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Maladie Coeliaque
De la villosité à la microvillosité
Marc CERF faculté de médecine
Xavier-Bichat, université Paris VII,
16, rue Henri Huchard, 75018 Paris, France.
Tirés à part
Reprints M. Cerf, 15, rue des Gâte Ceps, 92210
Saint-Cloud, France.
| RESUME | SUMMARY | ARTICLE | REFERENCES |
| FIGURES |
La protéine SGLT1
La protéine GLUT 2
La protéine GLUT 5
Malabsorption des sucres et disaccharidases
La lactase ou lactose-phlorétine hydrolase (LPH)
Déficit en glucoamylase
Effets de l'âge sur les fonctions de la bordure en brosse
Transport des électrolytes et microvillosités
Altérations de l'architecture microvillositaire
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RESUME / SUMMARY
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Cette revue bibliographique focalisera moins sur l'atrophie villositaire
telle que la réalise la maladie coeliaque que sur les anomalies
structurales et fonctionnelles des microvillosités. Certes
la maladie coeliaque continue de faire l'objet de nombreuses études
en particulier à travers les problèmes immunologiques
qu'elle soulève. Force est cependant de constater qu'aussi
bien la connaissance des désordres immunitaires que celle
des fractions peptidiques qui sous-tendent la physiopathologie
de la maladie piétinent quelque peu. Cependant l'exploration
de différents loci du chromosome 6 ainsi que l'immunoréactivité
particulière des populations lymphocytaires se poursuit.
La comparaison avec d'autres types d'atrophie villositaire (défaut
d'expression des molécules d'histocompatibilité,
maladies mitochondriales, certaines diarrhées graves rebelles)
pourrait peut-être ouvrir d'intéressantes perspectives.
A l'opposé le développement des connaissances portant
sur la fonction des microvillosités est frappant. Les particularités
structurales de la microvillosité qui doit être considérée
comme une véritable sous-unité fonctionnelle au
sein de l'entérocyte ont largement bénéficié
des progrès en biologie moléculaire et cellulaire.
Il en va ainsi de l'identification, de l'expression et de la régulation
de la biosynthèse de différentes molécules
transporteuses des sucres, de la régulation de la biosynthèse
de différentes enzymes de la bordure en brosse et de la
connaissance des mécanismes de transport des électrolytes.
Ceci a des retombées significatives dans le cadre des anomalies
congénitales ou acquises de l'absorption des sucres et
des électrolytes ainsi que dans le cadre de certaines diarrhées
graves rebelles avec atrophie des microvillosités. De même
les remaniements structuraux induits par divers agents exogènes
(lectines, agents bactériens ou parasitaires) au niveau
des membranes plasmiques et du cytosquelette représentent
de remarquables modèles d'étude de la fonction microvillositaire
et tels qu'ils sont de nature à trouver un vaste champ
d'application en physiologie et physiopathologie de l'absorption.
Mots clés atrophie villositaire, microvillosités,
maladie coeliaque.
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ARTICLE
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Une précédente revue bibliographique (Hépato-Gastro
1993 ; 1 : 63-70) consacrée à la pathologie de l'intestin
grêle s'était efforcée de focaliser sur la
maladie coeliaque et certains états pathologiques apparentés.
La lecture de la littérature entre 1992 et 1994 ne nous
a pas semblé révéler de fait très
nouveau quant à la connaissance de la maladie coeliaque.
Quelques mises au point rappellent l'importance des aspects dits
de maladie coeliaque silencieuse ou latente révélés
par des études épidémiologiques, sérologiques
ou biopsiques [1, 2]. Quelques aspects cliniques sont venus s'ajouter
à des faits déjà connus : début aigu
de la maladie au cours de la grossesse où elle se révèle
en particulier par une carence en folates [3]. Les troubles du
métabolisme du cholestérol et de l'apolipoprotéine
B ont été explorés à l'échelle
de la muqueuse [4]. La présence d'anomalies au niveau de
la muqueuse rectale mérite d'être rappelée,
car elle offre un moyen peu invasif de diagnostic histologique
[5]. De même, se confirment les liens étroits entre
maladie coeliaque et molécule HLA DQw2 (constituée
d'un hétérodimère DQ A1*0501/DQ B1*0201).
Ceci n'est toujours encore interprété que comme
un déséquilibre de linkage, et la quête
du (ou des) gène(s) de la maladie coeliaque se poursuit.
