis en évidence une décroissance du taux de lymphocytes CD4 2 fois plus rapide en cas de co-infection par le VHC non traitée par l'interféron, et une multiplication par 10 du risque relatif d'aggravation clinique en cas d'infection par le VHC [26]. Ces résultats pourraient être la conséquence d'un biais de sélection, car la majorité des malades infectés par le VHC étaient toxicomanes, alors que les toxicomanes étaient peu représentés dans le groupe témoin ; or il est possible que l'évolution de l'infection à VIH soit plus sévère chez les malades toxicomanes. D'autre part, l'évolution de l'infection à VIH n'est pas influencée par les traitements de l'hépatite chronique C, l'interféron a et la ribavirine n'ayant aucun effet antirétroviral chez les malades co-infectés par le VIH et le VHC [27].
Caractéristiques cliniques de l'hépatite C chez les malades infectés par le VIH
Les manifestations cliniques de l'hépatite C ne semblent pas modifiées par la co-infection par le VIH. La survenue d'hépatite aiguë symptomatique ne semble pas plus fréquente et aucun cas d'hépatite aiguë fulminante n'a été décrit. L'hépatite chronique C est habituellement découverte de façon fortuite, tout comme chez les malades non infectés par le VIH. Des cas de glomérulonéphrite [28] ou de porphyrie cutanée tardive [29] ont été rapportés. La cryoglobulinémie serait plus fréquente mais de plus faible concentration et peu symptomatique [30]. L'ARN du VHC a été retrouvé dans le LCR chez des malades infectés par le VIH, sans conséquence clinique [31].
Les manifestations biologiques de l'hépatite chronique C semblent modifiées par la co-infection par le VIH : l'élévation de l'ASAT et surtout de la GGT [32, 33] est plus marquée. Dans notre étude, une élévation de la GGT ainsi qu'un rapport ASAT/ALAT > 1 étaient associés à la co-infection par le VIH indépendamment de l'existence d'une cirrhose ou de la consommation alcoolique [33].
Données virologiques
Les caractéristiques virologiques de l'infection virale C susceptibles de modifier l'histoire naturelle ou la réponse au traitement de l'hépatite chronique C sont la charge virale, le génotype, le nombre de quasi-espèces, la variabilité de la région NS5A et le tropisme extra-hépatique du VHC [35-41]. Les résultats des études cliniques qui ont évalué l'influence de ces caractéristiques virologiques sur l'histoire naturelle ou la réponse au traitement sont résumés dans le tableau 2. L'impact de la co-infection par le VIH sur l'ensemble de ces paramètres virologiques n'est pas connu. Seules les modifications de la charge virale, la distribution des génotypes et les modifications de quasi-espèces ont été étudiées chez les malades infectés par le VIH.
Charge virale du VHC
De nombreuses études ont comparé le niveau de virémie VHC chez les malades co-infectés ou non par le VIH [10, 33, 42-50]. À l'exception d'une seule [42], toutes ont observé une charge virale plus élevée chez les malades infectés par le VIH (tableau 3). L'immunodépression liée au VIH en est probablement l'explication principale. On a trouvé dans plusieurs travaux une relation inverse entre le chiffre de lymphocytes CD4 et le niveau de virémie VHC [33, 48]. Toutefois, l'immunodépression n'est pas le seul facteur en cause car : la relation entre virémie VHC et taux de lymphocytes CD4 n'est pas constamment retrouvée [10] ; il n'y a pas de relation entre la charge virale VIH et la charge virale VHC [10, 44] ; l'administration d'antiprotéases n'entraîne pas de diminution de la charge virale VHC [51-53] ; trois études ont rapporté une augmentation significative de la virémie VHC au moment de la séroconversion par le VIH, donc bien avant l'installation de l'immunodépression liée au VIH [43, 48, 50] ; fait remarquable, la relation entre le chiffre de lymphocytes CD4 et la virémie VHC était mise en évidence sur les dosages ultérieurs dans ces trois études. Ces données suggèrent l'existence d'interactions entre le VIH et le VHC, qui ne sont pas encore identifiées.
