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Comment peut-on évaluer le degré de fibrose hépatique ?
La fibrose hépatique est définie par l'accumulation
excessive d'une matrice extracellulaire de composition altérée
dans le parenchyme. Principale complication des atteintes hépatiques
chroniques, sa progression conduit à terme à la
cirrhose, source de morbidité et de mortalité élevées.
Les 20 dernières années ont été marquées
par des progrès considérables dans la compréhension
de la fibrogenèse, et 2 notions importantes ont notamment
été établies : (i) l'absence de spécificité
des mécanismes mis en jeu selon l'étiologie, et
(ii) le caractère dynamique du processus, qui associe d'une
part une synthèse accrue de composants de la matrice extracellulaire
visant à limiter l'extension de la réaction inflammatoire,
et d'autre part une faillite des mécanismes physiologiques
de dégradation de cette matrice (1). La fibrose naît
dans les zones principalement atteintes par l'agent causal, dans
la région centrolobulaire au cours de la maladie alcoolique
du foie, autour de l'espace porte dans les hépatites chroniques
virales. Elle s'étend progressivement sous 2 formes. La
fibrose septale, bien visible en microscopie optique, progresse
dans le lobule pour former des ponts avec les espaces portes ou
les régions centrolobulaires adjacents, pour enfin isoler
des nodules d'hépatocytes au stade de cirrhose. La fibrose
périsinusoïdale, moins visible, réalise une
véritable néomembrane basale qui isole les hépatocytes
des capillaires sinusoïdes. Elle perturbe les échanges
métaboliques entre secteur vasculaire et hépatocytes,
concourant au développement de l'insuffisance hépatique
et de l'hypertension portale.
Intérêt d'une évaluation précise du degré de fibrose
En pratique clinique, le degré de fibrose est un paramètre pronostique important. Ainsi, au cours de l'infection par le virus C, elle permet d'estimer le risque de progression vers la cirrhose et intervient dans la décision thérapeutique. Par ailleurs, la mise en évidence d'une cirrhose modifie la prise en charge du malade avec la mise en place du dépistage de ses complications. Enfin, la quantification de la fibrose est essentielle en recherche fondamentale et clinique, pour l'évaluation de l'efficacité des molécules potentiellement antifibrosantes.
Evaluation de la fibrose par ponction-biopsie hépatique (PBH)
La ponction biopsie de foie est encore aujourd'hui l'examen de référence pour apprécier la topographie de la fibrose et la quantifier. Au cours des hépatites chroniques, l'évaluation histopathologique de la fibrose a été standardisée par différents scores semi-quantitatifs décrivant un stade de fibrose (qui ne tient compte que de la fibrose septale), et un grade d'activité (2,3) ; le score Metavir est le plus utilisé aujourd'hui en France, compte tenu de sa simplicité, et de son excellente reproductibilité (indice kappa de 0.91 pour l'évaluation de la fibrose) (3).Toutefois, la PBH est un examen invasif, dont la morbidité a été évaluée à 0,5 % dans une étude prospective nationale récente (4), et qui ne peut être répétée facilement. Surtout, bien que restant l'examen de référence, elle comporte un taux de faux-négatifs évalué à 24 % en moyenne pour le diagnostic de cirrhose (5). Ces faux-négatifs relèvent essentiellement d'une erreur d'échantillonage (6). Ainsi, la concordance du diagnostic de cirrhose n'était que de 50 % dans une série évaluant la reproductibilité de 3 prélèvements transpariétaux par le même orifice (7). Une étude italienne prospective récente a comparé la précision diagnostique d'un score basé sur des paramètres mesurés en échographie-Doppler et d'une biopsie hépatique mesurant au moins 15 mm chez des malades ayant une hépatopathie chronique sans signes cliniques évocateurs de cirrhose. La sensibilité de l'échographie-Doppler et de la biopsie pour le diagnostic de cirrhose étaient respectivement de 87 % et 62 % (8).
Vers un diagnostic non invasif de la fibrose hépatique ?
Le caractère vulnérant de
la biopsie hépatique, son coût et les erreurs possibles
liées à un effet d'échantillonage ont été
autant d'arguments pour inciter les hépatologues à
tenter de mettre au point des marqueurs de fibrose non invasifs
et fiables. On peut schématiquement individualiser 2 groupes
de marqueurs : des molécules dérivées de
la matrice ou impliquées dans son remodelage, et des marqueurs
sanguins indirects non liés au processus dynamique contrôlant
le développement de la fibrose.
La performance diagnostique des marqueurs sanguins indirects a
notamment été évaluée dans une étude
prospective chez 243 malades consécutifs ayant une hépatopathie
chronique d'origine alcoolique ou virale (9). En analyse multivariée,
le taux de prothrombine (TP) était une variable prédictive
indépendante du diagnostic de fibrose ou de cirrhose, avec
une performance diagnostique élevée (86 % ) pour
le diagnostic de fibrose sévère ( > 3 dans la
classification de Metavir), et ceci quelle que soit l'étiologie.
La construction des courbes ROC permettait de sélectionner
une valeur seuil de 85 % du TP avec une VPN > 90 % pour le
diagnostic de cirrhose (9). Dans cette étude comme dans
d'autres, le taux de plaquettes avait également une excellente
performance diagnostique dans le sous groupe de malades infectés
par le VHC (9).
