Cet article est consacré
aux spécificités de l'hépatite C en termes
épidémiologiques, d'histoire naturelle et thérapeutiques
dans certains sous-groupes : enfants, hémophiles et thalassémiques,
hémodialysés et transplantés rénaux.
Dans ces sous-groupes particuliers, la prise en charge diagnostique
et thérapeutique doit être modifiée en fonction
de certaines particularités concernant les facteurs de
risque de contamination, la durée d'évolution,
l'âge au moment de la contamination, l'association à
d'autres pathologies (surcharge en fer, co-infection par le VIH
chez les malades polytransfusés), l'association de traitements
immunosuppresseurs chez les malades transplantés rénaux,
l'existence de certaines contre-indications aux médicaments
habituellement utilisés dans le traitement de l'hépatite
chronique C et de problèmes spécifiques de tolérance
au traitement.
Hépatite
C chez les enfants
Épidémiologie
Chez l'enfant, la prévalence
de l'hépatite C est faible par rapport à celle
observée chez l'adulte : 0,1 à 0,4 % versus 0,5
à 2 % chez l'adulte [1] [2]. Les modes de contamination
sont principalement
a. la transfusion de produits dérivés du sang dans
43 % des cas, surtout chez les enfants ayant des maladies héréditaires
de la coagulation (hémophilie, maladie de Willebrand)
ou des maladies responsables d'anémie chronique (thalassémie
majeure) ;
b. verticale dans 17 % des cas [3] et
c. sporadique dans 40 % des cas.
Depuis le dépistage systématique des donneurs du
sang, la contamination par transfusion sanguine a tendance à
diminuer au profit des autres modes de contamination [4]. La
transmission intra-familiale est rare et semble plus fréquente
lorsque le cas index est la mère que lorsque le cas index
est le père : 3 % versus 0,6 % [5]. Les autres modes de
contamination comme la toxicomanie par voie intraveineuse ou
nasale sont bien sûr moins fréquents que chez l'adulte.
Transmission mère-enfant
Zannetti et al. ont analysé
la survenue d'une transmission mère-enfant de l'hépatite
C en surveillant 291 enfants (dont la mère provenait d'une
population de 482 femmes anti-VHC positif), après la naissance
par sérologie et PCR. La transmission mère-enfant
était observée chez 5,8 % des enfants ; toutes
les mères des enfants infectés étaient virémiques.
Le taux de transmission était significativement plus élevé
lorsque la mère était co-infectée par le
VIH que lorsqu'elle ne l'était pas : 22,5 % versus 3,2
% [6]. Une revue de la littérature a rapporté un
pourcentage de transmission verticale inférieur à
10 % chez 976 enfants de mères anti-VHC positif. Cette
transmission était corrélée à la
charge virale C dans 10 études. Une d'entre elles montrait
que le chiffre de CD4 chez les mères ayant transmis le
VHC était significativement inférieur à
celui des mères n'ayant pas transmis le VHC, suggérant
que l'augmentation du pourcentage de transmission par les mères
co-infectées était probablement liée à
l'augmentation de la charge virale C, elle-même secondaire
au déficit immunitaire. De même, dans l'étude
de Gibb et al., la transmission survenait dans 6,7 % avec un
risque relatif de 3,8 si la mère était co-infectée
par le VIH [7]. Cependant, il n'a pas été possible
de définir une valeur-seuil de virémie quantitative
prédictive de transmission mère-enfant [8]. Bien
que la recherche de l'ARN du VHC soit positive dans le lait maternel
dans 15 % des cas, la transmission mère-enfant ne semble
pas influencée par l'allaitement maternel [9].
Le rôle de la voie utilisée pour l'accouchement,
voie basse ou césarienne, reste discuté. Les premières
études n'ont pas montré de diminution de la transmission
mère-enfant du VHC lorsque l'accouchement avait lieu par
césarienne par rapport aux enfants nés par voie
basse [10] [11] [12]. Cependant, ces différentes études
ont été réalisées sur de faibles
effectifs. Une étude a suggéré qu'une rupture
prématurée de la poche des eaux pouvait être
un facteur de risque [11]. Une autre étude a suggéré
que le pourcentage de transmission mère-enfant était
significativement supérieur chez les malades ayant accouché
par voie basse ou par césarienne en urgence que chez les
maladees ayant eu une césarienne avant la rupture de la
poche des eaux [7] ; cependant, en raison de certains biais,
les auteurs eux-mêmes conseillaient la réalisation
d'autres études afin de confirmer cette hypothèse.
Aucune étude n'a pu répondre à la question
concernant le moment de la transmission mère-enfant pendant
la grossesse, pendant l'accouchement ou après l'accouchement.
Enfin, le génotype viral ne semble pas influencer la fréquence
de la transmission mère-enfant.
Diagnostic de l'infection
par le VHC
En raison de la persistance chez
l'enfant des anticorps anti- VHC d'origine maternelle, parfois
jusqu'à 20 mois [8], [13], la recherche de ces anticorps
est peu utile pendant les premiers mois de vie. Dans une série
de 441 enfants de mères anti-VHC positif, les anticorps
anti-VHC étaient détectables chez 50 % et 7 %,
à 8 et 13 mois de vie, respectivement [7]. Le diagnostic
doit être réalisé par la recherche de l'ARN
VHC par technique PCR [13]. Ce test peut être fait dès
la naissance, mais il a été proposé de ne
l'effectuer qu'à partir de 24 mois, puisqu'il a été
rapporté des cas de virémie transitoire pendant
les premiers mois de vie [14], [15]. Il est généralement
recommandé d'établir le diagnostic sur la positivité
à 2 reprises de l'ARN VHC par PCR au moins 2 mois après
l'accouchement. De faux négatifs de la sérologie
ont été décrits, parfois associés
à un déficit immunitaire (secondaire à une
co-infection VIH ou à une chimiothérapie), ce qui
renforce l'intérêt de la PCR [15], [16]. En cas
de transmission mère-enfant, la PCR est positive dans
70 % des cas à un mois de vie et dans 90 % des cas à
3 mois de vie [8], [13].
