Indications de la transplantation hépatique chez les malades atteints d'une hépatite chronique C
La transplantation hépatique est actuellement le seul moyen de corriger durablement l'insuffisance hépatique liée aux formes les plus sévères des maladies chroniques du foie. Elle représente donc l'unique traitement efficace lorsque l'hépatite chronique C a occasionné une cirrhose et que du fait des complications de la cirrhose, le pronostic vital est en jeu au terme de quelques mois. Toutefois, en France comme dans la quasi-totalité des pays occidentaux, le nombre de donneurs d'organes est globalement inférieur à celui des candidats potentiels (c'est-à-dire des malades pour lesquels le pronostic vital est en jeu à court ou moyen terme). La plupart des équipes s'accordent donc à réserver la transplantation aux malades qui ont le plus de chances d'en tirer un bénéfice durable. Ainsi, même s'ils ont une cirrhose virale C décompensée, les malades de plus de 65 ans et/ou ayant une affection extra-hépatique comportant un risque opératoire majeur ne sont habituellement pas retenus comme candidats à la transplantation. Les indications de transplantation sont voisines pour les cirrhoses virales C et les cirrhoses d'une autre origine. Il s'agit d'une insuffisance hépatique importante (taux de prothrombine inférieur à 50 %), d'une ascite réfractaire, d'une encéphalopathie hépatique chronique ou récidivante et plus rarement d'hémorragies digestives récidivantes, malgré un traitement pharmacologique et/ou endoscopique bien conduit. Il est important de noter que, contrairement à certains malades atteints de cirrhose alcoolique ou de cirrhose virale B graves, les malades atteints de cirrhose virale C sévère n'ont habituellement pas d'alternative à la transplantation. En effet, alors que l'arrêt de l'alcool en cas de cirrhose alcoolique associée à une hépatite alcoolique ou les traitements antiviraux en cas de cirrhose virale B associée à une réplication virale peuvent induire une amélioration notable, évitant le recours à la transplantation, les traitements antiviraux ne sont le plus souvent pas utilisables en cas de cirrhose virale C décompensée [1].
En dehors des complications de la cirrhose qui viennent d'être citées, le carcinome hépatocellulaire peut également constituer une indication de transplantation, bien que, dans ce cas, il existe des alternatives thérapeutiques telles que la résection chirurgicale, l'alcoolisation percutanée, la radiofréquence percutanée ou la chimio-embolisation. La transplantation semble être le traitement le plus efficace du carcinome hépatocellulaire lorsqu'il est de petite taille, avec un taux de récidive inférieur à 30 % à 5 ans [2]. À l'inverse, en cas de tumeur volumineuse, non résécable, le risque de récidive est supérieur à 80 % à 5 ans. Dans tous les cas, la récidive après transplantation est favorisée par les immunosuppresseurs. En pratique, la plupart des équipes s'accordent à porter l'indication de transplantation lorsqu'il existe un nodule unique de moins de 5 cm de diamètre ou 2 ou 3 nodules, chacun ayant un diamètre inférieur à 3 cm, que la cirrhose soit compensée ou non [3]. Au-delà de ces limites, on considère généralement que le risque de récidive précoce est trop élevé (plus de 50 % à 1 an) pour qu'une transplantation soit justifiée.
On peut estimer que 20 % environ des malades infectés par le virus C développent une cirrhose 20 ans après l'infection, 5 % ont une cirrhose décompensée et 10 % ont un carcinome hépatocellulaire 30 ans après la contamination. La transplantation hépatique ne concerne donc au plus que 15 % des malades infectés par le virus de l'hépatite C (VHC). Cette proportion est nécessairement surestimée. En effet, une partie notable des malades développent des complications graves de la cirrhose au-delà de 65 ans et, en raison de leur âge, ne sont plus candidats à la transplantation.
L'infection par le VHC représente une cause croissante de maladie chronique du foie parmi les candidats à la transplantation. Dans notre expérience, un peu plus de 25 % des malades transplantés pour une maladie chronique du foie ont une infection par le VHC (dont 10 % environ ont un carcinome hépatocellulaire). Cette proportion est voisine de celle qui a été rapportée dans des centres des États-Unis [4], [5].
Récidive de l'hépatite C après la transplantation
La récidive de l'infection par le VHC est presque constante après la transplantation. Malgré la récidive, on considère que la transplantation reste justifiée car, le plus souvent, cette récidive progresse lentement et ne compromet pas le fonctionnement du greffon dans un délai de 5 ans. Il n'en est pas de même de la récidive de l'hépatite B qui ne s'observe que chez une minorité des malades, mais qui, fortement influencée par l'immunosuppression, s'accompagne de lésions rapidement progressives du greffon.
Fréquence et délai d'apparition de la récidive
La résection du foie natif dans sa totalité ne permet pas d'éviter la récidive de l'infection par le VHC sur le greffon après la transplantation. Il existe en effet des sites extra-hépatiques de réplication du VHC, en particulier les lymphocytes circulants, qui constituent la source probable des récidives [6] [7] [8].
L'utilisation de la PCR, technique de détection très sensible, a montré que la récidive de l'hépatite C, dont témoigne la réapparition de l'ARN du VHC dans le sérum, est presque constante après la transplantation lorsque l'ARN du VHC était présent dans le sérum avant la transplantation [9], [10]. Une récidive peut même être observée lorsque l'ARN du VHC était devenu indétectable dans le sérum avant la transplantation [11]. Des séries plus anciennes, datant du début des années 90 et pour lesquelles le diagnostic de récidive reposait sur la réapparition des marqueurs sérologiques (anticorps anti-VHC) dans le sérum, avaient sous-estimé la fréquence des récidives [12], [13]. En effet, en raison du traitement immunosuppresseur, on peut observer des récidives sans marqueur sérologique. De plus, l'apparition des marqueurs sérologiques peut être différée, comme c'est le cas chez des receveurs de transplantation d'organes solides autres que le foie [14].