La recherche d'anomalies et/ou de particularités dans la
structure du TCR (récepteur à l'antigène)
des lymphocytes n'a pas (encore ?) apporté de faits concluants
quant à de possibles particularités du répertoire
utilisé par les lymphocytes au cours de la maladie coeliaque
[6]. De la même manière, l'exploration de la région
du chromosome 6 jouxtant le locus HLA DQ n'a pas apporté
de fait décisif. Un des allèles (TAP2-C) des gènes
codant pour les protéines TAP (transporteuses d'antigènes
vers les molécules d'histocompatibilité de classe
I) n'était pas observé dans un groupe de coeliaques,
mais n'était pas exprimé non plus chez 80 % des
sujets témoins étudiés [7].
La structure des protéines du gluten continue de faire
l'objet de recherches [8-10]. Parmi celles-ci, on retiendra une
curiosité : la structure de certaines séquences
peptidiques de la gliadine s'apparenterait à celle d'un
agoniste des récepteurs opiacés delta. Les conséquences
pratiques d'une telle observation restent à évaluer
[11].
En revanche, la connaissance des structures fonctionnelles des
microvillosités a considérablement évolué
depuis quelques années et ouvert de multiples perspectives
en physiopathologie intestinale. Les faits pathologiques directement
liés à une anomalie primitive ou secondaire des
microvillosités intéressent probablement plutôt
la « gastroentérologie pédiatrique »
mais ils n'en constituent pas moins pour les « gastroentérologues
d'adultes » une source d'information et de réflexion.
C'est pourquoi il a paru utile de consacrer l'essentiel de cette
revue bibliographique à la physiopathologie de la bordure
en brosse (figure 1).
La protéine SGLT1
L'identification de la protéine assurant
le cotransport Na+/glucose-galactose représente une avancée
importante des dernières années [12]. Bien qu'évoquée
dès les années soixante à la suite des travaux
de Crane, l'existence d'une protéine transporteuse du glucose
et du galactose n'a été démontrée
que grâce à l'application d'une technique de biologie
moléculaire consistant en l'introduction de mRNA d'intestin
de lapin dans des oocytes de xenopus laevis. Dans ces conditions,
les oocytes expriment la protéine transporteuse à
leur surface et deviennent capables en présence de sodium
d'absorber du glucose contre un gradient de concentration. Ils
reproduisent donc les phénomènes connus au niveau
de la bordure en brosse intestinale. Dans un deuxième temps,
il a été possible d'effectuer le clonage de la molécule.
L'ADN recombinant comporte 2 225 paires de bases et code pour
une protéine de 662 (ou 664) résidus aminés.
Le gène correspondant a été localisé
sur le chromosome 22(q 13.1) ; il comporte 110 kilobases et 15
exons.
La protéine transporteuse (dite SGLT1) ne représente
que 0,1 % des protéines de la bordure en brosse, ce qui
explique en partie la difficulté de son isolement. Son
poids moléculaire apparent est de 70-75 kDa dans les espèces
étudiées. Le poids moléculaire réel
est un peu plus important en raison d'une glycosylation secondaire
et atteindrait 85 kD chez l'homme. On évalue à 106
le nombre de transporteurs par entérocyte.
La structure de la protéine est particulière, faite
de 12 domaines transmembranaires ce qui la rapproche de différentes
protéines transporteuses présentes chez les bactéries
et les végétaux mais qui, curieusement, n'assurent
pas toutes un transport obligatoirement couplé au sodium
(figure 2). SGLT1 est une protéine très
conservée à travers les espèces où
elle a pu être étudiée et semble unique de
son espèce [13]. L'homologie protéine humaine/protéine
de lapin est de 85 %. Les études immunohistochimiques confirment
que la protéine se localise électivement au niveau
de la bordure en brosse des entérocytes. La structure tertiaire
n'est cependant pas connue. Le schéma de fonctionnement
proposé qui est approximativement celui d'un portillon
alternativement ouvert et fermé paraît proche du
modèle proposé par Schultz (figure 3).
Ce modèle est compatible avec une stoechiométrie
Na/glucose de 2/1, la molécule elle-même se comportant
comme un anion divalent (figure 3). La stéréospécificité
du transporteur bien connue depuis plusieurs décennies
est stricte et intéresse plus particulièrement le
glucose et le galactose ainsi que quelques analogues du glucose
tel que le 3-O-méthyl-glucose très utilisé
en expérimentation, car non métabolisé. On
sait aussi que la fonction est inhibée par la phlorizine
[12].