Histoire naturelle de
l'hépatite chronique C chez l'enfant
Chez l'enfant, l'histoire naturelle
de l'hépatite C est mal connue puisque cette infection
est rare et généralement asymptomatique. Toutefois,
l'évolution histologique semble bénigne dans la
majorité des cas [3]. Les résultats du traitement
sont également mal connus puisqu'un traitement n'est entrepris
que dans les rares formes sévères. Après
contamination dans l'enfance, le passage à la chronicité
a été décrit dans 30 à 60 % des cas,
avec la possibilité dans certains cas d'un " portage
sain ". Aucun cas d'hépatite fulminante n'a été
décrit. Plusieurs facteurs dépendants de l'hôte
et du virus semblent influencer l'évolution de l'hépatite
C chez l'enfant : l'âge, la réponse immunitaire,
la co-infection par le VIH ou le virus de l'hépatite B
(VHB), la prise de toxiques ou d'alcool chez l'adolescent (moins
fréquente que celle observée chez l'adulte), l'importance
de l'inoculum, la charge virale et le taux de mutation virale
[17] [18] [19] [20]. Par rapport à l'évolution
chez l'adulte, certaines spécificités ont été
rapportées
a. l'activité des aminotransférases et la charge
virale sont habituellement plus faibles et fluctuantes ;
b. les lésions histologiques sont plus modérées
suggérant que la biopsie est généralement
inutile [21] [22] ;
c. la maladie chronique est asymptomatique dans la grande majorité
des cas [3] ;
d. chez certains enfants (jusqu'à 20 %), une négativation
spontanée de la virémie et des anticorps anti-VHC
est assez souvent observée [3] ;
e. les manifestations extra-hépatiques sont très
rares.
Si la plupart des études ont rapporté une progression
lente et bénigne avec des lésions histologiques
minimes dans 40 % des cas [22], [24], [25] chez les enfants ayant
une hépatite C sporadique, des cas d'évolution
cirrhogène (parfois rapide) ont été décrits
chez 8 % des enfants [26]. Le pronostic pourrait être défavorablement
influencé par certaines caractéristiques observées
chez les malades polytransfusés (surcharge en fer, nombre
élevé de quasi-espèces) et chez les enfants
ayant reçu une chimiothérapie pour un cancer [18],
[27] [28] [29] [30]. À l'issue de la conférence
de consensus de 1999 [31], une surveillance trimestrielle ou
semestrielle de l'activité des aminotransférases
a été recommandée. La date de la réalisation
d'une biopsie hépatique et l'utilité de la réalisation
d'une échographie ou d'un dosage de l'alpha-foetoprotéine
n'ont pas été clairement définies.
Traitement de l'hépatite
chronique C chez l'enfant
Bien que l'hépatite C
soit rarement responsable d'une hépatopathie sévère
chez l'enfant, certains auteurs ont justifié l'indication
du traitement par une possible aggravation histologique ultérieure
avec la possibilité de survenue d'une cirrhose et de ses
complications. Dans ce contexte, le but principal du traitement
est l'éradication virale à long terme. Jusqu'à
récemment, seul l'interféron en monothérapie
a été utilisé chez l'enfant à des
posologies de 3 à 5 millions d'unités/m2, 3 fois
par semaine pendant 6 à 12 mois.
Les diff+rentes études thérapeutiques chez l'enfant
ont montré une efficacité virologique à
long terme dans environ 40 % des cas (8 à 50 %) [25],
[27] [28] [29], [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38], y compris
lorsque l'hépatite C était associée à
d'autres pathologies (thalassémies, cancers) [29], [32]
[33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45]
[46] tableau I. Ces
résultats doivent être interprétés
en tenant compte des effectifs souvent faibles et de l'hétérogénéité
des populations étudiées. Le faible effectif s'explique
par la prévalence faible de l'infection chez l'enfant,
le caractère asymptomatique de la maladie, l'évolutivité
plus lente que chez l'adulte, l'existence d'anticorps anti-LKM1
chez 7 à 10 % des enfants infectés, faisant craindre
une aggravation pendant le traitement [47] et les effets secondaires
potentiels de l'interféron chez l'enfant.
Les facteurs prédictifs de réponse au traitement
sont l'âge, le sexe féminin, une courte durée
d'évolution, l'absence de cirrhose, l'absence de surcharge
en fer, une charge virale faible, l'infection par un génotype
non-1 et l'absence de co-infection VIH [33], [35], [37].
La réponse virologique prolongée est associée
à une amélioration histologique, mais peu d'études
ont analysé l'évolution à long terme (plus
d'un an après l'arrêt du traitement). Des études
sur de plus grands effectifs et des populations plus homogènes
seraient nécessaires pour mieux préciser les facteurs
de réponse, le taux de réponse virologique et l'effet
histologique à long terme.