En cas de récidive, l'ARN du VHC réapparaît dans le sérum dès le premier mois qui suit la transplantation [11], [15] [16] [17]. En moyenne, les titres d'ARN du VHC sont notablement plus élevés après la transplantation (de l'ordre de 15 fois supérieurs), témoignant de l'accélération de la réplication virale par les traitements immunosuppresseurs destinés à prévenir le rejet [11], [18], [19].
Manifestations en rapport avec la récidive
La récidive de l'infection par le VHC se traduit par un pic de l'activité des aminotransférases sériques, apparaissant habituellement dans les 3 premiers mois qui suivent la transplantation. Ce pic de l'activité des aminotransférases est fréquemment associé à une élévation importante des enzymes de cholestase et parfois à un ictère, ce qui est exceptionnel chez les sujets non immunodéprimés. Bien que la réapparition de l'ARN du VHC soit presque constante, tous les malades ne développent pas de lésions d'hépatite chronique sur le greffon à distance de la transplantation. Schématiquement, on peut séparer les malades en 3 groupes. Le premier groupe est constitué de malades ayant des lésions histologiques minimes ou n'ayant pas de lésion histologique. Dans le second groupe (correspondant à la majorité), les malades développent des lésions d'hépatite chronique avec une activité modérée. Dans le troisième groupe, les malades développent une hépatite très active, associée à une fibrose rapidement progressive. Les formes les plus sévères, appelées " hépatites cholestatiques et fibrosantes ", peuvent conduire à la réapparition rapide d'une cirrhose [20]. Il est important de noter que des hépatites cholestatiques et fibrosantes peuvent s'observer chez des malades fortement immunodéprimés, en dehors de la transplantation hépatique [21]. Dans les 5 premières années qui suivent la transplantation, on estime que 10 % des malades environ n'ont pas de lésions d'hépatite sur le greffon (malgré la présence d'ARN du VHC dans le sérum, à un titre parfois élevé), 55 % environ ont une hépatite chronique avec une activité minime, 25 % environ ont une hépatite chronique avec une activité moyenne et 10 % environ ont une hépatite sévère conduisant à la récidive précoce de la cirrhose [22].
Bien que la sévérité de la récidive soit très variable d'un individu à l'autre, en moyenne, la progression de la fibrose est fortement accélérée par rapport à des sujets non immunodéprimés [23]. Le taux de progression moyen de la fibrose (cotée de 0 lorsqu'elle est absente à 4 en cas de cirrhose) a été estimé à 0,3 par an, conduisant donc à la récidive de la cirrhose 10 ans après la transplantation [23], contre 20 ans environ chez des sujets non transplantés [24]. De plus, il a été observé une accélération de la progression de la fibrose au cours des dernières années par rapport aux années antérieures (avant 1990). Cela peut être liée, au moins en partie, à l'utilisation de traitements immunosuppresseurs plus puissants et de greffons prélevés chez des donneurs plus âgés [23].
Facteurs ayant une influence sur la sévérité de la récidive
La grande variabilité de la sévérité des récidives de l'hépatite C après la transplantation a conduit à rechercher les facteurs qui pourraient expliquer cette variabilité. Ces facteurs peuvent être liés aux virus (génotype, charge virale, quasi-espèces) ou à l'hôte (nature du traitement immunosuppresseur de fond, traitement d'éventuels épisodes de rejet, âge).
Facteurs liés au virus
L'influence de la charge virale avant la transplantation sur l'incidence et la sévérité des récidives est incertaine. Une étude a suggéré que les malades ayant une forte réplication virale avant la transplantation avaient une espérance de vie significativement plus faible après la transplantation (indépendamment de la sévérité des lésions histologiques) [4]. Toutefois, cette relation n'a pas été observée dans une autre étude [25]. Les résultats de plusieurs travaux portant sur la charge virale après la transplantation concordent et indiquent que celle-ci n'a pas d'influence significative sur la fréquence et la sévérité des récidives [19], [25] [26] [27]. À l'inverse, une charge virale élevée dans le foie avant la transplantation [28] ou dans le greffon après la transplantation [29] semble associée à des récidives plus sévères.
Plusieurs études ont évalué l'influence du génotype du VHC sur la sévérité de la récidive avec des résultats discordants tableau I . Des études initiales ont suggéré que le génotype 1b (le plus fréquent dans la plupart des séries occidentales) était associé à des récidives à la fois plus fréquentes et plus sévères [33]. Par la suite, l'existence et l'absence d'une influence délétère du génotype 1b par rapport aux autres génotypes ont été retrouvées dans un nombre à peu près équivalent d'études. Au total, l'influence du génotype 1b par rapport aux autres génotypes, si elle existe, est modeste.
La transplantation hépatique induit des modifications profondes de l'environnement dans lequel le VHC se réplique et ces modifications entraînent à leur tour un changement quantitatif de la composition des quasi-espèces virales. Il a été suggéré que la composition des quasi-espèces pouvait jouer un rôle dans la sévérité des récidives [36], [37]. En raison des difficultés méthodologiques associées à ce type d'approche, ce fait est loin d'être définitivement établi.
La co-infection par le virus G ne semble pas avoir d'influence sur la sévérité de la récidive [38].
Facteurs liés a l'hôte
Comme il a été noté ci-dessus, le traitement immunosuppresseur, nécessaire à la tolérance immunitaire du greffon, augmente fortement la progression de la fibrose. Il a été suggéré, mais pas clairement démontré, que le tacrolimus, immunosuppresseur plus puissant que la ciclosporine, pourrait être associé à des récidives plus sévères [39], [40]. En revanche, il est clairement établi que les épisodes de rejet aigu, traités par de fortes doses de corticoïdes (bolus), augmentent le risque de récidive et la sévérité des récidives [27], [33], [34], [41] [42] [43]. En cas de résistance à ces fortes doses de corticoïdes, l'administration d'OKT3 (immunosuppresseur puissant) augmente également la fréquence et la sévérité des récidives [4]. Il a été montré que les malades recevant des préparations d'immunoglobulines anti-HBs à titre prophylactique après la transplantation avaient un risque de récidive de l'hépatite C plus faible [44]. Cet effet protecteur a essentiellement été observé chez des malades transplantés avant 1990 (c'est-à-dire avant le dépistage systématique de l'hépatite C chez les donneurs de sang), probablement parce que les préparations d'immunoglobulines anti-HBs contenaient à cette époque des anticorps dirigés contre le VHC.