Les facteurs de régulation de l'expression
de SGLT1 sont encore mal connus [14-17]. L'expression de la protéine
est faible au niveau des cryptes (où les cellules entérocytaires
sont peu différenciées) et augmente le long de l'axe
villositaire parallèlement au degré de maturation
des entérocytes. Il existerait également un gradient
de densité du transporteur au long du tractus avec une
prédominance jéjunale. L'alimentation jouerait un
rôle avec une augmentation marquée lors de la prise
de glucides [17]. L'augmentation de SGLT1 au cours du diabète
expérimental à la streptozotocine indiquerait que
l'insuline pourrait jouer un rôle régulateur. L'augmentation
de SGLT1 pourrait s'accompagner d'une augmentation de la neurotensine
circulante, mais les liens ne sont pas clairs [18]. La GH (hormone
de croissance) qui agit sur les systèmes de transport des
acides aminés serait sans effet sur le taux de SGLT1 [12,
17]. Curieusement l'augmentation de SGLT1 au cours d'une alimentation
hyperglucidique ne serait pas parallèle, ni consécutive
à une augmentation de l'ARN messager, mais serait plutôt
la conséquence d'une modulation post-traductionnelle ou
encore d'une modification du turn-over de la protéine [16].
Dès ses premières descriptions, la malabsorption
du glucose-galactose avait été rapportée
à un déficit en transporteur. La maladie, rare,
est autosomique récessive et touche plus souvent les filles.
Elle se caractérise par une diarrhée acide congénitale
potentiellement mortelle dans les premières semaines de
la vie. Le contrôle de la diarrhée repose sur l'exclusion
du glucose et du galactose. Le caractère sélectif
de la malabsorption est démontré par des études
de perfusion intestinale et par des études in vitro.
Celles-ci objectivent un défaut d'accumulation du glucose
dans les cellules (par opposition à la capacité
normale de concentration en présence de transporteur, capacité
qui atteint un facteur 10 à 80 en fonction des expériences).
La perfusion intestinale de glucose n'induit pas de modification
du potentiel de membrane au cours des déficits en SGLT1.
En revanche, les activités disaccharidasiques et l'absorption
du fructose sont conservées [19].
Il est maintenant démontré dans quelques cas au
moins que la malabsorption est liée à une anomalie
du transporteur et qu'elle est due à une mutation faux
sens en position 92 de l'ADN (G => A) déterminant un
phénotype altéré (acide aspartique =>
asparagine en position 28 de la chaîne peptidique) [20].
Il est possible que cette anomalie située à l'extrémité
NH2 intracytosolique près de la première hélice
transmembranaire empêche l'expression de la molécule
à la surface de la bordure en brosse (figure 2).
D'autres anomalies sont potentiellement imaginables. A noter que
les porteurs hétérozygotes de la mutation ne présentent
pas de signes cliniques significatifs, même si l'accumulation
de glucose dans les cellules paraît diminuée.
La protéine GLUT 2[12]
Identifiée plus récemment, cette
molécule correspond au transporteur des sucres décrit
au niveau des membranes latéro-basales de l'entérocyte.
Ce transporteur est Na+ indépendant et est inhibé
par la phlorétine (mais non par la phlorizine) ainsi que
par la cytochalasine B. Son affinité pour les sucres est
relativement faible (Kt entre 20 et 80 mmoles vs 300 µmoles
pour SGLT1). Le transporteur intervient dans l'absorption du D-glucose,
du D-galactose et du D-fructose et correspond en fait à
un transport facilité.
La structure ne comporte pas d'homologie notable avec SGLT1 bien
qu'elle comporte elle aussi 12 domaines transmembranaires. Le
poids moléculaire se situe entre 53 et 61 kD. GLUT 2 est
exprimée dans l'intestin ainsi que dans le foie et le pancréas
endocrine. Il n'a pas été décrit de déficit
jusqu'ici. Le gène localisé sur le chromosome 2(q26)
s'étend sur 8 à 35 kb et comporterait 11exons.
La protéine GLUT 5[12]
Cette molécule assure le transport transmembranaire
du fructose. Le transport (facilité) est Na+ indépendant.
La molécule clonée comprend 501 résidus aminés
et a une homologie de 41 % avec GLUT 2. Elle est exprimée
même si SGLT1 est déficiente. Elle n'a d'affinité
ni pour le glucose ni pour le galactose qui réciproquement
n'interfèrent pas avec l'absorption du fructose.