La tolérance de l'interféron en monothérapie
chez l'enfant est correcte sans effets secondaires sévères
fréquents. Les effets secondaires les plus courants sont
le syndrome pseudogrippal, la cassure de la courbe de poids,
la perte de poids (régressive après l'arrêt
du traitement), la neutropénie et la diarrhée.
Des épisodes d'augmentation de l'activité des aminotransférases
(à un taux de 10 à 30 fois la normale) associés
à l'apparition d'auto-anticorps anti-LKM1 [32] ont été
décrits, suggérant l'aggravation par l'interféron
d'une hépatite auto-immune de type 2 préexistente.
La conférence européenne de consensus de 1999 recommandait
de traiter pendant 12 mois si l'enfant était infecté
par un génotype non-2 ou non-3 et 6 mois dans le cas contraire.
Si la recherche de l'ARN VHC par PCR est positive à 3
mois, il était recommandé d'arrêter le traitement
(comme chez l'adulte), la probablilité d'une réponse
virologique à long terme étant très faible
dans ce cas. En dehors du traitement antiviral, certaines mesures
sont recommandées : vaccination contre les hépatites
virales A et B et l'abstinence en boissons alcoolisées.
Il est également recommandé d'expliquer à
l'enfant et à sa famille les règles d'hygiène
nécessaires pour éviter une contamination intra-familiale
[31].
La bithérapie par interféron et ribavirine a été
peu utilisée chez l'enfant en raison de l'ignorance concernant
les effets secondaires possibles de la ribavirine sur ce terrain.
Hépatite
C chez les malades hémophiles et thalassémiques
Épidémiologie
Chez les hémophiles, la
prévalence de l'hépatite chronique C a été
évaluée dans plusieurs études. Dans les
études utilisant les tests de deuxième génération
(plus sensibles et plus spécifiques), la prévalence
des anticorps anti-VHC était de 89 % (649/727) et 98 %
(176/179) aux États-Unis et en Hollande, respectivement,
dans des populations de malades hémophiles exposés
au risque transfusionnel avant l'introduction des procédures
d'inactivation virale et le dépistage systématique
des dons du sang [48], [49]. La prévalence de l'hépatite
C est corrélée à la sévérité
des troubles de la coagulation par le biais du nombre de transfusions
sanguines [50].
Histoire naturelle
La plupart des études
histologiques réalisées chez les hémophiles
présentent un biais de recrutement majeur : la sévérité
de la maladie hépatique et l'importance de l'anémie
ou du trouble de la coagulation. En effet, de nombreux centres
ne font pas la biopsie hépatique chez les malades hémophiles
(ou thalassémiques) en raison du risque hémorragique
potentiel de ce geste chez des malades ayant une anémie
avant le geste ou ayant une hypocoagubilité importante
[51]. Cependant, certaines équipes ont rapporté
un taux de complications faible, voire nul au décours
de la biopsie hépatique faite par voie transjugulaire
et encadrée par l'administration de facteurs de la coagulation
en cas d'hémophilie [52] [53] [54]. Les résultats
de l'étude d'Ahmed et al. suggèrent que les complications
de la biopsie hépatique sont rares sous couverture de
transfusions de facteurs de la coagulation et d'une surveillance
attentive pendant 24 heures après le geste (pas de complication
observée dans cette étude) [54]. Cela semble confirmé
par l'étude de Lethagen et al., étudiant 55 malades
ayant eu une biopsie hépatique suivie d'une échographie
réalisée systématiquement 48 heures plus
tard [55]. Chez les malades ayant un anti-coagulant circulant,
la biopsie n'est pas recommandée en raison de l'inefficacité
des transfusions de facteurs de la coagulation.
Quelques séries ont permis d'analyser l'évolution
histologique de l'hépatite chronique C chez des malades
hémophiles. Ahmed et al. ont biopsié 50 malades,
dont 9 co-infectés par le VIH, après une médiane
d'évolution de l'infection de 16 ans : 2 malades seulement
avaient une cirrhose. La sévérité des lésions
n'était pas corrélée à la durée
de l'infection, à la sévérité de
l'hémophilie, au statut VIH et au génotype du VHC
[54]. Dans l'étude de Wong et al., un seul des 35 hémophiles
biopsiés, après en moyenne 20 ans d'évolution,
avait une cirrhose [53] [54]. Les auteurs suggèrent que
le faible taux de cirrhose trouvé dans ces études
pourrait s'expliquer par le jeune âge des malades au moment
de la contamination, facteur prédictif connu d'une évolution
histologique plus lente [56]. L'utilisation de méthodes
non invasives pour évaluer la sévérité
de l'hépatopathie a été suggérée
par Hanley et al. qui ont utilisé la combinaison de l'endoscopie
digestive haute, l'échographie et l'inspection au cours
d'une laparoscopie. La spécificité et la sensibilité
étaient de 80 et 88 %, respectivement, après comparaison
avec la biopsie hépatique par certaines de ces techniques
sont également invasives et peuvent être également
responsables de complications hémorragiques [52]. Enfin,
Meijer et al. ont montré une prévalence de la cirrhose
de 16 % chez 45 hémophiles sans co-infection VIH à
l'aide de techniques échographiques standardisées
; mais les performances de l'échographie dépendent
de l'opérateur [57].
Chez le malade hémophile infecté par le VHC, l'évolution
vers l'insuffisance hépatique semble plus fréquente
en cas de co-infection par le VIH [50], [58] avec dans l'étude
de Eyster et al., un risque de 42 % après 27 ans d'évolution.
