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Revue de Presse du Mois

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Expression clinique

Les signes tardifs et précoces

Les facteurs modulateurs d'expression

(Voir) --> Hémochromatose génétique : Démarche diagnostique générale

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La démarche diagnostique

La découverte du gène HFE [7] a bouleversé l'approche diagnostique de l'hémochromatose qui, chez un sujet donné, doit se concevoir en cinq étapes [8].

1. Penser à la possibilité d'une hémochromatose

2. Affirmer des anomalies biologiques sériques du métabolisme du fer et détecter une augmentation de la saturation de la transferrine

3. Affirmer l'hémochromatose et quantifier la surcharge

4. Évaluer le retentissement de la surcharge

5. Prendre en compte des facteurs susceptibles de moduler l'expression de l'hémochromatose

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1. Penser à la possibilité d'une hémochromatose

L'important est en fait d'évoquer l'affection devant bien d'autres symptômes cliniques [9]

Voir --> Hémochromatose génétique : Diagnostic clinique et thérapeutique générale

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2. Affirmer des anomalies biologiques sériques du métabolisme du fer et détecter une augmentation de la saturation de la transferrine

Les trois principaux paramètres sériques de charge en fer doivent être recherchés, et interprétés en connaissance de leurs intérêts et de leurs limites [10].

Fer sérique.

• N 20 µmol/l, homme > femme.
• Souvent >30 si surcharge en fer
• Variabilité circadienne (matin > soir).
• Ingestion de fer majore la sidérémie.
• Prélèvement sanguin -> matin et à jeun.
• Inflammation diminue le taux de fer alors que la cytolyse hépatique le majore.
• En pratique, la variabilité de ce paramètre jointe à son manque de sensibilité dans l'hémochromatose en limite beaucoup l'intérêt clinique et sa véritable utilité est de permettre la détermination du taux de saturation de la transferrine.

Saturation de la transferrine (ST).

• Mesure directe de la transferrine par dosage immunologique avec déduction secondaire de la ST.
  • Technique méthode de choix.
  • ST N = 30-40 %.
• Mêmes facteurs que ceux susceptibles d'influer sur la sidérémie.
• Paramètre biochimique le plus sensible [11],
  • ST > 60 % chez l'homme et > 50 % chez la femme.

Ferritine.

• La fourchette des valeurs normales est de 10-300 µg/l.
• homme > femme
• pas de cycle nycthéméral
• Homme = 120 à partir de 32 ans
• Femme 30 jusqu'à la ménopause, puis augmente 80 µg/l. [16]
• Dans l'hémochromatose plusieurs profils :
  • 1) Normale.
  • 2) Elevée -> excès significatif de la concentration tissulaire en fer.
  • 3) Diminuée -> déficience en vitamine C [17].
• Hors de l'hémochromatose
  • Surcharges en fer secondaires
    • Transfusionnelle
    • Hépatosidérose dysmétabolique [18]
  • Syndrome inflammatoire
  • Cytolyse hépatique
  • Alcoolisme [19].

En résumé, la saturation de la transferrine est le meilleur marqueur du fer reflétant l'existence d'une hémochromatose.

La ferritinémie reflète le degré de surcharge en fer et, en conséquence, peut être normale lorsque l'hémochromatose est faiblement surchargée.

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3. Affirmer l'hémochromatose et quantifier la surcharge

La voie classique, qu'il convient de rappeler, car elle conserve des indications, est désormais supplantée par la voie nouvelle basée sur le test génétique.

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La voie classique

• Ponction-biopsie hépatique [20].
  • Cette quantification en fer faisait appel à deux paramètres :
    • Rapport de la concentration hépatique en fer (CHF) sur l'âge > 2
    • Rapport du fer histologique (score histologique total) sur l'âge > 0,2 [21].

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La voie nouvelle

Elle fait intervenir, après confirmation d'une augmentation de la saturation de la transferrine, la recherche sur simple prélèvement sanguin de la mutation C282Y

Trois cas de figure peuvent dès lors être envisagés.