La molécule est exprimée au niveau du 1/3 supérieur
des villosités jéjunales où on observe après
hybridation in situ une forte teneur en ARNm (supérieure
de 6 fois à la teneur observée dans les cryptes).
Le gène codant pour GLUT 5 a été localisé
sur le chromosome 1 (p31). Le rôle pathologique que pourrait
jouer une anomalie de GLUT 5 dans certaines malabsorptions du
fructose n'est pas défini. Des études paraissant
indiquer que la malabsorption du fructose est fréquente
sont critiquables dans la mesure où elles ont eu recours
à des doses tests élevées susceptibles de
déborder les capacités physiologiques.
L'absorption du glucose induit des mouvements passifs d'eau qui
empruntent la voie paracellulaire. L'importance de ces mouvements
et de ses effets sur les mouvements de solutés organiques
a été étudiée et évaluée
chez l'homme [21].
Malabsorption des sucres et disaccharidases
L'étude histologique et immunohistologique
d'une série de biopsies issues d'un groupe de nourrissons
atteints de diarrhée acide avec malabsorption des sucres
et acidose métabolique montre que la répartition
des activités enzymatiques est irrégulière,
et que les altérations se répartissent volontiers
en mosaïque au long d'une même villosité [22-24].
Les altérations prédominent sur l'activité
lactasique et maltasique alors que l'activité iso-maltase-saccharase
serait conservée. Ceci pourrait être la conséquence
d'une maturation irrégulière ou d'un turn-over inégal
d'un entérocyte à l'autre. Toutefois, il convient
de prendre en compte les altérations histologiques observées
sur bon nombre des biopsies étudiées. La répartition
en mosaïque des activités enzymatiques serait alors
non pas primitive, mais plus simplement secondaire entre autres
à des infections microbiennes. La présence de bactéries
adhérentes telles que les E. coli entéropathogènes
dont on sait qu'elles peuvent déterminer des lésions
microvillositaires majeures, mais réparties de façon
irrégulière d'une cellule à l'autre pourrait
alors expliquer une répartition inégale des enzymes
au niveau de la villosité. Toutefois, d'autres situations
telles que le sevrage pourraient aussi induire y compris au niveau
des cryptes, où elles ne s'expriment pas habituellement,
l'expression en mosaïque de certaines activités enzymatiques.
De telles observations pourraient traduire un trouble de la maturation
entérocytaire lors du processus de différenciation.
Ce processus s'effectuant parallèlement au processus de
migration des entérocytes au long de la villosité,
soulève d'intéressantes questions qui ont fait l'objet
d'une hypothèse séduisante [25]. Le passage de la
crypte (zone de renouvellement cellulaire mais de différenciation
faible) à la villosité (zone de différenciation
maximale) s'accompagnerait d'une modification des conditions de
l'adhérence cellulaire à la membrane basale telle
que la migration entérocytaire s'en trouverait facilitée.
Mais en même temps la perte de l'expression de certaines
molécules d'adhérence comme l'intégrine alpha4-B1
lorsque la cellule atteint la bouche des cryptes pourrait servir
de déclencheur à une série de signaux intracellulaires
; ceux-ci stimuleraient à leur tour soit l'activité
transcriptionnelle, soit plutôt l'activité post-traductionnelle
au sein de l'entérocyte. Les deux éventualités
mènent à l'augmentation de la synthèse des
propeptides enzymatiques telle qu'elle est constatée au
cours du processus de différenciation.
L'expression des activités enzymatiques matures à
la surface de la microvillosité est elle-même l'aboutissement
d'un processus de biogenèse complexe [26]. Celui-ci débute
au sein du réticulum endoplasmique par la synthèse
de précurseurs et est suivi d'une glycosylation au sein
du système golgien, puis d'un « adressage »
qui oriente de façon élective une partie des protéines
synthétisées soit vers la membrane latéro-basale,
soit vers la membrane microvillositaire. Les facteurs qui règlent
la circulation intracytoplasmique et régissent la polarisation
remarquable de la cellule intestinale ne sont pas connus, mais
impliquent probablement le cytosquelette. L'ensemble de ces phénomènes
permet que soient envisagés cinq types d'anomalies à
l'origine des déficits enzymatiques microvillositaires
: (1) accumulation anormale d'un précurseur au sein du
réticulum endoplasmique ; (2) accumulation dans le système
golgien ; (3) dégradation prématurée du précurseur
ou de l'enzyme mature ; (4) mauvais adressage de la protéine
vers la surface ; (5) expression normale d'une enzyme fonctionnellement
anormale. Ces considérations peuvent s'appliquer à
la saccharase-isomaltase (SI) et à la lactase-phlorizine
hydrolase (LPH).