Makris et al. ont décrit un risque relatif de 4,2 chez
les hémophiles co-infectés par rapport aux non
co-infectés [60].
Les conséquences péjoratives de l'infection virale
C chez les malades hémophiles ont récemment été
démontrées dans l'étude de Darby et al.,
analysant la mortalité dans une cohorte de 4 865 malades
hémophiles traités par transfusions sanguines ou
de produits dérivés du sang entre 1965 et 1985
et suivie de façon prospective depuis 1993. Les risques
relatifs de mortalité de cause hépatique et par
carcinome hépatocellulaire chez les malades infectés
par le VHC étaient respectivement de 16,7 et de 5,6 par
rapport aux malades non infectés par le VHC. Chez les
malades non co-infectés par le VIH, le risque cumulatif
de décès par hépatopathie (dont le carcinome
hépatocellulaire), 25 ans après la première
exposition au risque, était de 1,4 % quel que soit l'age.
Ce pourcentage augmentait avec l'âge au moment de l'exposition
au risque : 0,1 %, 2,2 % et 14,3 % avant 25 ans, de 25 à
44 ans et plus de 45 ans, respectivement. Cela a permis de mettre
en évidence une augmentation de la mortalité par
hépatopathie et par carcinome hépatocellulaire
chez les hémophiles de plus de 45 ans. Chez les malades
co-infectés par le VIH, le risque de décès
par hépatopathie était de 6,5 %, quel que soit
l'âge au moment de la contamination, avec également
une augmentation en fonction de l'âge de contamination
: 3,8 %, 17,1 % et 18 % chez les malades dont l'âge au
moment de la contamination était respectivement de moins
de 25, entre 25 et 44 et plus de 40 ans [59]. Dans l'étude
de Tradati et al., chez 385 malades hémophiles exposés
au risque transfusionnel depuis au moins 10 ans, 6 ont développé
un carcinome hépatocellulaire, ce qui correspond à
une prévalence supérieure à celle observée
dans la population générale [61].
Outre le rôle péjoratif de la co-infection par le
VIH, peut-être par le biais d'une augmentation de la charge
virale C [58], [61], Hanley et al. ont suggéré
l'existence d'interactions entre le VHB et le VHC avec un pourcentage
de virémie VHC positive significativement supérieur
chez les malades non co-infectés par le VHB [63].
Caractéristiques
virologiques
Chez les malades hémophiles,
la distribution des génotypes du VHC est identique à
celle des autres populations contaminées par transfusion
sanguine. Le génotype 1 est prédominant et a été
identifié chez la moitié des hémophiles
infectés par le VHC. La fréquence d'infection virale
par plusieurs génotypes était supérieure
à celle observée chez les non-hémophiles
[64], [65].
Une augmentation de la prévalence du VHC a été
également observée chez des malades thalassémiques
multitransfusés. La possibilité de plusieurs contaminations
successives par des génotypes différents, plus
ou moins associées à des épisodes d'hépatite
aiguë, a été décrite [66], suggérant
l'absence d'immunité croisée entre les génotypes
comme l'ont montré des essais réalisés chez
l'animal.
Indications thérapeutiques
et efficacité du traitement antiviral
Chez les hémophiles et
les thalassémiques, l'évaluation de l'efficacité
des traitements de l'hépatite C se heurte à plusieurs
obstacles
a. l'effectif des études souvent faible ;
b. le petit nombre d'études randomisées contrôlées
spécifiques à ces populations.
En raison de l'augmentation de la mortalité démontrée
chez les malades infectés par le VHC [59], on considère
que la conduite thérapeutique, au moins chez les hémophiles,
est guidée par les résultats des études
réalisées chez les malades non hémophiles
[67], quel que soit le statut VIH [66].
Concernant les facteurs prédictifs de réponse au
traitement, il a été suggéré que
la surcharge en fer liée aux transfusions itératives
pouvait diminuer l'efficacité du traitement [68], mais
cela n'a pas été confirmé par les études
réalisées dans cette population, peut-être
à cause des faibles effectifs. Par ailleurs, la majorité
des malades contaminés par transfusion sanguine sont contaminés
par un génotype 1b moins sensible à l'interféron
ou à la bithérapie.
Dans les premières études effectuées chez
les malades thalassémiques et hémophiles [42],
[69] [70] [71] [72], l'efficacité de l'interféron
était inférieure ou égale à celle
observée chez les malades non hémophiles, mais
l'efficacité à long terme n'était pas évaluée
tableau II. Une méta-analyse
récente de 6 études non randomisées (dont
2 contrôlées) suggérait que le meilleur pourcentage
de réponse prolongée était obtenu avec des
traitements comprenant une phase d'induction avec une posologie
élevée, suivie d'une posologie plus faible. Le
schéma optimal comprenait des doses de 5 à 10 millions
d'unités/m2, 3 fois par semaine pendant 6 mois, puis 3
millions d'unités/m2, 3 fois par semaine pendant 6 à
9 mois supplémentaires [73]. Peu de données histologiques
sont actuellement disponibles avant et après traitement
antiviral pour préciser l'efficacité histologique
du traitement.
Chez ces malades, comme chez les malades non hémophiles,
outre l'arrêt de la réplication virale et l'amélioration
histologique, un autre objectif du traitement peut être
la prévention du développement d'un carcinome hépatocellulaire
chez les malades ayant une cirrhose [74]. Le dépistage
du carcinome hépatocellulaire a été recommandé
[75].
