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Forme de la mise sur le site |
Auteur de l'article |
Date de mise
sur le site |
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Fiche Pratique |
Dr D.Mennecier |
06/03/03 |
Physiopathologie
des Surcharges en fer
Hémochromatose génétique
liée à HFE
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- Mutations du gène codant pour la
protéine HFE, situé sur le bras court du chromosome
6.
- Homozygotie pour la mutation C282Y
- Remplacement en position 282 d'une cysteine
par une tyrosine
- Constaté chez plus de 90% des patients
caucasiens porteurs de critères phénotypiques stricts
d'hémochromatose.
- Hétérozygotie " composite ",
- Association C282Y+ / H63D +
- Substitution en position 63 d'une histidine
par un acide aspartique
- Responsable en général d'une
surcharge en fer modérée.
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Physiopathologie :
yyyy
- Surcharge tissulaire en fer liée
à une hyperabsorption digestive persistant malgré
la surcharge.
- Défaut de régulation de
l'absorption intestinale du fer.
- Mutation C282Y entrave l'association de
la protéine HFE avec la ß2- microglobuline.
- Protéine plus exprimée sur
la membrane basolatérale de la cellule cryptique associée
au récepteur de la transferrine R-Tf.
- Cellules entérocytaires duodénales
-> caractéristiques fonctionnelles d'une cellule pauvre
en fer malgré la surcharge tissulaire
- Augmentation de l'activité IRP
(Iron Responsive Protein)
- IRP : Protéine
intra-cellulaire régulant en fonction du stock de fer
les ARNm de la ferritine et de R-Tf
- Diminution des ARNm de la ferritine,
- Augmentation des ARNm de R-Tf et de DMT1
(Divalent metal Transporter).
- DMT1 : Protéine
transportant le fer à l'intérieur des cellules
- HFE mutée -> signal aberrant
à la cellule cryptique
- Limite la captation de fer plasmatique
lié à la transferrine
- Diminue ainsi le pool régulateur
de fer libre intracellulaire
- Entraine une hyperabsorption.
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Encore obscure :
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- HFE sauvage -> régulation négative
sur l'entrée du fer dans la cellule cryptique
- Absence de protéine HFE à
la surface cellulaire -> Inverse de ce qui est observé:
action + sur l'entrée du fer dans la cellule.
- Chaînon explicatif manquant :
- Fonction d'HFE dans le compartiment intracellulaire
notamment au niveau de la vésicule d'endocytose ?
- Interaction entre HFE et les autres protéines
du métabolisme du fer ?
- Nouvelles mutations du gène HFE
(IVS3 + IG -> T, I105T, G93R, S65C, G168T, G169A )
- Surcharges en fer importantes -> hétérozygotes
pour C282Y.
yyyy
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Hémochromatoses génétiques
non liées à HFE
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- Hémochromatoses néonatale
- Insuffisance hépatique précoce
- Cirrhose par surcharge massive en fer
- Cardiaque et pancréatique
- Gène pas identifié
yyy
- Hémochromatoses juvénile
- Maladie autosomale récessive rare
liée à une mutation située sur le bras long
du chromosome 1,
- Gène pas identifié.
- Physiopathologie inconnue.
- Age plus précoce de révélation
- Atteinte endocrinienne et cardiaque plus
sévère.
yyy
- Surchage en fer Africaine
- Atteinte cardiaque et pancréatique
plus rare
- Dépôt de fer macrophagique
>>
- II à excès d'apport en fer
(boisson artisanale)
- Epidémiologie actuelles -> anomalie
génétique non liée à HFE.
yyy
- Hémochromatoses génétique
liée à la mutation du gène TF R2
- Mutation située sur le chromosome
7, (homozygote siciliens)
- Rôle important joué par R-Tf
2 (second récepteur de la transferrine)
yyy
- Hémochromatoses Méditérannéene
- hémochromatose familiale en Italie
- gène pas identifié.
yyy
Surcharge en fer et autres anomalies
génétiques
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- Déficit héréditaire
en Céruléoplasmine
- Affection autosomale récessive
liée à des anomalies du gène de la ceruloplasmine
situé sur le chromosome 3.
- Mutations entraînent un défaut
d'excrétion cellulaire du fer
- Accumule dans les tissus
- Système nerveux central
- PancréasFoie
- Rétine.
- Age 55 ans,
- Clinique
- Démence sous corticale,
- Syndrome extrapyramidal
- Syndrome cérébelleux
- Diabète
- Rétinite pigmentaire
- Surcharge hépatique en fer sans
fibrose.
- Biologique
- Hyposidérémie
- Coefficient de saturation de la transferrine
abaissé,
- Ferritine élevée avec CRP
normale
- Hypo ou acéruloplasminémie
avec hypocuprémie.