La biogenèse de la SI : la SI est synthétisée
sous la forme d'une proenzyme riche en mannose dans le réticulum
endoplasmique, puis subit une glycosylation supplémentaire
dans le Golgi. Elle est ensuite directement transportée
vers l'apex de la cellule. La SI y est activée après
clivage en deux sous-unités sous l'influence de protéases
intraluminales (trypsine ?). Les deux sous-unités ont une
forte homologie [27, 28].
Le gène codant pour la SI a été localisé
sur le chromosome 3(q25-26). Des carences en SI ont été
décrites et semblent de deux types : soit absence d'expression
de l'enzyme, soit synthèse d'une protéine anormale
bien qu'antigéniquement comparable à l'enzyme normale
(5 phénotypes différents ont été décrits)
[27]. L'anomalie est de type autosomique récessif. Elle
touche inégalement les différentes populations avec
une prédominance chez les Esquimaux (10 % des individus).
Les homozygotes intolérants au saccharose souffrent d'une
diarrhée acide et osmolaire. Les hétérozygotes
ne présentent pas de manifestations significatives même
s'ils ont probablement une activité enzymatique diminuée
par rapport aux sujets « normaux ».
La lactase ou lactose-phlorétine hydrolase (LPH)
La lactase est formée à partir
d'un précurseur de haut poids moléculaire subissant
une glycosylation secondaire. La séquence des acides aminés
a été établie à partir d'un ADNc.
Le précurseur comporte une courte séquence signal
(19 acides aminés) et un propeptide de 849 acides aminés
qui est clivé du précurseur et est différent
de la lactase exprimée à la surface de l'entérocyte.
La molécule mature faite de 1 059 acides aminés
(pm 160 kD) comporte un segment hydrophobe transmembranaire de
19 acides aminés près de la séquence C-terminale
et une séquence cytosolique de 26 acides aminés.
Le processus de maturation mal connu s'effectue soit au sein du
système golgien, soit même immédiatement avant
l'expression en surface [29-32]. L'enzyme qui est la seule beta-glucosidase
de l'organisme a plusieurs spécificités : activité
lactase, phlorizine-hydrolase et glycosyl-céramidase. Le
propeptide qui a une forte homologie avec l'enzyme mature pourrait
lui-même avoir une activité beta-glucosidase.
Le déficit en lactase bien connu depuis plus de trente
ans se présente sous deux formes : carence congénitale
et carence « acquise ». La carence congénitale
est rare et se caractérise par l'absence de lactase au
niveau de la bordure en brosse, alors que persiste une protéine
intracellulaire. Il y aurait donc un défaut d'« adressage
».
La carence de type adulte intéresse 80-90 % de la population
du globe. Il se produit en fait une « répression
» de la lactase après le sevrage (phénomène
commun à l'ensemble des mammifères). Le pourquoi
de cette « répression » de l'activité
n'est pas établi. Il y a probablement une diminution de
la biosynthèse y compris du précurseur. Mais l'ARNm
présent en forte concentration chez l'animal nouveau-né
est trouvé en quantité notable même chez certains
sujets alactasiques [32]. Ceci évoque un contrôle
post-traductionnel de l'activité lactasique. Une dégradation
prématurée n'est pas exclue. Un défaut de
clivage du propeptide avec une accumulation de la LPH dans le
Golgi serait suivi d'une dégradation au sein des lysosomes.
On sait que des altérations diverses de la muqueuse peuvent
induire une carence transitoire en lactase, y compris chez le
nourrisson, par exemple au décours d'une infection à
rotavirus. Plus récemment, ont été étudiés
les effets d'une chimiothérapie anticancéreuse.
Celle-ci a été suivie d'une augmentation de 30 %
de la quantité d'hydrogène expirée après
une prise de lactose. Mais ce déficit « acquis »
en lactase n'a pas eu d'incidence significative sur l'état
nutritionnel des patients [33].