Comme chez les sujets non immunodéprimés, des facteurs génétiques semblent avoir une influence sur la progression de la récidive. Il a été suggéré que la présence des allèles B14 ou DRB1*04 du système HLA ainsi qu'une discordance (mismatch) entre les allèles du groupe HLA-DRB1 du donneur et du receveur favorisent la progression de l'hépatite C après la transplantation [35]. À l'inverse, la présence de l'allèle HLA-DRB1*11 aurait un effet protecteur vis-à-vis de la récidive [35]. En plus de ces facteurs génétiques, les formes sévères semblent associées à l'absence de réponse spécifique des lymphocytes CD4+ à la stimulation par des antigènes du VHC, alors que la réponse à d'autres antigènes, indépendants du VHC, n'est pas altérée [45]. Ces constatations suggèrent que les malades ayant des récidives sévères de l'hépatite C ont un déficit spécifique des mécanismes de défense immunitaire contre le VHC.
Résultats de la transplantation
L'analyse de grandes séries de malades transplantés pour une cirrhose virale C montre que la survie à 1 an se situe entre 80 et 85 % et la survie à 5 ans aux alentours de 70 % tableau II. Comme pour la plupart des maladies chroniques du foie, la courbe de survie est caractérisée par un infléchissement initial, correspondant à la mortalité post-opératoire précoce. Au-delà du 3 mois, la courbe de survie tend à s'horizontaliser, traduisant la réduction de la mortalité. Plusieurs études ont comparé la survie des malades transplantés pour une cirrhose virale C à celle de malades transplantés pour une cirrhose d'une autre origine tableau III. Dans toutes ces séries, la survie des malades transplantés pour une cirrhose virale C n'était pas significativement différente de celle des autres malades. Cette absence de différence, contrastant avec la récidive constante de l'hépatite après la transplantation, pourrait être liée à 2 éléments. D'une part, ces études ont comparé la survie de groupes de malades transplantés depuis moins de 10 ans, c'est-à-dire avant le délai moyen de survenue d'une cirrhose en rapport avec la récidive de l'hépatite. Ce recul est sans doute insuffisant pour que l'influence de la récidive de l'hépatite se manifeste. D'autre part, les groupes contrôles étaient constitués de malades transplantés pour des affections pouvant elles aussi récidiver après la transplantation. À titre indicatif, on estime que la récidive de l'hépatite B après la transplantation survient dans 25 % des cas environ, celle de la cirrhose biliaire primitive dans 10 à 15 % des cas, celle de la cholangite sclérosante primitive dans 15 à 20 % des cas. De même, en cas de cirrhose alcoolique, on estime que 50 % des malades environ reprennent une consommation d'alcool après la transplantation, même si dans la majorité des cas, il s'agit d'une consommation modérée. On a estimé que parmi les malades transplantés pour une cirrhose C, une perte fonctionnelle du greffon (conduisant au décès ou à la retransplantation) s'observe dans 20 % des cas environ avec un intervalle moyen de 10 mois [22]. Les causes de perte fonctionnelle du greffon sont représentées par un rejet chronique dans 30 % des cas, la récidive d'une cirrhose en rapport avec une hépatite C dans 20 % des cas et une récidive d'hépatite C sous une forme cholestatique et fibrosante dans 10 % des cas, environ [22]. Au total, le taux de retransplantation pour une récidive de la cirrhose C est de l'ordre de 3 % [50]. Il est important de noter que certains malades, malgré la récidive d'une cirrhose, ne peuvent pas être retransplantés en raison de leur âge ou d'affections associées, constituant une contre-indication à la transplantation. En cas de retransplantation, l'espérance de vie à 1 an est plus faible qu'après une première transplantation, de l'ordre de 60 % [50], [51]. Il n'existe pas d'argument pour penser que la récidive après retransplantation est plus sévère que celle qui a suivi la première transplantation.
Deux études ont tenté de déterminer des facteurs pronostiques chez les malades transplantés pour une cirrhose virale C [46], [47]. Dans un cas [46], le seul facteur ayant une influence significative indépendante sur le risque de décès après la transplantation était l'existence d'un carcinome hépatocellulaire associé à la cirrhose. Dans l'autre cas [47], les facteurs ayant une influence significative indépendante sur le risque de décès étaient l'âge au moment de la transplantation, le status UNOS, le sexe féminin du donneur et la créatininémie. Il n'est pas démontré que les facteurs prédictifs de survie sont différents chez les malades transplantés pour une cirrhose virale C ou pour une cirrhose d'une autre origine.
Impact de l'infection par le VHC sur les affections extra-hépatiques chez les transplantés
Association entre le VHC et le diabète après la transplantation
Le diabète est une complication fréquente de la transplantation hépatique. Il est favorisé par les corticoïdes, les anti-calcineurines (ciclosporine et tacrolimus) et la surcharge pondérale. Avant la transplantation, le diabète semble plus fréquent chez les malades atteints de cirrhose virale C que chez les malades atteints d'une cirrhose d'une autre origine, cette différence étant indépendante de cofacteurs comme l'âge, le sexe et la masse corporelle [52]. De même, après la transplantation, il a été observé une incidence accrue du diabète en cas de récidive de l'hépatite C [53] et l'apparition du diabète était corrélée dans le temps à la récidive de l'hépatite. En cas de récidive, le contrôle du diabète semble amélioré chez les malades ayant une réponse aux traitements antiviraux.
Association entre le VHC et les syndromes lymphoprolifératifs après la transplantation
Les syndromes lymphoprolifératifs sont plus fréquents chez les transplantés que dans la population générale avec une fréquence globale de l'ordre de 2 à 5 %. Ils sont le plus souvent induits par le virus d'Epstein-Barr dont la réplication est favorisée par l'immunosuppression. Il a été suggéré par deux équipes différentes que les syndromes lymphoprolifératifs sont significativement plus fréquents chez les malades infectés par le VHC que chez des malades transplantés pour une affection d'une autre nature [54], [55]. On a supposé que le rôle du VHC sur la survenue des syndromes lymphoprolifératifs pourrait être lié à un effet direct du VHC ou à un effet synergique sur l'oncogénicité du virus d'Epstein-Barr.