La recherche de la mutation C282Y est positive à l'état homozygote (C282Y+/+) :

• Evaluer le degré de surcharge en fer
• Critères clinico-biologiques de ne pas faire PBH
  • Absence d'hépatomégalie
  • ASAT normales
  • Ferritinémie s<1 000
  • PBH aucune indication car le risque de cirrhose nul [22].
• Quand ces trois conditions ne sont pas réunies
  • PBH cirrhose (ou une fibrose en pont) présente > 50%
• PBH permet de rechercher des nodules dépourvus de fer qui, au sein d'un foie fibreux, ont valeur de lésions prénéoplasiques [23].
• IRM hépatique.
• Visualise la surcharge (le fer induisant un hyposignal en T2).
• Déterminer concentration hépatique en fer-IRM [24]
• Fourchette de 40 à 300 µmol/g-> corrélation ++

La recherche de la mutation C282Y est positive à l'état hétérozygote :

• Hétérozygotie n'entraîne jamais de surcharge en fer marquée
• Rechercher des cofacteurs d'excès en fer
  • alcoolisme
  • hépatosidérose dysmétabolique
  • porphyrie cutanée tardive
  • consommation orale
• Recherche mutation H63D => l'hétérozygotie composite
  • (C282Y+/- et H63D+/-)
  • Excès en fer significatif [13]

La recherche de la mutation C282Y est négative :

• Hémochromatose liée au gène HFE écarté.
• Deux possibilités diagnostiques
  • 1) hémochromatose non liée au gène HFE.
    • Tableau phénotypique évocateur d'hémochromatose
    • < 4 % à 21 % et 34 % série du Sud de la France [26] et série italienne [27])
  • 2) Le cadre des surcharges en fer non hémochromatosiques [28].

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4. Évaluer le retentissement de la surcharge

• Cirrhose
  • Carcinome hépatocellulaire
  • Nodules dépourvus de fer
  • Elévation du taux d'AlphaFoetoprotéine
  • Nodule néoplasique dépourvu de fer => foyer « blanc » d'hypersignal / parenchyme hépatique « noirci » par le fer hyposignal [29].
• Diabète
• Atteinte ostéo-articulaire
• Hypogonadisme chez l'homme (testostéronémie)
• Cardiomyopathie (électrocardiogramme, échocardiographie).

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5. Prendre en compte des facteurs susceptibles de moduler l'expression de l'hémochromatose

Article de base ayant permis la réalisation de ce résumé :

L'hémochromatose : expression et diagnostic
  
Pierre BRISSOT1 
Romain MOIRAND1 
Dominique GUYADER1 
Anne-Marie JOUANOLLE1 
Véronique DAVID2 
Yves DEUGNIER1 

1Clinique des maladies du foie et Unité de recherches hépatologiques,  U. 522 Inserm, hôpital Pontchaillou, 35033 Rennes.
2 Laboratoire de génétique moléculaire, hôpital Pontchaillou,
 35033 Rennes.

Hépato-Gastro. Vol. 6, n° 3, mai-juin 1999 : 189-93

Copyright - Editions John Libbey Eurotext

Articles référencés à connaitre :

1. Brissot P, Deugnier Y. Haemochromatosis. In : McIntyre N, Benhamou JP, Bircher J, Rizzetto M, Rodes J, eds. Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford University Press, Oxford 1999 ; 1379-91.

2. Brissot P. Clinical spectrum of liver disease in hemochromatosis. In : Barton JC, Edwards CQ, eds. Hemochromatosis. Cambridge (England). Cambridge University Press, 1999 (in press).

3. Brissot P, Moirand R, Jouanolle AM, Guyader D, Le Gall JY , Deugnier Y, et al. A genotypic study of 207 unrelated probands diagnosed as « genetic hemochromatosis » on « classical » phenotype criteria. J Hepatol 1999 ; 30 : 588-93.

4. Crawford DHG, Jazwinska EC, Cullen LM, Powell LW. Expression of HLA-linked hemochromatosis in subjects homozygous or heterozygous for the C282Y mutation. Gastroenterology 1998 ; 114 : 1003-8.

5. Moirand R, Adams P, Bicheler V, Brissot P, Deugnier Y. Clinical features of genetic hemochromatosis in women compared to men. Ann Intern Med 1997 ; 127 : 105-10.

6. Loréal O., Deugnier Y, Moirand R, Lauvin L, Guyader D, Jouanolle H, et al. Liver fibrosis in genetic hemochromatosis. Respective roles of iron and non-iron-related factors in 127 homozygous patients. J Hepatol 1992 ; 16 : 122-7.

7. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class1-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genet 1996 ; 13 : 399-408.

8. Brissot P, Moirand R, Guyader D, Loréal O, Turlin B, Deugnier Y. Hemochromatosis after the gene discovery : revisiting the diagnostic strategy. J Hepatol 1998 ; 28 : 14-8.

9. Adams PC, Deugnier, Moirand R, Brissot P. The relationship between iron overload, clinical symptoms, and age in 410 patients with genetic hemochromatosis. Hepatology 1997 ; 25 : 162-6.