Déficit en glucoamylase
L'étude de 511 biopsies provenant d'enfants âgés de 1 mois à 9 ans a permis de découvrir 15 déficits en glucoamylase [34]. Six sujets avaient des anomalies entérocytaires associées (maladie coeliaque entre autres). Neuf se présentaient avec un déficit primaire. Chez ces sujets, l'amylase pancréatique était normale. Quatre des sujets avaient un test à l'amidon et aux dextrines anormal ; 3 sur 4 avaient des signes digestifs significatifs et disparaissant après suppression de l'amidon. L'importance pratique de tels faits mérite d'autres études.
Effets de l'âge sur les fonctions de la bordure en brosse
L'effet de l'âge sur la capacité
d'absorption du D-glucose et du D-fructose a été
étudié chez l'animal sur une préparation
d'intestin isolé [35]. Sous alimentation glucidique, on
constate que le nombre des molécules de SGLT1 augmente
significativement plus chez l'animal jeune que chez l'animal âgé.
De plus, chez l'animal âgé, cette capacité
d'adaptation se limite aux étages supérieurs du
tractus, alors qu'elle s'étend à l'ensemble du grêle
chez l'animal jeune. Des effets analogues ont été
observés pour les systèmes de transport des acides
aminés. L'augmentation des protéines transporteuses
ne paraît pas s'accompagner d'une augmentation de la masse
muqueuse, ni d'une augmentation du turn-over cellulaire.
Les effets de ces phénomènes sur le poids et la
croissance des animaux ne paraissent pas très considérables.
Dans la pratique, il est possible qu'ils s'intriquent avec une
colonisation bactérienne chronique du grêle dont
les effets sont possiblement ambivalents. La colonisation du grêle
peut en effet déterminer des fermentations anormales simulant
une malabsorption des sucres et d'autre part peut influer sur
la structure microvillositaire [36-38]. Ce mécanisme mixte
pourrait être à l'origine des anomalies du breath
test observées aussi bien chez le sujet âgé
que chez certains enfants. Pour ces derniers, une étude
réalisée en milieu tropical montre que la malabsorption
(ou la maldigestion) du riz pourrait intéresser 20 % des
enfants de 3 à 5 ans avec des effets non négligeables
sur la croissance [39].
Étant donné l'importance du lait dans l'alimentation
humaine, il est évidemment tentant de vouloir améliorer
l'absorption glucidique chez des sujets présentant un trouble
de l'absorption des sucres en général et un déficit
en lactase en particulier. Une étude conduite chez des
intolérants au lactose et des iléostomisés
recevant une supplémentation en laits fermentés
contenant des bacilles lactiques et des bacilles bifidus tous
dotés d'une activité lactasique et d'un pouvoir
de fermentation notables n'a pas mis en évidence de bénéfice
significatif [40].
Transport des électrolytes et microvillosités
La diarrhée chlorée congénitale
correspond à un défaut sélectif du transport
du chlore et se manifeste sous la forme d'une diarrhée
sécrétoire acide grave [19]. La déshydratation,
l'hypochlorémie et l'hypokaliémie sont constantes.
La maladie est familiale. Elle correspond probablement à
une anomalie de l'échangeur Cl&endash;/CO3H&endash;
situé au niveau de la bordure en brosse (figure
4). L'anomalie se limite à la muqueuse iléo-colique
; les autres segments du tube digestif et les tubes rénaux
ne présentent pas de trouble des échanges ioniques.
Les autres facteurs de régulation de la sécrétion
active du chlore sont conservés, y compris la protéine
CFTR impliquée dans le contrôle des canaux chlore
et dont les altérations dans la mucoviscidose sont maintenant
bien connues.
Le début de la maladie se produit in utero et ceci
permet le diagnostic ante-natal [41, 42]. On observe en effet
un hydramnios récidivant et, à l'échographie,
une accumulation de liquide dans les anses intestinales du foetus.
A la naissance, la distension de l'abdomen peut à tort
orienter vers une occlusion néonatale. Dans les selles,
le taux de chlore atteint 150 mmoles. Le traitement repose sur
une réhydratation visant à compenser les pertes
et comportant entre 3,5 et 6 mmoles de Cl&endash;/kg avec
des apports équilibrés en Na+ et K+ (rapport Na/K
entre 2/1 et 6/5).
La diarrhée sodique représente le pendant
de la diarrhée chlorée congénitale [43].
Il semble que l'atteinte porte sur le mécanisme d'échange
Na+/H+ situé sur la bordure en brosse des entérocytes
de la muqueuse iléo-colique (figure 4). La
diarrhée est de type sécrétoire et contient
jusqu'à 145 mmoles de sodium par litre d'eau fécale.