Association entre le VHC et l'insuffisance rénale chronique après la transplantation
Après la transplantation, l'existence d'une protéinurie est plus fréquente chez les malades infectés par le VHC [56]. En effet, l'infection par le VHC peut être associée à une glomérulonéphrite membrano-proliférative fréquemment observée en cas de protéinurie. Toutefois, ces lésions ne semblent pas comporter un risque accru d'insuffisance rénale chronique par rapport aux malades transplantés pour une cirrhose non liée au VHC [56]. Dans tous les cas, l'existence d'un diabète et l'utilisation prolongée d'immunosuppresseurs de la classe des anti-calcineurines contribuent à la dégradation de la fonction rénale indépendamment du VHC.
Chez les malades infectés par le VHC, la protéinurie en rapport avec des lésions de glomérulonéphrite membrano-proliférative présentes avant la transplantation peut se stabiliser ou régresser après l'intervention [56]. Les protéinuries sévères ne régressent pas toujours avec un traitement antiviral [57].
Utilisation de greffons provenant de donneurs infectés par le VHC
En Europe comme aux États-Unis, le nombre de donneurs d'organes est inférieur au nombre de receveurs potentiels. Il en résulte un taux de mortalité de 10 à 15 % chez les malades en attente d'une transplantation. L'utilisation comme donneurs de sujets en état de mort cérébrale, ayant des marqueurs d'infection par le VHC, mais ayant un foie normal ou des lésions hépatiques minimes pourrait permettre d'augmenter le nombre total d'organes transplantables. Deux équipes aux États-Unis ont rapporté les résultats de l'utilisation de tels greffons pour transplanter des malades également infectés par le VHC [58], [59]. Dans les 2 études, le diagnostic de l'infection reposait sur la présence d'anticorps dirigés contre le VHC et les donneurs étaient sélectionnés par l'absence de fibrose ou une fibrose minime sur une biopsie hépatique. Dans ces 2 études qui comportaient exclusivement des receveurs transplantés pour une cirrhose virale C, le taux de récidive de l'hépatite C et la survie après la transplantation n'étaient pas significativement différents, que le donneur soit ou non infecté par le VHC. Lorsque le donneur et le receveur avaient chacun des génotypes différents du VHC, la ré-infection s'est accompagnée de la prédominance de l'un ou l'autre des génotypes au bout de quelques semaines. Il a pu être noté que le taux de récidive était inférieur chez les malades pour lesquels le génotype du receveur est devenu prédominant par rapport à ceux qui ont gardé leur génotype initial et par rapport à ceux qui ont été transplantés avec des donneurs non infectés par le VHC [59]. Les résultats de ces études rétrospectives encouragent à utiliser des greffons de donneurs infectés par le VHC, à condition que le foie soit normal ou presque normal et que le receveur soit également infecté par le VHC. Toutefois, ce type de transplantation pourrait dans certaines circonstances conduire à l'infection d'un receveur par une souche virale plus "agressive" que celle qu'il avait à l'origine. En France, jusqu'à présent, les sujets en état de mort cérébrale ne sont pas considérés comme des donneurs d'organes potentiels lorsqu'ils ont des marqueurs d'infection par le VHC selon les règles établies par l'Établissement français des Greffes et l'utilisation des ces donneurs potentiels à l'avenir reste controversée.
Transplantation hépatique chez les malades co-infectés par le VHC et le VIH
Chez les malades infectés par le VIH, la co-infection par le VHC est fréquente. En raison de l'état d'immunodépression, la progression de la fibrose est accélérée. Les progrès importants réalisés dans le domaine des traitements antirétroviraux au cours des dernières années ont permis d'améliorer notablement le pronostic de l'infection par le VIH. Les causes de décès chez les malades co-infectés sont désormais plus fréquemment liées aux complications de la cirrhose qu'aux complications infectieuses.
Jusqu'à une période récente, l'infection par le VIH constituait une contre-indication aux transplantations d'organes. Les progrès réalisés dans les traitements antirétroviraux et la constatation d'un nombre croissant de décès liés à des cirrhoses virales C ont conduit à réviser cette position. Quelques équipes ont rapporté les résultats observés dans des petites séries de malades infectés par le VIH et transplantés pour une cirrhose virale C [60]. Dans la plupart des cas, il s'agissait de malades dont l'infection par le VIH était contrôlée par le traitement antirétroviral, qui n'avaient pas eu d'infection par des agents opportunistes et dont le taux de lymphocytes CD4 était supérieur à 200/ml. Les résultats préliminaires de ces séries suggèrent que, malgré l'infection par le VIH, l'immunosuppression nécessaire à la tolérance du greffon est proche de celle des malades non infectés par le VIH. L'utilisation des anti-calcineurines est rendue difficile par des interactions avec la plupart des antirétroviraux. Enfin, l'incidence et la sévérité des récidives de l'hépatite C semblent particulièrement élevées. Il a été décidé récemment par l'Établissement français des Greffes de débuter une évaluation prospective de la transplantation chez des sujets infectés par le VIH, et n'ayant pas de complication grave liée à l'immunodépression.
Traitement de la récidive après la transplantation
Il n'a pas été clairement démontré que la récidive de l'hépatite C a une influence significative sur la survie, au moins dans les 5 à 10 années qui suivent la transplantation, par comparaison avec la survie de malades transplantés pour une maladie chronique non liée au VHC. Cependant, la constatation d'une évolution en moyenne plus rapide de l'hépatite C après la transplantation par rapport à des malades non immunodéprimés incite à utiliser un traitement antiviral lorsque la récidive s'accompagne de lésions d'hépatite chronique.