10. Brissot P, Pigeon C, Moirand R, Guyader D, Mendler MH, Sapey T, et al. Le métabolisme du fer et son exploration en biologie clinique. Ann Biol Clin 1998 ; 56 : 5-10.

11. Edwards CQ, Kushner JP. Screening for hemochromatosis. N Engl J Med 1993 ; 328 : 1616-20.

12. Bulaj ZJ, Griffen LM, Jorde LB, Edwards CQ, Kushner JP. Clinical and biochemical abnormalities in people heterozygous for hemochromatosis. N Engl J Med 1996 ; 335 : 1799-805.

13. Martinez PA, Biron C, Blanc F, Masmejean C, Jeanjean P, Michel H, et al. Compound heterozygotes for hemochromatosis gene mutations : may they help to understand the pathophysiology of the disease ? Blood Cells Mol Dis 1997 ; 23 : 269-76.

14. Moirand R, Mendler MH, Guyader D, Jouanolle AM, Le Gall JY, David V, et al. Revisiting biochemical expression in subjects heterozygous for hemochromatosis. Hepatology 1998 ; 28A 1027.

15. Brissot P, Deugnier Y, Le Treut A, Regnouard F, Simon M, Bourel M. Ascorbic acid stats in idiopathic hemochromatosis. Digestion 1978 ; 17 : 479-87.

16. Custer EM, Finch CA, Sobel RE, Zettner A. Population norms for serum ferritin. J Lab Clin Med 1995 ; 126 : 88-94.

17. Roeser HP. The role of ascorbic acid in the turnover of storage iron. Semin Hematol 1983 ; 20 : 91-100.

18. Moirand R, Mortaji A, Loréal O, Paillard F, Brissot P, Deugnier Y. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation. Lancet 1997 ; 349 : 95-7.

19. Moirand R, Lescoat G, Delamaire D, Loréal O, Deugnier Y, Brissot P. Increase of alcohol withdrawal. Alcohol Clin Exp Res 1991 ; 15 : 963-9.

20. Deugnier Y, Loréal O, Turlin B, Guyader D, Jouanolle H, Moirand R, et al. Liver pathology in genetic hemochromatosis : a review of 135 homozygous cases and their bioclinical correlations. Gastroenterology 1992 ; 102 : 2050-9.

21. Deugnier Y, Turlin B, Powell LW, Summers K, Moirand R, Fletcher L, et al. Differentiation between heterozygotes and homozygotes in genetic hemochromatosis by means of a histological hepatic iron index : a study of 192 cases. Hepatology 1993 ; 17 : 30-4.

22. Guyader D, Jacquelinet C, Moirand R, Turlin B, Mendler MH, Chaperon J, et al. Noninvasive prediction of fibrosis in C282Y homozygous hemochromatosis. Gastroenterology 1998 ; 115 : 929-36.

23. Deugnier Y, Charalambous P, Le Quilleuc D, Turlin B, Searle J, Brissot P, et al. Preneoplastic significance of hepatic iron-free foci in genetic hemochromatosis : a study of 1 855 patients. Hepatology 1993 ; 18 : 1363-9.

24. Gandon Y, Guyader D, Heautot JF, Reda MI, Yaouanq J, Buhé T, et al. Hemochromatosis : diagnostic and quantification of liver iron with gradient-echo MR imaging. Radiology 1994 ; 194 : 533-8.

25. Brissot P, Bourel M, Herry D, Verger JP, Messner M, Beaumont C, et al. Assessment of liver iron content in 271 patients : a reevaluation of direct and indirect methods. Gastroenterology 1981 ; 80 : 557-65.

26. Borot N, Roth MP, Malfroy L, Demangel C, Vinel JP, Pascal JP, et al. Mutations in the MCH class I-like candidate gene for hemochromatosis in French patients. Immunogenetics 1997 ; 45 : 320-4.

27. Piperno A, Sampietro M, Pietrangello A, Arosio C, Lupica L, Montosi G, et al. Heterogeneity of hemochromatosis in Italy. Gastroenterology 1998 ; 114 : 996-1002.

28. Deugnier Y. Classification et diagnostic des surcharges en fer. Hepato-Gastro 1999 ; 6 : 173-6.

29. Guyader D, Gandon Y, Sapey T, Turlin B, Mendler MH, Brissot P, et al. Magnetic resonance iron-free nodules in genetic hemochromatosis. Am J Gastroenterol (in press).