Le taux du chlore fécal est relativement bas et les selles
ont un pH alcalin. La réhydratation repose sur l'administration
de citrate de sodium et de solutions du type OMS dont on rappellera
qu'elles contiennent en proportions quelque peu diverses un mélange
d'électrolytes et de glucides.
Les mouvements du potassium bien que largement passifs
sont étroitement dépendants des mouvements du chlore
et du sodium. Dans une revue consacrée à la physiopathologie
de la bordure en brosse, ils trouvent une place naturelle. On
peut rappeler que les mouvements du potassium sont fortement contrôlés
par de multiples facteurs hormonaux. Une importante revue générale
y a été consacrée [44].
Altérations de l'architecture microvillositaire
Des altérations de la bordure en brosse
ont été largement décrites dans les syndromes
d'atrophie du grêle avec une distorsion et une raréfaction
des microvillosités. De même, sont bien connues les
altérations de la bordure en brosse liées aux infections
bactériennes. Toutefois, l'application des techniques de
biologie moléculaire à des modèles d'étude
de la réaction bactérie-cellule intestinale a permis
de démontrer l'importance des signaux métaboliques
induits par le contact entre les bactéries et la surface
cellulaire. Cet aspect de la pathologie microvillositaire a fait
l'objet de deux importantes et passionnantes revues générales
impossibles à résumer ici. Toutes deux mettent l'accent
sur les remaniements du cytosquelette, l'activation de diverses
molécules de surface et des protéine kinases cellulaires
liés à l'invasion microbienne [45, 46]. Des faits
similaires commencent à être décrits pour
certaines parasitoses. Il en est ainsi pour la giardiase et la
cryptosporidiose.
La giardiase dont la prévalence est considérable
(5-30 % des individus ?) serait responsable de 11-45 % des diarrhées
chroniques avec dans ce groupe jusqu'à 50 % de malabsorptions
[47]. Les études réalisées sur un modèle
animal montrent que les altérations liées à
l'infestation se produisent en l'absence de réaction inflammatoire,
mais qu'elles sont majorées par l'activation des lymphocytes
T. On observe un raccourcissement et une rupture des microvillosités
avec une diminution de la surface absorbante au contact du disque
ventral du parasite. La souffrance microvillositaire se traduit
par une diminution des activités disaccharidasiques et
du cotransport Na+/glucose. Les échanges Cl&endash;
et Na+ ne semblent pas altérés. Les lésions
seraient la conséquence d'une libération de thiol-protéinase
par le parasite [48].
Des études similaires ont été conduites pour
la cryptosporidiose sur un modèle de porcelet axénique
[49, 50]. Le clivage de la membrane trilaminaire des microvillosités
si particulier à la cryptosporidiose permettait de prévoir
une altération des fonctions d'absorption. De fait, on
note sur le modèle expérimental proposé une
altération du cotransport Na+/glucose. Une anomalie du
transport du NaCl a été mise en évidence
également, mais seulement après stimulation par
des prostanoïdes.
L'ensemble des faits évoqués ci-dessus attire l'attention
sur la plasticité des microvillosités et les remaniements
permanents dont elles font l'objet. Un travail étudiant
l'effet d'une lectine de haricot est à cet égard
très démonstratif [51]. Le contact avec la lectine
détermine un remaniement de la morphologie des microvillosités
qui se raréfient, fusionnent et tendent à s'hypertrophier.
L'étude au microscope con-focal permet de montrer que cela
s'accompagne d'un remaniement des filaments d'actine. Le tout
est réversible lorsque cesse le contact avec la lectine.
Dans la mesure où nombre d'aliments contiennent des lectines
(protéines ayant une affinité particulière
pour les structures glycoprotidiques de la surface cellulaire),
dans la mesure où des facteurs d'adhérence bactériens
et parasitaires se comportent également comme des lectines,
on conçoit l'intérêt de ces constatations
par rapport à l'expression des fonctions microvillositaires.
L'atrophie des microvillosités représente
un aspect particulièrement frappant des troubles de l'architecture
et de la morphogenèse de la bordure en brosse. La maladie
s'inscrit dans le cadre des diarrhées rebelles graves de
l'enfant. Une revue colligeant 23 cas et quelques autres publications
apportent de nombreuses précisions [52-54]. La maladie
est probablement familiale et touche plutôt les filles.
Elle se caractérise par une grande diarrhée sécrétoire
contenant 50-120 mM de Na+, 50-100 mM de Cl&endash; et 20-80
mM de K+. La plupart des enfants meurent entre 3 et 9 mois.