Chez les malades hémophiles, la tolérance de l'interféron
semble voisine de celle observée chez les autres malades
[76], [77] avec un effet dose-durée, quel que soit le
statut VIH [42], [78]. L'apparition d'anticoagulant circulant
à type d'anti-facteur VIII a été décrite
de façon ponctuelle [79], [80] chez des malades traités
par interféron. Les études concernant l'apparition
des anticorps anti-facteur VIII ont suggéré que
la présence de ces anticorps était associée
à la présence d'une hépatite C, mais semblait
indépendante de l'utilisation d'un traitement antiviral
[80], [81].
La bithérapie a été, jusqu'à présent,
peu utilisée chez les malades thalassémiques, la
ribavirine pouvant aggraver une anémie chronique pré-existante.
Cependant, l'utilisation de l'érythropoïétine
pourrait favoriser la tolérance à la bithérapie.
Les premières études analysant l'efficacité
virologique à long terme et la tolérance de la
bithérapie ont montré que
a. l'efficacité était d'environ 45 %, donc voisine
de celle observée chez les malades non thalassémiques
;
b. les besoins transfusionnels étaient augmentés
de 30 à 40 % par rapport à la période pré-thérapeutique,
mais de façon réversible après l'arrêt
du traitement tableau III.
Par ailleurs, chez certains malades thalassémiques traités
par allogreffe de moelle, des lésions associées
à type de maladie veino-occlusive peuvent aggraver des
lésions d'hépatite chronique C. Cela suggère
qu'un traitement visant à éradiquer le VHC pourrait
être utile avant la greffe [82]. Chez les malades hémophiles
n'ayant pas d'anémie chronique, il semble logique d'utiliser
la bithérapie en première intention. Le taux de
réponse virologique prolongée est, dans les quelques
études réalisées, d'environ 35 % [55], [89],
[90].
Aucune donnée n'est disponible, à l'heure actuelle,
sur l'utilisation de l'interféron pégylé
dans ces populations. De même, aucune étude n'a
analysé l'efficacité d'une déplétion
en fer avant de débuter un traitement antiviral qui pourrait
être assuré par des saignées chez les hémophiles
ou des chélateurs du fer chez les thalassémiques.
Hépatite
C chez les malades hémodialysés
Les modes de contamination sanguine
(transfusions) et nosocomiale du VHC (dans les centres d'hémodialyse)
[92] [93] [94] [95] [96] [97] expliquent la fréquence
de l'infection par le VHC chez les malades dialysés. L'existence
d'une infection par le VHC dans ces populations a un impact important
sur l'indication de la transplantation rénale chez ces
malades en raison de l'augmentation de la mortalité après
la greffe [92] [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101]
[102] [103] [104]. Il est donc indispensable de dépister
de façon systématique l'hépatite C et d'évaluer
sa sévérité histologique dans ce contexte
Caractéristiques
épidémiologiques
L'infection par le VHC est fréquente
chez les malades insuffisants rénaux hémodialysés
avec une prévalence variant entre 10 et 65 % en fonction
des zones géographiques [94] [95], [99] [100] [101]. Elle
est significativement associée à la durée
de l'hémodialyse et au nombre d'unités de produits
sanguins transfusés [100], [101]. Elle a diminué
de façon importante avec le développement des mesures
d'hémovigilance [105] et les précautions universelles
d'hygiène. Les modes de contamination à l'intérieur
des centres restent mal connus, mais l'efficacité des
mesures d'hygiène [106] et la prévalence plus élevée
de l'infection à VHC en hémodialyse qu'en dialyse
péritonéale ou en dialyse à domicile suggèrent
plus une transmission interhumaine, sans doute manuportée
par le personnel, qu'une transmission par l'équipement
de dialyse lui-même [107] [108] [109]. Dans une étude
hollandaise réalisée chez 2 653 malades répartis
sur 39 centres, la fréquence globale était de 2,6
%, avec 3,5 % en hémodialyse traditionnelle et 1,7 % en
dialyse péritonéale.
Caractéristiques
biologiques et virologiques
Les anomalies biologiques (augmentation
de l'activité des aminotransférases) semblent moins
fréquentes (environ 33 %) chez les malades insuffisants
rénaux que dans la population générale des
malades atteints d'infection chronique par le VHC (environ 75
%) [110].
La capacité de synthèse d'anticorps est diminuée
chez les malades insuffisants rénaux, expliquant un pourcentage
relativement élevé des faux négatifs des
tests ELISA ou RIBA [100]. La séroconversion est en outre
souvent retardée, bien après le délai habituel
des 10 semaines observé dans la population générale.
Ainsi, certaines séries ont suggéré l'existence
de 1 à 15 % de faux négatifs de la sérologie
chez des dialysés ayant une virémie VHC positive,
en fonction du test utilisé. Les tests de troisième
génération, plus sensibles, ont nettement diminué
le risque de faux négatifs. Il a été suggéré
que le dosage des anticorps anti-E2 était plus sensible
[112]. De la même façon, des cas de séroréversion,
définie par la disparition des anticorps anti-VHC détectables
dans le sang malgré une virémie persistante, ont
été décrits chez les dialysés comme
chez les transplantés rénaux [100], [113] [114]
[115] [116] [117] [118] [119] [120] [121] [122] [123] [124] [125]
[126] [127] [128] [129] [130] [131] [132] [133] [134] [135] [136]
[137] [138] [139] [140] [141] [142] [143] [144] [145] [146] [147]
[148] [149] [150] [151] [152] [153] [154] [155].