Génotypes
La distribution des génotypes du VHC reflète, tout comme chez les malades VIH-négatifs, le mode de transmission du VHC et, à un moindre degré, l'origine géographique du malade et la date de la contamination. Chez les usagers de drogue intraveineuse, les génotypes 1a et 3a sont majoritaires, et il est probable qu'ils aient été introduits dans les banques de sang avant le dépistage systématique des anticorps anti-VIH en 1985. Cela expliquerait la proportion parfois importante des souches de type 1a et 3a chez les hémophiles co-infectés par le VIH et le VHC [42, 54], d'autant que l'infection par les souches de type 1b, historiquement associées au mode de contamination transfusionnel, a vu sa prévalence considérablement diminuer dans les dernières années [2]. Contrairement à ce qu'avaient supposé certains auteurs [42, 55], la prévalence des infections mixtes n'est pas augmentée en cas de co-infection par le VIH [2].
Quasi-espèces
Les quasi-espèces sont définies par la co-existence de plusieurs populations de VHC qui appartiennent au même génotype, mais diffèrent dans leur région hypervariable (HVR1). La variabilité génomique de la région HVR1, qui code pour des protéines d'enveloppe, permet au VHC d'échapper aux anticorps neutralisants et donc de persister. Le degré de variabilité de la région HVR1 pourrait donc être étroitement lié à l'intensité de la « pression de sélection » exercée par la réponse immunitaire. Chez les malades infectés par le VIH, une première étude a signalé une augmentation de l'hétérogénéité de la région HVR1 [56] ; une seconde étude n'a pas retrouvé de différence significative en termes de nombre de clones ou de divergences dans la région HVR1, hormis chez les patients très immunodéprimés (CD4 < 50/mm3), chez lesquels l'hétérogénéité de la région HVR1 était significativement diminuée [57]. Ces dernières données sont conformes avec l'idée qu'une diminution de la pression de sélection des souches de VHC a lieu au stade terminal de l'infection à VIH.
Influence de l'infection à VIH sur l'histoire naturelle de l'hépatite chronique C
De nombreux facteurs sont théoriquement susceptibles d'aggraver les lésions hépatiques au cours de la co-infection à VIH-VHC. Certains facteurs sont indirects, ce qui souligne l'intérêt d'une analyse multidimensionnelle des facteurs impliqués dans l'histoire naturelle de l'hépatite C. L'alcool et l'âge au contage, deux cofacteurs importants de l'évolution de l'hépatite chronique C [37] ont été peu étudiés chez les malades co-infectés par le VIH. Deux études ont confirmé l'effet délétère de l'alcool sur la virémie VHC, l'intensité des lésions histologiques, l'évolution vers la cirrhose ou la mortalité [32, 33]. Les conséquences hépatiques de l'administration prolongée des traitements antirétroviraux ou des infections opportunistes ne sont, elles aussi, pas connues. Leur éventuelle hépatotoxicité pourrait être favorisée par une déplétion hépatocytaire en glutathion qui serait plus prononcée en cas d'infection à VIH [58]. La co-infection par le VHG n'a aucun effet démontré sur l'histoire naturelle des malades VIH-négatifs. En revanche, une étude récente a montré qu'il existait une augmentation de l'activité histologique de l'hépatite chronique C chez les malades infectés par le VIH et le VHG par rapport aux malades infectés par le VIH mais non par le VHG [59].
L'infection à VIH pourrait per se influencer l'évolution de l'hépatite chronique C de plusieurs façons. L'immunodépression induite par le VIH pourrait favoriser l'expression de la cytotoxicité virale directe du VHC qui n'est pas habituellement le mécanisme principal de pathogénicité du VHC [60]. Un tel phénomène rendrait compte de la relation entre la charge virale et l'intensité de la cytolyse ou des lésions hépatiques, décrite dans quelques études [43, 61]. L'immunodépression pourrait favoriser la survenue de lésions cholestatiques liées au VHC tout comme chez le transplanté cardiaque [35]. De telles lésions ont été décrites dans une série autopsique [62]. L'immunodépression liée au VIH pourrait aussi exacerber un pouvoir pathogène accru du génotype 1b : dans une étude récente la lymphopénie CD4 et le génotype 1b étaient deux facteurs indépendants d'augmentation de l'activité histologique et de la fibrose [63].