Réduction de l'immunosuppression
Empiriquement, la plupart des équipes suggèrent de réduire l'immunosuppression afin de ralentir la progression de l'hépatite C. Toutefois, aucune étude comparant une immunosuppression conventionnelle à une immunosuppression réduite chez les malades ayant une récidive d'hépatite C n'a été réalisée. Le bénéfice d'une réduction de l'immunosuppression, bien qu'il soit probable, n'a donc pas été quantifié. De même, la nature des agents immunosuppresseurs qui ont la plus forte influence sur la progression de la fibrose (et qu'il conviendrait d'éviter en priorité) reste incertaine.
Traitement de la récidive par les antiviraux
L'intérêt de l'interféron après la transplantation hépatique est limité par le fait que : (a) le traitement immunosuppresseur réduit fortement l'effet immunostimulant de l'interféron et ainsi peut-être son efficacité sur le VHC et (b) la stimulation non spécifique des défenses immunitaires par l'interféron peut induire un rejet du greffon hépatique. L'utilisation de l'interféron repose donc sur un compromis entre deux situations antinomiques : une immunosuppression forte (réduisant le risque de rejet, mais réduisant également l'efficacité sur le VHC) et une immunosuppression faible (favorisant l'efficacité sur le VHC, mais favorisant également la survenue d'un rejet).
Plusieurs essais concernant les traitements antiviraux chez les malades transplantés ayant une récidive de l'hépatite C ont été rapportés au cours des dernières années. Il s'agissait d'essais utilisant l'interféron, la ribavirine ou une combinaison des deux, en prévention ou comme traitement des récidives de l'hépatite. La plupart des études correspondaient à des essais ouverts (études pilotes) dont les résultats sont résumés dans le tableau IV. L'analyse de ces études est rendue difficile par les faibles effectifs (allant de 12 à 32 malades) et le caractère hétérogène des résultats. Globalement, ces résultats ont été modestes. Le taux de normalisation de l'activité des aminotransférases en cours de traitement était plus important chez les malades recevant une association d'interféron et de ribavirine (plus de 50 % dans toutes les études) que chez les malades recevant un de ces 2 traitements isolément. Le taux de disparition de l'ARN du VHC dans le sérum en cours de traitement variait fortement d'une étude à l'autre (9 à 60 %), mais semblait également plus élevé en cas d'association. Le taux d'amélioration histologique entre le début et la fin du traitement était trop variable pour qu'il soit possible d'en tirer des conclusions. Dans la plupart des études, l'arrêt du traitement était rapidement suivi d'une ré-augmentation des transaminases et d'une réapparition de l'ARN du VHC dans le sérum à son niveau initial. Le taux de rejet induit par l'interféron, initialement élevé [62], est devenu presque inexistant pour les études les plus récentes, peut-être du fait d'une immunosuppression plus forte. En revanche, l'utilisation d'une association d'interféron et de ribavirine a été limitée par la fréquence élevée des effets secondaires tels qu'une anémie ou une leucopénie, pouvant nécessiter des transfusions sanguines, l'administration de facteurs de croissance des granulocytes (GCSF), la réduction des doses ou l'arrêt du traitement.
Deux études randomisées ont été publiées, comparant dans un cas l'interféron à l'absence de traitement et, dans l'autre cas, la ribavirine à l'interféron pour traiter les récidives de l'hépatite C associées à des lésions histologiques [70], [71]. La première étude ne comportait que 12 malades dont 8 recevaient quotidiennement 3 millions d'unités d'interféron-a2a et 4 ne recevaient pas de traitement. Elle a montré qu'une amélioration histologique et la disparition de l'ARN du VHC étaient significativement plus fréquentes chez les malades traités [70]. Chez 7 des 8 malades traités, la dose d'interféron a dû être réduite en raison de manifestations d'intolérance. Un malade traité par interféron a développé un rejet sévère conduisant à la perte du greffon. La seconde étude comportait 30 malades dont 16 recevaient de la ribavirine et 14 recevaient de l'interféron. Elle a montré que la virémie était significativement diminuée en cas de traitement par interféron alors qu'elle restait inchangée en cas de traitement par ribavirine [71]. L'activité histologique était inchangée en fin de traitement dans les 2 groupes. Il est important de noter que ces 2 études contrôlées comportaient des effectifs 5 à 10 fois inférieurs à ceux des principales études qui ont permis d'évaluer les traitements antiviraux chez des sujets non transplantés.
Globalement, on peut retenir de l'ensemble de ces études que : (a) l'interféron et la ribavirine administrés isolément ont une efficacité faible ou nulle, (b) l'association d'interféron et de ribavirine semble plus efficace en termes de normalisation de l'activité des aminotransférases et de disparition de l'ARN dans le sérum, (c) l'efficacité de l'association d'interféron et de ribavirine sur les lésions histologiques est incertaine, (d) le taux de réponse durable, persistant à distance de l'arrêt du traitement, semble très faible et (e) l'incidence des effets secondaires est notablement plus élevée que chez les malades non transplantés, conduisant fréquemment à une réduction des doses ou à l'arrêt du traitement. Des essais contrôlés plus larges sont indispensables pour évaluer les traitements antiviraux chez les transplantés. En raison de l'efficacité modeste de l'association d'interféron et de ribavirine, les efforts devraient se concentrer sur l'association d'interféron pégylé et de ribavirine dont l'efficacité est supérieure chez les non-transplantés.
Prévention de la récidive par les antiviraux
La faible efficacité des agents antiviraux comme traitement des récidives documentées d'hépatite C après la transplantation a conduit à proposer un traitement préventif systématique pour tenter de réduire l'incidence et/ou la sévérité de la récidive. Deux études ont été rapportées comparant l'administration systématique d'interféron à l'absence de traitement dans les suites précoces de la transplantation tableau V. Les résultats de ces études sont discordants. Le traitement par interféron n'a permis de réduire significativement l'incidence de la récidive que dans une étude. Dans cette étude, le délai entre la transplantation et la récidive était, paradoxalement, significativement plus court dans le groupe recevant le traitement. L'intérêt d'une prévention systématique par des agents antiviraux dans les suites précoces de la transplantation n'est donc pas clairement établi. De plus, une politique de prévention systématique conduirait à traiter par excès une proportion significative de malades qui, en l'absence de traitement, n'ont pas de récidive histologique de l'hépatite.