La PCR est donc le test diagnostique le plus efficace chez les
malades insuffisants rénaux. Elle permet d'affirmer la
présence d'une réplication virale. La biologie
moléculaire permet aussi d'identifier le génotype
et de quantifier la charge virale [111].
Il a été suggéré que la charge virale
était diminuée d'un logarithme et qu'elle était
plus souvent fluctuante chez les malades dialysés que
dans la population non dialysée [116]. Cette observation
pourrait être liée à la présence d'inhibiteurs
de la PCR chez les dialysés. Une étape d'ultracentrifugation
initiale permet de corriger ce phénomène. La virémie
"corrigée" semble alors voisine de celle observée
dans la population non dialysée [117].
Chez les malades insuffisants rénaux, comme chez les malades
contaminés par transfusion sanguine, le génotype
le plus fréquent est le génotype 1b en Europe et
au Japon. L'impact de la diversité génomique et
du génotype sur la sévérité de l'hépatopathie
n'a pas été étudié. L'immunosuppression,
comme en cas de co-infection par le VIH, pourrait augmenter la
diversité génomique, ce qui pourrait contribuer
à expliquer un pourcentage plus faible de réponse
au traitement antiviral.
Impact clinique
L'impact de l'infection par le
VHC sur la morbidité et la mortalité des hémodialysés
a été insuffisamment apprécié, mais
plusieurs études ont suggéré une diminution
de la survie des dialysés infectés par le VHC :
32 % de survie à 8 ans chez les malades infectés
versus 52 % dans la population non infectée [118]. Dans
une étude histologique, une cirrhose était présente
dans 11 % des cas [119]. Enfin, il a été suggéré
que l'espérance de vie des dialysés infectés
par le VHC était meilleure après transplantation
rénale qu'en cas de poursuite de la dialyse [120]. L'aggravation
potentielle de l'hépatopathie après transplantation
rénale et la contre-indication à l'utilisation
de l'interféron chez le malade greffé rénal
posent la question du traitement antiviral chez les candidats
à une transplantation rénale, quelles que soient
les lésions histologiques afin de tenter d'obtenir une
éradication virale avant la greffe.
Traitement de l'infection
par le VHC
Traitement préventif
La prévalence de l'infection
à VHC a significativement diminué depuis la mise
en place de différentes mesures préventives [106]
[107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117]
[118] [119] [120] [121] : dépistage systématique
des dons du sang et d'organes, utilisation de l'érythropoïétine
et respect des règles d'hygiène universelles. Néanmoins,
malgré l'efficacité du dépistage systématique
des dons du sang et de l'utilisation large d'érythropoïétine,
la contamination par le VHC persiste avec une incidence actuelle
de 0 à 1,4 % par an selon les centres, principalement
par transmission nosocomiale [122]. Dans une étude prospective
récente, l'incidence de la séroconversion a diminué
de 0,65 % à 0 % après l'amélioration du
respect des règles d'hygiène universelles, bien
que le nombre de produits sanguins et les techniques de désinfection
du matériel après chaque séance de dialyse
n'aient pas changé [106].
Traitement curatif
En pratique, comme chez les malades
non dialysés, le diagnostic d'une infection virale C chez
un sujet hémodialysé indique la réalisation
d'une biopsie hépatique. Celle-ci sera faite au mieux
par voie transveineuse, du fait du risque d'hématome intra-hépatique
lié à la thrombopathie observée chez le
dialysé. Chez les malades en attente de transplantation,
l'évaluation histologique a pour but principal de rechercher
une cirrhose. En effet, la cirrhose contre-indique une transplantation
rénale seule en raison de son pronostic péjoratif
après transplantation rénale. Dans ce cas, une
double transplantation foie-rein doit être envisagée.
Chez un sujet non candidat à la transplantation rénale,
la biopsie permet de discuter l'indication thérapeutique.
Dans le cas d'un projet de transplantation rénale, on
estime qu'il y a une indication thérapeutique même
si les lésions histologiques sont minimes afin d'améliorer
le pronostic après la greffe.
L'efficacité de l'interféron semble supérieure
chez les malades dialysés par rapport aux malades non
dialysés, probablement à cause de différences
pharmacocinétiques
a. la demi-vie de l'interféron standard est de 10 heures
chez les malades dialysés versus 6 heures chez les malades
ayant une fonction rénale normale [123] ;
b. l'aire sous la courbe des études de cinétique
était significativement supérieure chez les malades
hémodialysés par rapport aux malades ayant une
fonction rénale normale 3.
La concentration plasmatique maximale est significativement supérieure
chez les malades dialysés que chez les malades ayant une
fonction rénale normale [124].
La ribavirine est théoriquement contre-indiquée
chez les malades insuffisants rénaux (à partir
d'une créatininémie supérieure ou égale
à 200 mmol/L). En effet, pour des raisons pharmacocinétiques,
l'accumulation de métabolites de la ribavirine dans les
érythrocytes au cours du traitement peut être responsable
d'anémies sévères et prolongées malgré
l'augmentation des doses d'érythropoïétine
[125]. Cela explique que le traitement habituel est la monothérapie
par l'interféron (une injection après chaque séance
de dialyse pendant 6 à 12 mois).
