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Antoine Galmiche (A.G.) Jérôme Gournay (J.G.)
ARTICLE
Pothoulakis C, Castagliuolo I, LaMont JT, Jaffer A, O'Keane JC,
Suider RM, Leeman SE.
CP-96, 345, a substance P antagonist, inhibits, rat intestinal
responses to Clostridium difficile toxin A but not cholera toxin.
Proc Natl Acad Sci USA 1994 ; 91 : 947-51.
Castagliuolo Ij, LaMont JT, Letourneau R, Kelly C, O'Keane
JC, Jaffer A et al.
Neuronal involvement in the intestinal effects of Clostridium
difficile toxin A and Vibrio cholerae enterotoxin in rat ileum
Gastroenterology 1994 ; 107 : 657-65.
Clostridium difficile est l'agent microbien responsable
des colites pseudo-membraneuses. Plusieurs études ont montré
la responsabilité des toxines produites par C. difficile,
et spécialement de la toxine A, dans l'apparition de la
colite et de la diarrhée qui l'accompagne [1]. L'application
de la toxine A sur des anses intestinales de rat ou de lapin est
à l'origine d'un afflux important de polynucléaires
neutrophiles au sein de la muqueuse. Une libération de
médiateurs de l'inflammation (leucotriènes, prostaglandines,
PAF, protéases notamment), une augmentation de la perméabilité
intestinale au mannitol, et un état d'hypersécrétion
accompagnent ces modifications inflammatoires. Il semble que l'afflux
massif des polynucléaires soit à l'origine des effets
intestinaux de la toxine A chez l'animal [2, 3].
Deux études récemment publiées soulignent
la participation du système nerveux entérique dans
l'apparition de l'entérite induite par la toxine A [4,
5]. Un antagoniste des récepteurs de la substance P (le
CP-96.345) a été capable d'inhiber le développement
de la réponse inflammatoire et de la diarrhée secondaire
au traitement de l'iléon de rat par la toxine A de C.
difficile. Cet antagoniste a réduit significativement
les paramètres histologiques de l'inflammation, l'hyperperméabilité
de la muqueuse (mannitol), l'infiltrat polynucléé
(activité myélopéroxydase des neutrophiles),
la libération des protéases mastocytaires [4].
L'antagoniste des récepteurs de la substance P était
surtout actif quand il était administré avant la
toxine A, mettant en évidence l'implication à un
stade précoce de la libération de la substance P
dans la survenue de l'entérite [4]. Il faut rappeler que
la substance P est un neuropeptide synthétisé et
libéré par les afférences sensitives à
point de départ muqueux. L'effet anti-inflammatoire du
CP-96.345 ayant été mis en évidence dans
ce modèle d'entérite du rat les investigateurs ont
complété ces résultats en étudiant
l'effet des inhibiteurs du fonctionnement neuronal, anesthésiques
locaux ou neurotoxines, sur l'entérite du rat induite par
la toxine A de C. difficile [5]. La lidocaïne, l'hexaméthonium
ou la capsaicine ont diminué l'hypersécrétion
et l'infiltration de la muqueuse par les polynucléaires
neutrophiles. La capsaicine a réduit l'hyperperméabilité
au mannitol. La lidocaine et la capsaicine ont réduit parallèlement
la libération des protéases mastocytaires. Ceci
suggère que les mastocytes sont activés du fait
de la stimulation du système nerveux entérique par
la toxine A [5].
Ces résultats permettent de proposer une séquence
globale des événements aboutissant à l'entérite
induite par la toxine A de C. difficile. Après que
soit intervenue la fixation de la toxine à un récepteur
entérocytaire, l'entérocyte « stimulerait
» des fibres afférentes sensitives (probablement
en libérant à son pôle basal un ou des médiateurs
spécifiques). Les mastocytes seraient activés par
la libération de substance P par ces afférences.
Il faut rappeler que des rapports topographiques étroits
existent entre neurones et cellules du système immunitaire
dans la muqueuse intestinale, et que l'existence d'interactions
fonctionnelles entre système nerveux entérique et
mastocytes a déjà été mise en évidence
dans plusieurs modèles animaux d'inflammation entérique
[6, 7]. Le recrutement des polynucléaires neutrophiles
dans la paroi intestinale pourrait résulter de l'activation
des mastocytes muqueux. Par la suite, d'autres mécanismes
pourraient venir s'ajouter, comme le passage paracellulaire direct
de toxines consécutif à l'hyperperméabilité
de la muqueuse.
La stimutaion d'afférences sensitives pourrait expliquer
les manifestations intestinales de plusieurs entérotoxines
; ce pourrait être le cas de l'infection par les E. coli
entéro-hémorragiques, où une participation
semblable des polynucléaires a été mise en
évidence [8]. Ces résultats viennent battre en brêche
l'ancienne conception « cellulaire » de l'action des
entérotoxines, dans laquelle la fixation de la toxine intervenait
pour moduler directement la sécrétion et la perméabilité
muqueuse. Les conceptions actuelles, qu'on pourrait qualifier
de « neuro-immunophysiologiques », pourraient expliquer
les diarrhées faisant suite aux infections à germes
entéro-adhésifs ou invasifs [9]. Finalement, l'importance
de ces résultats dépasse probablement le cadre des
seules diarrhées et entérites à entérotoxines.
En suggérant la participation du système nerveux
entérique en réponse à une stimulation antigénique
de l'épithélium, ces travaux permettent de mieux
cerner les réactions neuro-immunophysiologiques qui accompagnent
ces stimulations. Certaines maladies inflammatoires chroniques
de l'intestin pourraient trouver leur origine dans l'entretien
ou la perversion de ces interaction cellulaires.
A.G.
REFERENCES
1. Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium difficile colitis.
N Engl J Med 1994 ; 330 : 257-62.
2. Kelly CP, Becker S, Linevsky JK, Joshi MA, O'Keane JC, Dickey BF, et al. Neutrophil recruitement in Clostridium difficile toxin A enteritis in the rabbit. J Clin Invest 1994 ; 93 : 1257-65.
3. Pothoulakis C, Karmeli F, Kelly CP, Eliakin R, Joshi MA, O'Keane CJ, et al. Ketotifen inhibits Clostridium difficle toxin A-induced enteritis in rat ileum. Gastroenterology 1993 ; 105 : 701-7.
4. Pothoulakis C, Castagliuolo I, LaMont JT, Jaffer A, O'Keane JC, Snider RM, et al. CP-96,345, a substance P antagonist, inhibits rat intestinal responses to Clostridium difficile toxin A but not cholera toxin. Proc Natl Acad Sci USA 1994 ; 91 : 947-51.
5. Castagliuolo I, LaMont JT, Letourneau R, Kelly C, O'Keane JC, Jaffer A, et al. Neuronal involvement in the intestinal effects of Clostridium difficile toxin A and Vibrio cholerae enterotoxin in rat ileum. Gastroenterology 1994 ; 107 : 657-65.
6. Cooke HJ. Neuroimmune signaling in regulation of intestinal ion transport. Am J Physiol 1994 ; 266 : G167-78.
7. Perdue MH, McKay D. Integrative immunophysiology in the intestinal mucosa. Am J Physiol 1994 ; G151-65.
8. Elliott E, Li Z, Bell C, Stiel D, Buret A, Wallace J, et al. Modulation of host response to Escherichia coli 0157 : H7 infection by anti-CD18 antibody in rabbits. Gastroenterology 1994 ; 106 : 1554-61.
9. Powell DW. New paradigm for the pathophysiology of infectious diarrhea. Gastroenterology 1994 ; 106 : 1705-7.