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Rubrique coordonnée par Antoine Galmiche (A.G.) et Jérôme Gournay (J.G.)
Antoine GALMICHE
Dieterich W, Ehnis T, Bauer M. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nature Medicine 1997 ; 3 : 797-801.
L'existence dans la population générale de nombreux cas de maladies cliaques non diagnostiqués est un fait aujourd'hui accepté [1, 2]. Dans l'espoir de limiter l'apparition des complications de ces cas non traités (complications métaboliques, lymphomes intestinaux), il a été proposé de dépister les individus potentiellement à risque, en particulier l'entourage familial des patients atteints. Dans ce contexte, les possibilités de dépistages sérologiques ont suscité beaucoup d'intérêt. Des anticorps dirigés contre la gliadine et contre l'endomysium (tissu conjonctif qui entoure les fibres musculaires lisses) ont été mis en évidence dans les sérums des patients ayant une maladie cliaque. Récemment, il est apparu que la détection des anticorps anti-endomysium constituait un test de dépistage pratiquement idéal : des valeurs de spécificité voisines de 100 % ont été rapportées pour le diagnostic de maladie cliaque, avec une sensibilité entre 75 % et 100 % suivant les études [3].
Dieterich et al. viennent d'identifier l'antigène reconnu par les anticorps anti-endomysium : ces auteurs ont montré qu'il s'agissait de l'isoforme tissulaire de la transglutaminase [4]. Des échantillons de sérum obtenus chez 25 patients ayant une maladie cliaque et 25 témoins (ayant des maladies inflammatoires ou auto-immunes de l'intestin) ont été utilisés pour immunoprécipiter les protéines d'un extrait cellulaire. Une protéine de 85 kDa était spécifiquement reconnue par les sérums des patients ayant une maladie cliaque. Dieterich et al. ont séquencé cette protéine, et ont observé qu'elle était en fait l'isoforme tissulaire de la transglutaminase. Ils ont montré que les anticorps anti-endomysium étaient dirigés contre la transglutaminase en observant la disparition de l'immunomarquage anti-endomysium après absorption des sérums de patients cliaques avec de la transglutaminase. La transglutaminase tissulaire est une enzyme catalysant la formation de ponts entre les résidus Glu et Lys des protéines, et dont le rôle physiologique n'a été que très partiellement exploré. Elle pourrait être libérée au cours des processus lésionnels, et elle stabiliserait les protéines de la matrice extracellulaire pendant la cicatrisation. Dieterich et al. ont poursuivi leur étude en montrant que la gliadine était un excellent substrat de la transglutaminase tissulaire. Ils ont enfin construit et validé un test immuno-enzymatique de type Elisa destiné à doser les anticorps anti-transglutaminase.
Commentaires
Dans une perspective pratique, l'identification de la transglutaminase
comme un antigène majeur au cours de la maladie cliaque
devrait conduire à la généralisation des
tests immuno-enzymatiques du type de celui qui a été
réalisé et validé par Dieterich et al.
[4]. Ces dosages sont en effet plus simples, et ils devraient
permettre une meilleure standardisation des résultats que
ne le permettent les tests actuels reposant sur les techniques
d'immunofluorescence. Le dépistage des patients à
risque de maladie cliaque devrait s'en trouver facilité.
Le dosage des anticorps antitransglutaminase pourrait de surcroît
posséder un intérêt pour le suivi de chaque
patient.
L'identification de la transglutaminase comme un antigène majeur possède également un intérêt physiopathologique. Plusieurs travaux ont montré que le système immunitaire est à l'origine de l'apparition des lésions déclenchées par la consommation de gluten chez les individus qui ont une maladie cliaque. Récemment, des données immunopathologiques semblant indiquer la participation de l'immunité à médiation cellulaire ont été obtenues : des cellules T réagissant spécifiquement contre la gliadine en libérant des cytokines inflammatoires ont été clonées à partir de la muqueuse intestinale [5]. Paradoxalement, les données de Dieterich et al. mettent l'accent sur l'extrême spécificité de la réponse en anticorps chez ces patients [4]. Mais ce travail ne démontre pas que la transglutaminase est impliquée dans la constitution des lésions de la maladie cliaque, et on peut penser que la réponse anticorps anti-transglutaminase pourrait plutôt constituer le témoin du processus pathologique. La maladie cliaque se distingue en effet des pathologies auto-immunes classiques parce qu'elle survient souvent dans un contexte de déficit de l'immunité humorale, et que l'entretien des titres élevés d'anticorps est dépendant de la consommation continue de gluten [5].
Il est sans doute significatif que la gliadine constitue un
excellent substrat pour la transglutaminase. Dieterich et al.
émettent l'hypothèse que les lésions de l'épithélium,
ou un état d'hyperperméabilité de celui-ci,
favoriseraient l'entrée de facteurs toxiques ou irritants
et seraient à l'origine d'une libération de transglutaminase
par un type cellulaire non identifié. Les complexes formés
par l'association de la gliadine avec les protéines de
la matrice extracellulaire stimuleraient une réponse en
anticorps [4]. Des travaux complémentaires sont certainement
requis pour valider cette hypothèse qui présente
cependant l'intérêt de replacer chacun des acteurs
du système immunitaire dans une séquence pathologique
a priori cohérente.
REFERENCES
1. Trier JS. Celiac sprue. In : Gastrointestinal disease :
pathophysiology, diagnosis, management (5th edition). Sleisenger
MH, Fordtran JS. Philadelphia, WB Saunders, 1993 : 1078-96.
2. Halsted CH. The many faces of celiac disease. N Engl J Med 1996 ; 334 : 1190-1.
3. Mascart-Lemone F. Dépistage sérologique de la maladie cliaque : quel test utiliser ? Gastroenterol Clin Biol 1996 ; 20 : 929-30.
4. Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nature Medicine 1997 ; 3 : 797-801.
5. Marsh MN. Transglutaminase, gluten and celiac disease : food for thought. Nature Medicine 1997 ; 3 : 725-6.