Dans les différentes études réalisées,
l'interféron en monothérapie a une efficacité
biologique et virologique variant de 20 à 90 % selon les
séries, en fonction de la dose et de la durée du
traitement [117], [123], [126], [128], [129] tableau
IV. La persistance d'un ARN du VHC détectable à
2 mois permet de prédire l'absence de réponse virologique
prolongée et peut faire discuter l'arrêt du traitement
[117], [130]. L'évolution histologique sous traitement
a été étudiée par Degos et al. [117].
Chez 37 malades traités par interféron pendant
12 mois, 20 ont eu une biopsie pré et post-thérapeutique
6 mois après l'arrêt du traitement : la fibrose
était stable chez 70 % des malades et diminuée
chez 10 % ; l'activité nécrotico-inflammatoire
était stable chez 60 % des malades et diminuée
chez 10 % [117]. L'amélioration histologique est plus
fréquente chez les malades ayant une réponse virologique
prolongée que chez les autres [130] [131] [132] : 50 %
versus 33 % globalement dans l'étude de Hanrotel et al.
Un bénéfice histologique a été suggéré
chez les malades non répondeurs virologiques, mais il
n'est pas démontré.
La tolérance à l'interféron est moindre
par rapport à des malades non dialysés avec 20
à 40 % d'interruption thérapeutique, en particulier
à cause d'effets secondaires cardio-vasculaires, d'anémie,
de résistance à l'érythropoïétine
et de symptômes généraux (perte de poids)
[117].
Deux points restent à préciser
a. évaluer à long terme le bénéfice
du traitement antiviral, particulièrement chez les malades
chez qui sera réalisée une transplantation rénale
;
b. évaluer le risque de réactivation virale après
la transplantation rénale chez les malades dialysés
et considérés comme des répondeurs virologiques
prolongés.
De rares essais récents ont analysé l'efficacité
et la tolérance de la bithérapie par interféron
et ribavirine sur de faibles effectifs. Bruchfeld et al. ont
utilisé la mesure de la concentration plasmatique de la
ribavirine et la tolérance clinique et biologique pour
adapter la posologie de la ribavirine. La tolérance était
acceptable pour des posologies quotidiennes comprises entre 171
et 297 mg/j, ce qui correspondait à des concentrations
plasmatiques comprises entre 10 et 15 mmol/L. Une augmentation
des doses d'érythropoïétine était nécessaire
chez 30 % des malades [133].
À l'heure actuelle, aucune donnée n'est disponible
concernant l'utilisation de l'interféron pégylé
chez des malades insuffisants rénaux. Mais le fait que
la forme standard de l'interféron soit plus mal tolérée
chez ces malades à cause des variations pharmacodynamiques
suggère que la forme pégylée d'interféron
(à libération prolongée) pourrait encore
accroître les effets secondaires.
En cas d'hépatite aiguë (situation fréquemment
observée en dialyse), l'interféron est aussi efficace
que chez les malades non dialysés [134]. Dans l'étude
de Gursoy et al., 16 et 20 malades traités respectivement
par 3 millions d'unités, 3 fois par semaine et 6 à
10 millions d'unités, 3 fois par semaine pendant 3 mois,
ont été comparés à 17 malades non
traités : une réponse virologique à la fin
du traitement était observée chez 56,5 et 65,4
% respectivement versus 5,6 % chez les malades non traités.
Une réponse virologique prolongée était
observée chez 50 %, 26,1 % et 5,6 % des malades, respectivement.
La réponse était indépendante de l'âge,
du sexe, de l'activité des transaminases, de la durée
de l'hémodialyse, du nombre de transfusions sanguines,
de la charge virale et du génotype. Le nombre de quasi-espèces
était inversement corrélé à la réponse
[135].
Hépatite
C chez les malades transplantés rénaux
Épidémiologie
Comme chez les hémodialysés,
la fréquence de l'hépatite chronique C chez les
malades transplantés rénaux est supérieure
à celle observée dans la population générale.
Cela tient aux mêmes raisons auxquelles s'ajoute la possibilité
de contamination par le greffon [143]. Cette fréquence
varie, selon les études, entre 29 % en France [144] et
34 % au Japon [145]. Elle dépend, comme chez les malades
dialysés, de la durée de l'hémodialyse,
du nombre de culots transfusés, mais aussi du statut du
greffon [146].
Caractéristiques
biologiques et virologiques
La moitié des malades
transplantés rénaux ayant une hépatite chronique
C ont des transaminases normales [110], [146] [147], rendant
peu utile ce dosage comme moyen diagnostique.
La recherche d'anticorps anti-VHC est plus sensible. Mais, en
raison d'une diminution de la synthèse des anticorps chez
des malades sous traitement immunosuppresseur, le pourcentage
de faux négatifs est plus important que dans la population
générale [148]. Ce pourcentage de faux négatifs
a diminué avec l'utilisation des tests de deuxième
puis de troisième génération. Le test le
plus sensible est en fait la détection de l'ARN du VHC
par PCR. Comme chez les malades dialysés, des cas de séroréversion
ont été décrits chez les malades transplantés
rénaux [149]. Il a été montré que
la charge virale était en moyenne 5 fois supérieure
chez les malades transplantés rénaux par rapport
aux malades dialysés [110].