Les altérations histologiques sont relativement univoques
: atrophie villositaire et atrophie des cryptes, mais surtout
accumulation de granules PAS+ dans les cellules intestinales,
présence de grains de sécrétion dans le cytoplasme
des entérocytes et présence d'inclusions faites
de microvillosités « internalisées ».
La microscopie électronique apporte des précisions
supplémentaires. Dans les cryptes, les cellules contiennent
des vésicules cerclées d'une membrane et contenant
un matériel dense (granules sécrétoires).
La bordure en brosse est initialement intacte, mais au fur et
à mesure de la migration cellulaire s'observent un raccourcissement
et une tendance à l'évanouissement des microvillosités.
Le cytoplasme semble recouvrir la bordure en brosse qui paraît
s'invaginer pour former des vésicules dont la face interne
est bordée de microvillosités. Les enzymes de la
bordure en brosse sont diminuées de façon variable.
Le cotransport Na+/glucose serait conservé. La signification
des aspects observés reste discutée : internalisation
et autophagie des microvillosités ? ou stockage intracellulaire
et trouble de la morphogenèse des microvillosités
? Les microtubules qui normalement participent à l'adressage
ne semblent pas en cause. La villine et d'autres protéines
participant à la structuration des microvillosités
sont normales. La biosynthèse et les étapes translationnelles
et post-translationnelles des enzymes de la bordure en brosse
paraissent normales. Les lysosomes sont normaux. Le trafic enzymatique
intracellulaire ne paraît pas perturbé. Mais la présence
précoce de grains PAS+ suggère malgré tout
qu'il existe un trouble du transport intracellulaire et que celui-ci
pourrait porter sur une protéine exposée non à
la surface microvillositaire mais au niveau de la face latéro-basale
de l'entérocyte [55].
A noter que l'on a proposé l'utilisation d'anticorps anti-antigène
carcino-embryonnaire dans le cadre du diagnostic [56]. Quant au
traitement de la maladie jusqu'ici considéré comme
désespérant (réhydratation et somatostatine),
il pourrait bénéficier de la transplantation intestinale.
Un cas de transplantation réussie a montré qu'il
n'y avait pas de récidive sur le transplant [57].
Cette revue ne se voulant pas exhaustive, n'a pas pris en compte
les anomalies des mécanismes de transport des acides aminés
et des peptides qui du reste induisent assez peu de troubles digestifs
et dont la complexité mériterait une revue en soi.
On ne fera que mentionner le transport des sels biliaires où
le clonage du transporteur sodium dépendant a été
réalisé [58]. Localisé au niveau de l'iléon,
il est composé d'une chaîne peptidique de 348 acides
aminés avec 7 domaines transmembranaires et trois sites
de glycosylation. L'étude du métabolisme des sels
biliaires s'enrichit par ailleurs d'un nouvel acide biliaire de
synthèse dont il conviendra d'évaluer l'intérêt
diagnostique et thérapeutique [59]. Il est probable que
la place réelle de la malabsorption congénitale
ou acquise des sels biliaires sera précisée dans
les années à venir*.
Il est également bien évident que le cadre des diarrhées
graves rebelles déborde largement les descriptions faites
ci-dessus. Certaines diarrhées graves s'inscrivent dans
un contexte de désordres métaboliques ou mitochondriaux
[60, 61]. D'autres s'intègrent au cadre des déficits
immunitaires (défaut d'expression des molécules
du complexe majeur d'histocompatibilité, déficits
primaires ou acquis portant sur les cellules B et plus encore
sur les cellules T). Dans ces derniers cas, les rapports de causalité
qui unissent désordres immunitaires et atrophie villositaire
et/ou microvillositaire passent par des mécanismes qui
mettent en jeu outre les fonctions proprement entérocytaires
l'ensemble des fonctions du système immunitaire associé
à l'intestin avec son rôle trophique, son rôle
de surveillance, de tolérogenèse et de rejet [62-64].
Il s'agit d'un thème considérable dont on entrevoit
qu'il ouvre aux gastro-entérologues un vaste champ d'étude
et, pour les lecteurs d'Hépato-Gastro, la perspective
d'une série de compléments à la présente
revue bibliographique.
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CONCLUSION
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REFERENCES
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*Note ajoutée aux épreuves
Une mise au point est parue sur ce sujet alors que le présent
travail était sous presse. Voir Mailliard ME, Stevens BR,
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