D'autres études signalent une augmentation des lésions histologiques chez les malades infectés par le VIH sans mettre en évidence de relation entre la diminution des lymphocytes CD4 et l'augmentation de l'activité histologique [32, 33] ; une variation parallèle entre l'activité histologique et le chiffre de lymphocytes CD4 a même été décrite [64]. Tout se passe comme s'il y avait, chez le sujet infecté par le VIH mais non immunodéprimé, une exacerbation de la réponse immunitaire cytotoxique dirigée contre le VHC [60]. Un tel phénomène pourrait être la conséquence de l'infection par le VIH des cellules endothéliales et des cellules de Kupffer [65]. Les cellules endothéliales infectées par le VIH exprimeraient des molécules d'adhésion facilitant le passage des lymphocytes depuis le capillaire sinusoïde jusqu'à l'espace de Disse. L'infection des macrophages par le VIH entraînerait la sécrétion de cytokines de type TH1, stimulant l'activation des lymphocytes T présents en plus grande quantité dans l'espace de Disse. Au cours de l'hépatite chronique C, certains lymphocytes T cytotoxiques présents au contact des travées hépatocytaires sont spécifiquement dirigés contre des épitopes du VHC et détruiraient les hépatocytes infectés exprimant ces épitopes sur leur membrane [60]. Le recrutement et la stimulation de ces lymphocytes, favorisés par l'infection à VIH, aboutirait donc à une majoration des lésions hépatocytaires et de l'inflammation lobulaire (figure 1). Une telle hypothèse rend bien compte de l'augmentation préférentielle de l'activité lobulaire par rapport aux autres lésions élémentaires chez les malades infectés par le VIH [32, 33].
L'aggravation de l'hépatite chronique C secondaire à la co-infection par le VIH a été illustrée de façon spectaculaire par quelques cas cliniques [66-68] qui ont rapporté l'évolution, fatale dans 4 cas sur 5, de la co-infection à VIH-VHC chez des malades de plus de 40 ans contaminés de façon simultanée par le VIH et le VHC (tableau 4). Ces malades avaient développé une cirrhose en 2 à 4 ans, parfois avant même que ne s'installe l'immunodépression liée au VIH. La cirrhose était directement responsable du décès dans deux cas. Ces observations reflètent probablement la conjonction de deux facteurs de mauvais pronostic pour l'évolution de l'hépatite C : la co-infection par le VIH et l'âge élevé au moment du contage [37].
Les études comparant l'évolution de l'hépatite chronique C chez les malades infectés ou non par le VIH sont résumées dans le tableau 5. Toutes concluent à une sévérité accrue de l'hépatite chronique C en cas de co-infection par le VIH en termes de score d'activité histologique, de prévalence de la cirrhose ou de rapidité de l'évolution fibrosante vers la cirrhose [32, 33, 46, 60, 69-71]. Chez les malades hémophiles, la cirrhose décompensée est de survenue plus précoce chez les malades infectés par le VIH [69, 70]. Dans notre étude, qui considérait des malades toxicomanes appariés pour l'âge, le sexe et la durée de l'hépatite chronique C suivis pendant 9 ans, le taux actuariel d'évolution vers la cirrhose était significativement augmenté chez les malades infectés par le VIH (figure 2), et ce à niveau égal de consommation d'alcool, d'immunodépression ou de score de Knodell initial [33]. Une étude rétrospective évaluant les causes de décès chez 4 865 hémophiles infectés par le VHC (dont 1 218 co-infectés par le VIH) a mis en évidence un risque significatif de décès lié à l'hépatopathie en cas de co-infection par le VIH. Cette surmortalité ne semblait pas liée au carcinome hépatocellulaire [72].