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- Atranférrinémie
- Exceptionnelle
- Autosomale récessive liée
à une mutation du gène de la transferrine sur le
chromosome 3.
- Carence en transferrine entraine
- Anémie hypochrome microcytaire
sévère dès la naissance
- Précurseurs érythropoïétiques
ne captent le fer que via la transferrine
- Nécessitant des transfusions sanguines
ou des injections de transferrine
- Surcharge en fer prédominant au
niveau du foie, pancréas, coeur, thyroïde et rein.
- Secondaire -> hyperabsorption digestive
+ transfusion
- Fer distribué aux tissus sous forme
non lié à la transferrine.
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- Ataxie de Friedreich
- Maladie autosomale récessive
- Mutation du gène codant pour la
frataxine situé sur le chromosome 9
- Accumulation de fer dans les mitochondries
- Système nerveux central et périphérique
et le coeur.
- Ataxie progressive et d'une cardiomyopathie.
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Surcharges acquises
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Surcharge d'apport
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- Concentré globulaire de 120 à
260 ml contient de 90 à 205 mg de fer)
- Apport régulier et prolongé
de fer peut être responsable d'une surcharge en fer et
induire un tableau phénotypique d'hémochromatose.
- Adulte : Transfusion de 50 concentrés
érythrocytaire
- Limites de stockage des macrophages atteinte
- Surcharge parenchymateuse apparaît.
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Hémopathies
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- Dysérythropoïéses
- Surcharge en fer caractéristique
des hyperplasies érythroïdes inefficaces
- ß-thalassémie majeure
- Dysérythropoïéses congénitales
- Anémies sidéroblastiques
congénitales ou acquises
- Surcharge secondaire
- Augmentation de l'absorption digestive
de fer e
- Apports transfusionnels.
- Concerne système réticulo-endothélial
et les tissus, notamment le foie.
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- Anémie hémolytique Chronique
- Secondaires à une destruction périphérique
des globules rouges
- Stimulent moins l'absorption digestive
de fer
- Surcharge importante.
- Association à un statut homozygote
ou hétérozygote HFE
- Apport transfusionnel
yyyy
- Hypoplasie et aplasie médullaire
impliquant l'érythropoeise
- Hypoplasies congénitales ou acquises
- Surcharge en fer par pports transfusionnels
- non à l'hyperabsorption.
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Porphyrie cutanée
tardive (PCT)
- La PCT est associée à un
déficit en uroporphyrinogène décarboxylase,
enzyme de la biosynthèse de l'hème. La maladie
se manifeste par des lésions cutanées à
type de photosensibilité et de bullose souvent accompagnées
d'une hypersidérémie avec ou sans hépatosidérose.
Une association avec le gène HFE a été décrite
avec C282Y en Grande Bretagne et avec H63D en Italie.
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Hépatopathies chroniques
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- Cirrhose (toutes étiologies)
- Surcharge essentiellement parenchymateuse
- Hétérogène d'un nodule
à l'autre
- Respectant : vaisseaux et canaux biliaires
(différence HFE)
- Mécanismes physiopathologiques
- Hyperabsorption intestinale
- Diminution du taux de la transferrine
- Secondaire à l'insuffisance hépatocellulaire
- -> augmentation du fer non lié
à la transferrine
- Pénètre aisément
dans l'hépatocyte
- Shunts porto-systémiques
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- Hépatite
chronique virale C
- Surcharge hépatique modérée
- Mésenchymateuse
- Cellules de Küpffer,
- Cellules endothéliales
- Cellules étoilées
- Macrophages du tissu conjonctif portal
- Secondaire
- Activité nécrotico-inflammatoire
de la maladie.
- Importance des dépôts ferriques
corrélée au degré de nécrose périportale
- Dépôts-> conséquence
de la phagocytose des hépatocytes nécrosés.
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- Ethylismes chroniques
- Surcharge hépatique en fer minime
- Mésenchymateuse.
- Secondaire -> Alcool
- Directement
- Induction d'une hyperabsorption du fer
- Indirectement
- Richesse en fer de certaines boissons
alcoolisées
- Induction d'une carence en folates
- Désialylation de la transferrine
- Phagocytose des hépatocytes nécrosés.
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- L'hépatosidérose
dysmétabolique
- Absence homozygotie C282Y et intoxication
alcoolique chronique,
- Surcharge hépatique en fer modérée
- parenchymateuse
- et mésenchymateuse
- Un ou plusieurs composants du syndrome
d'insulino-résistance
- Surpoids
- HTA
- Diabète de type 2
- Dyslipidémie
- Mécanismes mal connus
- HFE hétérozygote composite
(C282Y/H63D) ?
- Interactions entre métabolisme
du fer et de l'insuline ?