Les composés issus de la matrice ou impliqués dans son remodelage ont fait l'objet de nombreuses publications. Trois études ont montré une excellente performance diagnostique d'un taux d'acide hyaluronique < 60 mg/L pour exclure le diagnostique de fibrose significative ou de cirrhose (9-11). La valeur prédictive positive du test reste cependant insuffisante. De très nombreux autres marqueurs de fibrogenèse ont été évalués : des dérivés des collagènes ou des protéoglycannes tels que tels que le propeptide du collagène de type III (PIINP), le domaine 7S du collagène IV ou la laminine, mais également des métalloprotéinases (MMP) telles que la MMP-2 qui dégradent la matrice néoformée, ou encore des inhibiteurs des métalloprotéinases (TIMP-1) qui inhibent l'action fibrolytique des métalloprotéinases au cours des atteintes hépatiques chroniques (12-14). Globalement, la sensibilité et la spécificité individuelle des ces différentes molécules est insuffisante pour évaluer le stade de fibrose de façon fiable.
Les travaux les plus récents évaluent
des scores combinant plusieurs paramètres sanguins afin
d'améliorer les performances diagnostiques des tests. L'étude
d'Imbert-Bismuth et coll. (14) a permis d'élaborer un score
compris entre 0 et 1, combinant 6 paramètres sériques
usuels (a2-macroglobuline, haptoglobine, gamma-globulines, apolipoprotéine
A1, gamma GT et bilirubine totale, par ordre de fiabilité
décroissante), à partir de l'étude de 11
marqueurs sanguins usuels dans une population de 205 malades suivis
pour une hépatite chronique virale C. Dans cette cohorte,
un score < 0,1 permettait d'éliminer une fibrose cliniquement
significative (> F2) avec une VPN de 100 % ; un score >
0,6 avait une VPP > 90 %. La validité du score a été
établie dans une deuxième cohorte de 134 malades
explorés l'année suivante. Les auteurs indiquent
que l'utilisation de ce score aurait permis d'éviter 46
% de PBH dans la série de validation. Les données
préliminaires d'une autre équipe ne concordent pas
avec ces résultats puisqu'à partir des mêmes
variables, ils observent une proportion de malades mal classés
de 27 % (15). Le débat reste ouvert. Quoiqu'il en soit,
la valeur diagnostique de cet indice doit être confirmée
dans d'autres cohortes, notamment longitudinales. Il faut également
souligner que l'on ne dispose pas pour l'instant de paramètre
équivalent pour établir le grade de l'activité
qui a également une importance pronostique.
L'évaluation du degré de fibrose pourrait connaître
des progrès importants avec le développement de
combinaisons de marqueurs non invasifs. Dans ce domaine, des avancées
devraient notamment intervenir rapidement avec la mise au point
d'automates permettant de doser de façon simple et simultanée
des combinaisons de molécules d'origine matricielle. Des
indices combinant des marqueurs de fibrogenèse et de fibrolyse
auraient l'avantage de pouvoir donner des précisions sur
l'évolution de l'équilibre entre fibrogenèse
et dégradation matricielle, une information qui serait
cruciale pour le suivi de l'efficacité de molécules
antifibrosantes. Une étude longitudinale internationale
évaluant l'intérêt diagnostique et pronostique
de 18 molécules matricielles est en cours. Enfin, ces tests
ne se substituent pas la biopsie qui apporte bien évidemment
d'autres informations mais ils pourraient la compléter,
notamment pour le dépistage de la fibrose et son suivi.
Références :
1. Albanis E, Friedman SL. Hepatic fibrosis.
Pathogenesis and principles of therapy. Clin Liver Dis 20015:315-34
2. Degott C, Cazals-Hatem D, Genin P. Hépatites chroniques.
In : La biopsie hépatique en pathologie non tumorale du
foie - Groupe Metavir. Eds : Elsevier, Paris 2000 pp 13-21
3. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy
interpretation in patients with chronic hepatitis C. The French
METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1994;20:15-20
4. Cadranel JF, Rufat P, Degos F. For the Group of Epidemiology
of the French Association for the Study of the Liver (AFEF). Practices
of liver biopsy in France : results of prospective nationwide
survey. Hepatology 2000 ;32 :477-81
5. Nord HU. Biopsy diagnosis of cirrhosis : blind percutaneous
versus guided direct vision techniques a review. Gastrointest
endosc 1982 ;28 :102-4
6. Soloway RD, Baggenstoss AH, Schoenfield LJ, Summerskill WHJ.
Observer error and sampling variability tested in evaluation of
hepatitis and cirrhosis by liver biopsy. Am J Dig Dis 1971;16:1082-6
7. Maharaj B, Maharaj BJ, Leary WP, Coopan RM, Naran AD, Pirie
D et al. Sampling variability and its influence on the diagnostic
yield of percutaneous biopsy of the liver. Lancet 1986 ;1 :523-5
8. Gaiani S, Gramantieri L, Venturoli N, Piscaglia F, Siringo
S, d'Errico A, Zironi G, Grigioni W, Bolondi L. What is the criterion
for differentiating chronic hepatitis from compensated cirrhosis
? A prospective study comparing ultrasonography and percutaneous
liver biopsy. J Hepatol 1997 27 :979-85
9. Oberti F, Valsesia E, Pilette C, Rousselet MC, Bedossa P, Aube
C et al. Non invasive diagnosis of hepatic fibrosis or cirrhosis.
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with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology.
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12. Schuppan D, Stolzel U, Oesterling C, Somasundaram R. Serum
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Y, Poinard T. Biochemical markers of liver fibrosis in paaatients
with hepatitis C virus infection : a prospective study. Lancet
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16. Calès P, Oberti F, Rousselet MC, Gallois Y. Peut-on
se passer de la ponction biopsie hépatique pour évaluer
le degré de fibrose hépatique cliniquement significative
? (résumé) Gastroenterol Clin Biol 2002 :26 :A72
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