Conclusion
Les cirrhoses en rapport avec une infection par le virus C, qu'elles soient associées ou non à un carcinome hépatocellulaire, représentent dans la plupart des pays occidentaux l'indication la plus fréquente de transplantation hépatique. À l'inverse de l'infection par le virus de l'hépatite B, la récidive de l'infection par le VHC est presque constante après la transplantation. La sévérité des récidives est hautement variable d'un sujet à l'autre et les facteurs responsables de cette variabilité ne sont pas connus avec précision. Bien que la progression des lésions en rapport avec la récidive de l'hépatite soit en moyenne plus rapide que chez des sujets non immunodéprimés, les résultats de la transplantation sont comparables chez les malades ayant une infection par le VHC et chez les malades ayant une affection chronique du foie d'une autre origine, au moins dans les 10 années qui suivent la transplantation. Les traitements antiviraux sont à la fois moins bien tolérés et moins efficaces chez les malades transplantés que chez les malades non transplantés.
[1] Bonino F, Oliveri F, Colombatto P, Coco B, Mura D, Realdi G, et al. Treatment of patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. J Hepatol 1999;31(suppl. 1):197-200.
[2] Majno PE, Sarasin FP, Mentha G, Hadengue A. Primary liver resection and salvage transplantation in patients with single, small hepatocellular carcinoma and preserved liver function: an outcome oriented decision analysis. Hepatology 2000;31:899-906.
[3] Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-9.
[4] Charlton M, Seaberg E, Wiesner R, Everhart J, Zetterman R, Lake J, et al. Predictors of patient and graft survival following liver transplantation for hepatitis C. Hepatology 1998;28:823-30.
[5] Ghobrial MK, Steadman R, Gornbein J, Lassman C, Holt CD, Chen P, et al. A 10-year experience of liver transplantation for hepatitis C: analysis of factors determining outcome in over 500 patients. Ann Surg 2001;234:384-94.
[6] Radkovski M, Wang LF, Vargas HE, Rakela J, Laskus T. Detection of hepatitis C virus replication in peripheral blood mononuclear cells after orthotopic liver transplantation. Transplantation 1998;66:664-6.
[7] Zehender G, Meroni L, De Maddalena C, Varchetta S, Monti G, Galli M. Detection of hepatitis C virus RNA in CD19 peripheral blood mononuclear cells of chronically infected patients. J Infect Ids 1997;176:1209-14.
[8] Radkovski M, Wang LF, Vargas HE, Rakela J, Laskus T. Hepatitis C virus in peripheral blood mononuclear cells from a chronically infected patient receiving liver graft from infected donor. Transplantation 1999;67:627-38.
[9] Féray C, Samuel D, Thiers V, Gigou M, Pichon F, Bismuth A, et al. Reinfection of liver graft by hepatitis C virus after transplantation. J Clin Invest 1992;89:1361-5.
[10] Wright TL, Donegan E, Hsu HH, Ferrell L, Lake JR, Kim M, et al. Recurrent and acquired hepatitic viral infection in liver transplant recipients. Gastroenterolgy 1992;103:317-22.
[11] Duvoux C, Pavlotsky JM, Cherqui D, Tran Van Nhieu J, Métreau JM, Fagniez PL, et al. Serial quantitative determination of hepatitis C virus RNA levels after liver transplantation. Transplantation 1995;60:457-61.
[12] Shah G, Demeteris AJ, Irish W, Scheffel J, Mimms L, Van Thiel DH. Frequency and severity of HCV infection following orthotopic liver transplantation: effects of donor and recipient serology HCV using a second generation ELISA test. J Hepatol 1993;18:279-83.
[13] Hsu HH, Wright TL, Tsao SC, Combs C, Donets M, Feinstone SM, et al. Antibody response to hepatitis C virus infection after liver transplantation. Am J Gastroenterol 1994;89:1169-74.
[14] Preiksaitis JK, Cockfiled SM, Fenton JM, Burton NI, Chui LWL. Serologic responses to hepatitis C virus in solid organ transplant recipients. Transplantation 1997;64:1775-80.
[15] Gretch DR, Bacchi CE, Corey L, De La Rosa C, Lesniewski RR, Kowdley K, et al. Persistent hepatitis C virus infection after liver transpantation: Clinical and virological features. Hepatology 1995;22:1-9.
[16] König V, Bauditz J, Lobeck H, Lusebrink R, Neuhaus P, Blumhardt G, et al. Hepatitis C virus reinfection in allografts after liver transplantation. Hepatology 1992;16:1137-43.
[17] Fukumoto T, Berg T, Ku Y, Bechstein WO, Knoop M, Lemmens HP, Lobeck H, et al. Viral dynamics of hepatitis C early after orthotopic liver transplantation: evidence for rapid turnover of serum virions. Hepatology 1996;24:1351-4.
[18] Gane EJ, Naoumov NV, Qian KP, Mondelli MU, Maertens G, Portmann BC, et al. A longitudinal study of hepatitis C virus replication following liver transplantation. Gastroenterology 1996;110:167-77.
[19] Chazouillères O, Kim M, Combs C, Ferrell L, Bachetti P, Roberts J, et al. Quantitation of hepatitis C virus RNA in liver transplant recipients. Gastroenterology 1994;106:994-9.
[20] Schluger LK, Sheiner PA, Thung SN, Lau JYM, Min A, Wolf DC, et al. Severe recurrent cholestatic hepatitis C following orthotopic liver transplantation. Hepatology 1996;23:971-6.
[21] Zylberberg H, Carnot F, Mamzer MF, Blanchot G, Legendre C, Pol S. Hepatitis C virus related fibrosing cholestatic hepatitis after renal transplantation. Transplantation 1997;63:158- 60.
[22] Gane EJ, Portmann B, Naoumov MV, Smith HM, Underhill JA, Donaldson PT, et al. Long term outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med 1996;334:815-20.
