Rappels physiopathologiques
La maladie coeliaque est
- maladie inflammatoire du tube digestif
- caractérisée par une intolérance au gluten constituant protéique majeur des farines de céréale
- Elle se définit par trois critères :
- un syndrome de malabsorption intestinale déclenché par le gluten
- une atrophie villositaire de la muqueuse intestinale
- une guérison des signes cliniques et histologiques sous régime sans gluten
maladie relativement fréquente
prévalence (de 0,5 à 2/1 000 en Europe) est largement sous-estimée en raison de l'existence de formes cliniques atypiques ou pauci-symptomatiques
Traitement repose sur un régime alimentaire dépourvu de gluten, en particulier de gliadine, fraction alcoolo-soluble du gluten et composant toxique principal dans la maladie coeliaque.
Ce régime doit être bien suivi, en raison des complications observées quand la maladie n'est pas traitée, en particulier les lymphomes intestinaux.
Histologiquement, les lésions muqueuses sont très évocatrices et se caractérisent par :
- une infiltration lymphocytaire de la muqueuse touchant à la fois l'épithélium (lymphocytes T intra-épithéliaux de type CD8) et la lamina propria ou chorion (lymphocytes T de type CD4 et plasmocytes à IgA) ;
- une atrophie villositaire totale ou sub-totale prédominant sur le grêle proximal, avec altérations des entérocytes de surface ;
- une hypertrophie des cryptes de Lieberkühn.
L'existence d'une réponse immune anormale au cours de la maladie coeliaque repose sur un faisceau d'arguments :
- présence d'anticorps circulants de classe IgA, induits par le gluten, disparaissant sous régime sans gluten
- anticorps anti-gliadine
- auto-anticorps anti-endomysium ;
- Forte association de la maladie cliaque à la molécule HLA-DQ2
- Infiltration du chorion par des lymphocytes T CD4 spécifiques de la gliadine et restreints par les molécules DQ2
- Association fréquente de la maladie coeliaque à d'autres maladies auto-immunes
- diabète insulinodépendant
- thyroïdite auto-immune
- dermatite herpétiforme.
Les anticorps anti-gliadine
- titre bien corrélé à l'atrophie villositaire
- sensibilité et une spécificité moyennes
Les auto-anticorps anti-endomysium
- sensibilité et une spécificité proches de 100 %.
Rôle de la transglutaminase tissulaire dans le développement de la réponse immune au cours de la maladie coeliaque
schéma physiopathologique des différentes étapes de la maladie
La gliadine, fraction protéique des céréales présentes habituellement dans l'alimentation occidentale, traverse l'épithélium intestinal et est « déamidée » par la transglutaminase tissulaire, enzyme constitutionnellement produite par les cellules mononucléées, les fibroblastes et les cellules endothéliales qui résident dans la matrice sous-épithéliale de la muqueuse digestive.
En cas d'inflammation locale, la transglutaminase tissulaire est produite en excès.
La modification enzymatique de la gliadine qu'elle induit conduit à l'apparition de nouveaux déterminants antigéniques.
Chez certains sujets porteurs de l'allèle HLA-DQ2 ou DQ8 (et probablement sous l'influence d'autres facteurs génétiques), les néo-épitopes sont présentés par les cellules de type monocytaire ou dendritique du chorion aux lymphocytes T CD4+ qui s'activent spécifiquement et provoquent une réponse immune de type Th1 (production de cytokines inflammatoires telles que l'interféron gamma et le TNF* ou tumor necrosis factor *).
Il en résulte une activation non spécifique des lymphocytes T intra-épithéliaux CD8+, des polynucléaires et des macrophages, qui vont exercer leur action cytotoxique directe ou indirecte sur les entérocytes intestinaux et provoquer les lésions muqueuses de la maladie cliaque.
Cette réponse immune est, en principe, strictement locale et non systémique : on ne trouve pas, en périphérie, de lymphocytes T spécifiques de la gliadine modifiée.
Parallèlement, par un phénomène de coopération entre lymphocytes T CD4+ et plasmocytes du chorion, des anticorps IgA antigliadine et antitransglutaminase sont produits. Ils sont vraisemblablement non pathogènes. Néammoins, on sait que la transglutaminase tissulaire est elle-même nécessaire à l'activation du TGFß (transforming growth factor ß), qui est un facteur de différenciation des entérocytes.
Références Bibliographiques :
Article de base ayant permis la réalisation de ce résumé :
Transglutaminase tissulaire : un auto-antigène clé dans la maladie coeliaque ?
Alexandre KARRAS
Sophie CAILLAT-ZUCMAN
Laboratoire d'immunologie et Inserm U. 25, hôpital Necker Enfants malades, 151, rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15.
Médecine Thérapeutique vol. 5, n° 1, janvier 1999.
Copyright - Editions John Libbey Eurotext
Articles référencés à connaitre :
1. Dietrich W, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of coeliac disease. Nature Med 1997 ; 3 : 791-801.
2. Molberg O, et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognised by gut-derived T cells in coeliac disease. Nature Med 1998 ; 4 : 713-7.
3. Mäki M, Collin P. Coeliac disease. Lancet 1997 ; 349 : 1755-9.
4. Sollid LM, Thorsby E. HLA susceptibility genes in coeliac disease : genetic mapping and role in pathogenesis. Gastroenterology 1993 ; 105 : 910.
5. Picarelli A, Maiuri L, Frate A, Greco M, Londei M. Production of antiendomysial antibodies after in vitro gliadin challenge of small intestine biopsy samples from patients with coeliac disease. Lancet 1996 ; 348 : 1065-7.
6. Greenberg CS, Birckbichler PJ, Rice RH. Transglutaminases : multifonctional cross-linking enzymes that stabilize tissues. FASEB J 1991 ; 5 : 3071-7.
7. Bruce SE, Bjarnason I, Peters TJ. Human jejunal transglutaminase : demonstration of activity, enzyme kinetics and substrate specificity with special relation to gliadin and coeliac disease. Clin Science 1985 ; 68 : 573-9.
8. Sollid LM, Markussen G, Ek J, Gjerde H, Vartdal F, Thorsby E. Evidence for a primary association of coeliac disease to a particular HLA DQ */ß heterodimer. J Exp Med 1989 ; 169 : 345-50.
9. Lundin KEA, et al. Gliadin specific, HLA DQ (*1*0501, ß1*0201) restricted T cells isolated from the small intestinal mucosa of coeliac disease patient. J Exp Med 1993 ; 178 : 187-96.
10. Nilsen EM, Lundin KEA, Krajci P, Scott H,
Sollid LM. Gluten specific, HLA DQ restricted T cells from coeliac mucosea produce cytokines with Th1 or Th0 profile dominated by interferon-*. Gut 1995 ; 37 : 766.
11. Schuppan D, Dietrich W, Riecken EO. Explosing gliadin as a tasty food for lymphocytes. Nature Med 1998 ; 4 : 666-7.
12. Halttunen T, Mäki M. Celiac disease antibodies and tissue transglutaminasee antibodies interfere similarly with fibroblast-induced epithelial cell differentiation. Gastroenterology 1998 ; 114 : A377.