Impact clinique
Dans les premières études
analysant l'histoire naturelle de l'hépatite chronique
C chez les malades transplantés rénaux, la survie
du malade et du greffon ne semblait pas être modifiée
par l'hépatite chronique C [102] [103] [104], [150] [151]
[152]. Pourtant, l'analyse de l'évolution des lésions
histologiques a montré que le pourcentage de cirrhose
était significativement plus élevé chez
les malades transplantés rénaux que chez les malades
dialysés (40 % versus 10 %) [120]. Ceci pourrait être
lié à l'augmentation de la charge virale observée
après transplantation rénale [150] et pourrait
être aggravé par la prise de médicaments
comme l'azathioprine [153].
Plus récemment, plusieurs études ont montré
une diminution de la survie des malades et du greffon en cas
d'hépatite chronique C [120], [145], [154] [155] [156]
[157]. La diminution de survie des malades transplantés
est secondaire à une augmentation de la mortalité
de cause hépatique et de cause infectieuse du fait de
l'immunosuppression majorée par la cirrhose ou des possibles
infections spontanées du liquide d'ascite [156], [158],
[159]. Il était difficile de mettre en évidence
cette différence de survie dans les premières études
en raison d'un suivi trop court. En effet, la différence
de survie est observée à partir de la deuxième
décennie après la transplantation. Hanafusa et
al. ont rapporté un taux de survie voisin à 10
ans (84 vs 89 %) et une diminution à 20 ans (64 vs 88
%) chez les malades infectés par rapport aux malades non
infectés, avec une surmortalité d'origine hépatique
[145].
Pereira et al. ont analysé l'évolution chez 286
malades infectés par le VHC comparés à 286
malades contrôles, tous dialysés. Il existait une
surmortalité chez les malades infectés par rapport
aux sujets contrôles qu'ils soient transplantés
ou restés dialysés ; mais le pronostic était
meilleur chez les malades infectés et transplantés
par rapport aux malades infectés restant en dialyse [157],
suggérant que l'hépatite chronique C n'est pas
une contre-indication à la transplantation rénale.
De plus, l'évolution des malades transplantés rénaux
et infectés par le VHC peut être marquée
par
a. l'apparition ou la récidive d'une glomérulopathie
liée au VHC (cryoglobulinémie mixte, glomérulonéphrite
membrano-proliférative) qui peut mettre en jeu la fonction
du greffon [104], [160] [161] [162] ;
b. l'augmentation du risque d'hépatotoxicité à
l'azathioprine [153] ;
c. le risque de formes rapidement évolutives d'hépatite
virale C, dites hépatites cholestatiques fibrosantes.
Il s'agit de formes d'évolution fatale en quelques semaines
qui seraient liées à l'accumulation massive d'antigènes
viraux dans le réticulum endoplasmique, favorisée
par le déficit immunitaire [163].
Traitement
Une évaluation histologique
hépatique doit être effectuée avant la transplantation
rénale pour ne pas méconnaître une cirrhose
qui contre-indiquerait la transplantation rénale seule.
En raison du pronostic défavorable à court terme
des cirrhoses virales après transplantation, il est alors
nécessaire de discuter une double transplantation rénale
et hépatique.
Après transplantation rénale, l'interféron
est contre-indiqué en raison du risque élevé
de rejet du greffon [164] [165] [166], y compris de nombreuses
années après la greffe. Ce traitement induit un
pourcentage de rejets du greffon inacceptable avec une détérioration
de la fonction rénale dans 15 à 30 % des cas dans
un délai de 3 mois après le début du traitement
tableau V. Le rejet,
traité par immunosuppresseurs, n'est pas toujours régressif
et nécessite, chez près de la moitié des
malades, un retour en dialyse [167]. Aucun facteur de risque
associé au rejet au cours d'un traitement par l'interféron
n'a pu être mis en évidence. De plus, il a été
montré une faible efficacité à long terme
de ce traitement, probablement due à la présence
de 2 facteurs de mauvaise réponse : la fréquence
du génotype 1b et une charge virale habituellement élevée
[164], [168]. La bithérapie n'a pas été
utilisée dans cette population malgré des résultats
encourageants chez les malades transplantés hépatiques
ayant une récidive d'hépatite C sur le greffon.
Elle a en outre été associée à une
absence de rejet du greffon hépatique [169].
La monothérapie par ribavirine peut être utilisée
si la fonction du greffon est satisfaisante. Elle permet fréquemment
une normalisation de l'activité des aminotransférases
et parfois une diminution de la charge virale, mais sans arrêt
de la réplication [170] [171] [172]. Son bénéfice
à long terme reste à démontrer. Garnier
et al. ont traité 7 transplantés rénaux
par ribavirine en monothérapie (400 à 800 mg/j
pendant 6 mois). L'activité des aminotransférases
était normale à la fin de traitement chez 4 malades
et la charge virale diminuait de façon significative ou
devenait négative chez 2 et 4 malades, respectivement,
pendant le traitement, mais les résultats après
l'arrêt du traitement ne sont pas décrits.
Il a été suggéré que le mycophénolate
mofetil (Cellcept®) pourrait avoir une action antivirale
C théorique puisqu'il inhibe, comme la ribavirine et d'autres
analogues nucléosidiques en cours de développement,
l'IMPDH (Inosine monophosphate déshydrogénase)
impliquée dans la réplication virale. Un travail
récent n'a pas montré de diminution, mais, au contraire,
une augmentation significative de la charge virale C chez des
transplantés rénaux infectés par le VHC
et en rejet chronique traités par cet immunosuppresseur
[173].
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Gastroentérologie
clinique & biologique