[23] Berenguer M, Ferrell L, Watson J, Prieto J, Kim M, Rayon M, et al. HCV-related fibrosis progression following transplantation: increase in recent years. J Hepatol 2000;32:673-84.
[24] Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997;349:825-32.
[25] Berg T, Hopf U, Bechstein WO, Muller AR, Fukumoto T, Neuhaus R, et al. Pretransplantation virological markers of hepatitis C virus genotype and viremia level are not helpful in predicting individual outcome after orthotopic liver transplantation. Transplantation 1998;66:225-8.
[26] Zhou S, Terrault NA, Ferrell L, Nahn JA, Lau JYN, Simmonds P, et al. Severity of liver disease in liver transplant recipients with hepatitis C virus infection: relationships to genotypes and level and viremia. Hepatology 1996;24:1041-6.
[27] Freeman R, Tran S, Lee YM, Roher RJ, Kaplan MM. Serum hepatitis C RNA titers after liver transplantation are not correlated with immunosuppression or hepatitis. Transplantation 1996;61:542-6.
[28] Pelletier SJ, Raymond DP, Crabtree TD, Berg CL, Iezzoni JC, Hahn YS, et al. Hepatitis C-induced hepatic allograft injury is associated with a pretransplantation elevated viral replication rate. Hepatology 2000;32:418-26.
[29] Di Martino V, Saurini F, Samuel D, Gigou M, Dussaix E, Reynes M, et al. Long-term longitudinal study of intrahepatic hepatitis C virus replication after liver transplantation. Hepatology 1997;26:1343-50.
[30] Féray C, Gigou M, Samuel D, Paradis V, Mishiro S, Maertens G, et al. Influence of genotypes of hepatitis C virus on the severity of recurrent liver disease after liver transplantation. Gastroenterology 1995;108:1088-96.
[31] Gordon FD, Poterucha JJ, Gremer J, Zein NN, Batts KP, Gross JB, et al. Relationship between hepatitis C genotype and severity of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Transplantation 1997;63:1419-23.
[32] Gayowski T, Singh N, Marino IR, Vargas H, Wagener M, Wannstedt C, et al. Hepatitis C virus genotypes in liver transplant recipients. Transplantation 1997;64:422-6.
[33] Shuhart MC, Bronner MP, Gretch DR, Thomassen LV, Wartelle C, Tateyama H, et al. Histological and clinical outcome after liver transplantation for hepatitis C. Hepatology 1997;26:1646-52.
[34] Rosen HR, Gretch DR, Oehlke M, Flora KD, Benner KG, Rabkin JM, et al. Timing and severity of initial hepatitis C recurrence as predictors of long-term liver allograft injury. Transplantation 1998;65:1178-82.
[35] Belli LS, Zavaglia C, Alberti AB, Poli F, Rondinara G, Silini E, et al. Influence of immunogenetic background on the outcome of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 2000;31:1345-50.
[36] Pelletier S, Raymond DP, Crabtree TD, Iezzoni J, Sawyer RG, Hahn YS, et al. Pretransplantation hepatitis C virus quasispecies may be predictive of outcome after liver transplantation. Hepatology 2000;32:375-81.
[37] Pessoa MG, Bzowej N, Berenguer M, Phung Y, Kim M, Ferrell L, et al. Evolution of hepatitis C virus quasispecies in patients with severe cholestatic hepatitis after liver transplantation. Hepatology 1999;1513-20.
[38] Colter SJ, Gretch DR, Bronner MP, Tateyama H, Emond MJ, DeLa Rosa C, et al. Hepatitis G virus co-infection does not alter the course of recurrent hepatitis C virus infection in liver transplantation recipients. Hepatology 1997;26:432-6.
[39] Zervos XA, Weppler D, Fragulidis GP, Torres MB, Nery JR, Khan MF, et al. Comparison tacrolimus with microemulsion cyclosporine as primary immunosuppression in hepatitis C patients after liver transplantation. Transplantation 1998;65:1044-6.
[40] Johnson MW, Washburn WK, Freeman RB, Fitzmaurice SE, Dienstag J, Basgoz N, et al. Hepatitis C viral infection in liver transplantation. Arch Surg 1996;131:284-91.
[41] Singh N, Gayowski T, Ndimbie OK, Nedjar S, Wagener MM, Yu VL. Recurrent hepatitis C virus infection in liver transplant recipients receiving tacrolimus: association with rejection and increased immunosuppression after transplantation. Surgery 1996;119:452-6.
[42] Berenguer M, Prieto M, Cordoba J, Rayon JM, Carrasco D, Olaso V, et al. Early development of chronic active hepatitis in recurrent hepoatitis C virus infection after liver transplantation: association with treatment rejection. J hepatol 1998;28:756-63.
[43] Sheiner PA, Schwartz ME, Mor E, Schluger LK, Theise N, Kishikawa K, et al. Severe or multiple rejection episodes are associated with early recurrence of hepatitis C after orthotopic liver transplantation. Hepatology 1995;21:30-4.
[44] Féray C, Gigou M, Samuel D, Ducot B, Maisonneuve P, Reynes M, et al. Incidence of hepatitis C in patients receiving different preparations of hepatitis B immunoglobulins after liver transplantation. Ann Int Med 1998;128:810-6.
[45] Rosen HR, Hinrichs DJ, Gretch DR, Koziel MJ, Chou S, Houghton M, et al. Association of multispecific CD4+ response to hepatitis C and severity of recurrence after liver transplantation. Gastroenterology 1999;117:926-32.
[46] Féray C, Caccamo L, Alexander GJM, Ducot B, Gugenheim J, Casanovas T, et al. European collaborative study on factors influencing outcome after liver transplantation for hepatitis C. Gastroenterology 1999;117:619-25.
[47] Ghobrial RM, Steadman R, Gornbein J, Lassman C, Holt CD, Chen P, et al. A 10-year experience of liver transplantation for hepatitis C: analysis of factors determining outcome in over 500 patients. Ann Surg 2001;234:384-94.