Traitement de l'hépatite chronique C
Plusieurs études ont évalué la réponse à l'interféron a chez les malades infectés par le VIH [2, 73-78]. Le schéma thérapeutique majoritairement utilisé est celui de 3 millions d'unités (MU), 3 fois par semaine d'interféron a pendant 6 mois. Dans la plupart des études, il n'y avait pas de groupe témoin, les malades inclus étaient peu nombreux et hétérogènes en ce qui concerne l'intensité des lésions histologiques initiales, l'association inconstante avec un traitement antirétroviral, et il n'existait pas de suivi virologique et histologique systématique. Les résultats sont les suivants : le pourcentage de réponses biochimiques en fin de traitement (33 % à 57 %) et le pourcentage de réponses complètes prolongées (8 % à 44 %), ne semblent pas différents des résultats obtenus chez les malades non infectés par le VIH ; ces chiffres pourraient être améliorés, bien que cela soit encore controversé [79], par une augmentation de la dose [76] ou de la durée [76, 77] du traitement par l'interféron ; la réponse complète prolongée s'accompagne d'une amélioration histologique [73, 74, 76, 78] ; l'interruption du traitement est nécessaire dans environ 10 % des cas en raison d'une mauvaise tolérance [78], parfois à cause de l'apparition d'une lymphopénie CD4 [80]. Les résultats des études comparant la réponse à l'interféron chez les malades infectés ou non par le VIH [81-86] sont récapitulés dans le tableau 6. Alors que le taux de réponses biochimiques en fin de traitement est identique, de l'ordre de 50 %, le pourcentage de réponses complètes prolongées apparaît diminué en cas de co-infection par le VIH. La tolérance est la même dans les deux groupes [83]. Le génotype et la charge virale du VHC sont les principaux facteurs prévisionnels de réponse au traitement chez les patients infectés par le VIH [84]. L'influence du taux de lymphocytes CD4 sur la réponse à l'interféron n'est pas claire [2] : la majorité des études concluent à l'effet bénéfique d'un chiffre élevé de lymphocytes CD4 sur la réponse à l'interféron [83, 84, 87], alors que d'autres n'observent pas une telle relation [78, 85]. Une résistance à l'interféron a, analogue à celle décrite pour l'interféron endogène [87], pourrait en outre être associée à l'infection à VIH.
De nombreuses questions restent encore sans
réponse : l'efficacité du schéma thérapeutique
(interféron a, 3 MU, 3 fois par semaine pendant 12 mois)
n'a toujours pas été évaluée ; l'effet
de la ribavirine ou de l'association interféron-ribavirine
chez les malades naïfs infectés par le VIH n'est pas
connu ; l'efficacité du retraitement de l'hépatite
chronique C par l'interféron ou par l'association interféron-ribavirine
chez des malades infectés par le VIH n'ayant pas répondu
ou ayant rechuté après le premier traitement, n'a
jamais été évaluée ; l'hépatotoxicité
des antiprotéases et les conséquences de l'intéraction
entre l'interféron et/ou la ribavirine et les antiprotéases
sont mal connues. Enfin, l'impact de l'interféron sur l'histoire
naturelle et la survie des malades co-infectés est difficile
à mettre en évidence [33], comme cela a longtemps
été le cas chez les malades VIH-négatifs.
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CONCLUSION
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L'hépatite C est fréquente chez les malades infectés
par le VIH et est parfois difficile à diagnostiquer à
cause d'un manque de sensibilité des tests sérologiques.
Elle s'accompagne d'une virémie VHC élevée
qui majore le risque de transmission maternoftale et sexuelle
du VHC, et est histologiquement plus sévère, marquée
par une évolution plus rapide vers la cirrhose. La réponse
à l'interféron semble peu différente de celle
obtenue chez les malades VIH-négatifs, mais dépend
du statut immunitaire. Le traitement contre l'hépatite
C devrait être institué le plus tôt possible
chez les malades infectés par le VIH, sans attendre l'apparition
d'une forte activité histologique de l'hépatite
C. Une telle attitude doit bien sûr s'intégrer dans
la prise en charge globale des malades, pour lesquels l'arrêt
de la toxicomanie, le sevrage alcoolique et le contrôle
de l'infection à VIH restent les premières priorités.
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REFERENCES
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