[48] Ascher NL, Lake JR, Emond J Roberts J. Liver transplantation for hepatitis C virus-related cirrhosis. Hepatology 1994;20:245-5.
[49] Féray C, Gigou M, Samuel D, Paradis V, Wilbert J, David MF, et al. The course of hepatitis C virus infection after liver transplantation. Hepatology 1994;20:1137-43.
[50] Ghobrial RM, Farmer DG, Baquerizo A, Colquhoun S, Rosen HR, Yersiz H, et al. Orthotopic liver transplantation for hepatitis C. Outcome, effect of immunosuppression, and causes of retransplantation during a 8-year single-center experience. Ann Surg 1999;229;824-33.
[51] Sheiner PA, Schluger LK, Emre S, Thung SN, Lau JLY, Guy SR, et al. Retransplantation for recurrent hepatitis C. Liver Transplant Surg 1997;3:130-6.
[52] Zein NN, Abdulkarim AS, Wiesner RH, Egan KS, Persing DH. Prevalence of diabetes mellitus in patients with end-stage liver cirrhosis due to hepatitis C, alcohol or cholestatic liver disease. J Hepatol 2000;32:209-17.
[53] Baid S, Cosimi BA, Farrell ML, Schoenfeld DA, Feng S, Chung RT, et al. Postransplant diabetes mellitus in liver transplant recipients: risk factors, temporal relationships with hepatitis C virus allograft hepatitis and impact on mortality. Transplantation 2001;72:1066-72.
[54] Hézode C, Duvoux C, Germanidis G, Roudot-Thoraval F, Vincens AL, Gaulard P, et al. Role of hepatitis C virus in lymphoproliferative disorders after liver transplantation. Hepatology 1999;30:775-8.
[55] McLaughlin K, Wajstaub S, Marotta P, Adams P, Grant DR, Wall WJ, et al. Increased risk of posttransplant lymphoproliferative disease in recipients of liver transplants with hepatitis C. Liver transplant 2000;6:570-4.
[56] Kendrick EA, Mc Vicar JP, Kowdley KV, Bronner MP, Emond MJ, Alperi CE, et al. Renal disease in hepatitis C positive liver transplant recipents. Transplantation 1997;63:1287-93.
[57] Cantarell MC, Charco R, Capdevila L, Vargas V, Lazaro JL, Murio E, et al. Outcome of hepatitis C virus-associated membranoproliferative glomerulonephritis after liver transplantation. Transplantation 1999;68:1131-54.
[58] Testa G, Goldstein RM, Netto G, Abbasoglu O, Brooks BK, Levy MF, et al. Long-term outcome of patients transplanted with liver from hepatitis C-positive donors. Transplantation 1998;65:925-9.
[59] Vargas HE, Laskus T, Wang LF, Lee R, Radkowski M, Dodson F, et al. Outcome of liver transplantation in hepatitis C virus infected patients who received hepatitis C virus infected grafts. Gastroenterology 1999;117:149-53.
[60] Gow PJ, Pillay D, Mutimer D. Solid organ transplantation in patients with HIV infection. Transplantation 2001;72:177-81.
[61] Wright TL, Combs C, Kim M, Ferrell L, Bacchetti P, Ascher N, et al. Interferon-a therapy for hepatitis C virus infection after liver transplantation. Hepatology 1994;20:773-9.
[62] Féray C, Samuel D, Gigou M, Paradis V, David MF, Lemonnier C, et al. An open trial of interferon alpha recombinant for hepatitis C after liver transplantation: antiviral effects and risk of rejection. Hepatology 1995;22:1084-9.
[63] Singh N, Gayowski Y, Wanstedt CF, Marino I, Wagener MM. Interferon alpha therapy for hepatitis C virus recurrence after liver transplantation: Long-term response with maintenance therapy. Clin Transplant 1996;10:348-51.
[64] Cattral MS, Krajden M, Wanless IR, Rezig M, Cameron R, Greig PD, et al. A pilot study of ribavirin therapy for recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Transplantation 1996;61:1483-8.
[65] Bizollon T, Palazzo U, Ducerf C, Chevallier M, Elliot M, Baulieux J, et al. Pilot study of the combination of interferon alfa and ribavirin as therapy for recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 1997;26:500-4.
[66] Götz G, Schön A, Haefker A, Neuhaus R, Berg T, Hopf U, et al. Treatment of recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation with interferon and ribavirin. Transplant Proc 1998;2104-6.
[67] De Vera ME, Samllwood GA, Rosado K, Davis L, Martinez E, Sharma S, et al. Interferon-a and ribavirin for the treatment of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Transplantation 2001;71:678-86.
[68] Gopal DV, Rabkin JM, Berk BS, Corless CL, Chou S, Orloff SL, et al. Treatment of progressive hepatitis C recurrence after liver transplantation with combination interferon plus ribavirin. Liver Transplant. 2001;7:181-90.
[69] Kornberg A Hommann M, Tannapfel A, Wagner T, Grube T, Schotte U, et al. Long-term combination of interferon alfa-2b and ribavirin for hepatitis C recurrence in liver transplant patients. Am J Transpant 2001;1:350-5.
[70] Colter SJ, Ganger DL, Kaur S, Rosenblate H, Jakate S, Sullivan DG, et al. Daily interferon therapy for hepatitis C virus infection in liver transplant recipients. Transplantation 2001;71:261-6.
[71] Gane EJ, Lo SK, Riordan SR, Portmann BC, Lau JYN, Naoumov V, et al. A randomized study comparing ribavirin and interferon alfa monotherapy for hepatitis recurrence after liver transplantation. Hepatology 1998;27:1403-7.
[72] Singh N, Gayowski T, Wannstedt CF, Shakil O, Wagener M, Fung JJ, et al. Interferon-a for prophylaxis of recurrent viral hepatitis C in liver transplant recipients. Transplantation 1998;65:82-6.
[73] Sheiner PA, Klion FM, Thung SN, Schluger LK, Lau JYN, Mor E, et al. The efficacy of prohylactic interferon alfa-2b in preventing recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepatology 1998;28:831-8.
