L'infection par le virus de l'hépatite
C (VHC) peut être associée à des manifestations
extrahépatiques qui sont rarement au premier plan, mais
qui peuvent être sévères et nécessiter
une prise en charge thérapeutique adaptée. Ces
manifestations extrahépatiques sont représentées
essentiellement par les cryoglobulinémies mixtes qui peuvent
être responsables d'un purpura, d'une néphropathie
ou d'une neuropathie. D'autres manifestations extrahépatiques
ont été décrites en association avec l'hépatite
C : lymphomes non hodgkiniens, atteintes thyroïdiennes,
syndrome de Sjögren, porphyrie cutanée tardive, lichen
plan, purpura thrombopénique auto-immun et auto-anticorps
sériques. Toutefois, pour certaines de ces manifestations,
le lien de cause à effet n'a pas encore été
prouvé tableau I.
Cryoglobulinémies
mixtes
Les cryoglobulines sont des immunoglobulines
(Ig) qui sont présentes dans le sérum, précipitent
au froid et se resolubilisent lors du réchauffement. Il
existe trois types de cryoglobulines. Les cryoglobulines de type
I sont composées d'une Ig monoclonale. Les cryoglobulines
mixtes de type II sont composées d'une Ig monoclonale
(IgM kappa) et d'IgG polyclonales. Les cryoglobulines de type
III sont composées d'Ig polyclonales. Les cryoglobulines
mixtes de type II et III peuvent être associées
à une connectivite (lupus, syndrome de Sjögren, granulomatose
de Wegener), à une lymphoprolifération de type
B ou à une infection virale (essentiellement à
VHC).
De nombreuses études épidémiologiques rétrospectives
et prospectives ont permis d'établir la relation VHC-cryoglobulinémie.
En effet, 50 % à 80 % des malades atteints de cryoglobulinémie
mixte ont une infection chronique par le VHC [1] [2] [3] [4]
[5] [6]. Chez les malades infectés par le VHC, la prévalence
de la cryoglobulinémie détectable est importante,
variant de 40 % à 80 %. Dans une étude prospective
française portant sur 196 malades, la prévalence
était de 56 % [7].
Au sein du cryoprécipité, il a été
mis en évidence de fortes concentrations d'ARN viral et
de protéines virales C, suggérant que la cryoglobuline
est constituée de complexes antigène-anticorps
spécifiques du VHC. Ainsi, le rôle direct du VHC
dans la pathogenèse de la cryoglobulinémie a été
mis en évidence [2] [8]. Des facteurs tels que la présence
d'une cirrhose et l'ancienneté de l'infection virale prédisposent
à la présence d'une cryoglobulinémie [4].
Il ne semble pas exister de relation significative entre le génotype
du VHC et l'existence d'une cryoglobulinémie, bien qu'une
étude italienne ait rapporté une forte prévalence
du génotype 2 dans cette situation [9].
Les manifestations cliniques de la cryoglobulinémie sont
rares. Leur fréquence varie de 10 à 25 % selon
les séries. Elle est probablement surestimée. Il
s'agit essentiellement de manifestations cutanées (purpura,
ulcère, livedo, syndrome de Raynaud), nerveuses (neuropathie
périphérique ou centrale), articulaires et rénales
(glomérulonéphrites membranoprolifératives).
Ces manifestations résultent d'une vascularite induite
par la cryoglobuline [4].
Chez les malades atteints d'hépatite chronique C et de
cryoglobulinémie, les résultats du traitement par
l'interféron représentent une preuve indirecte
du rôle pathogénique du VHC dans la production de
cryoglobulines. En effet, le traitement par l'interféron
peut entraîner une amélioration des symptômes
cutanés, de la fonction rénale, de la concentration
des cryoglobulines et de la synthèse d'IgM tableau
II [8] [10]. L'amélioration des symptômes est
corrélée à la négativation de la
virémie. Une étude récente a montré
qu'à la fin d'un traitement par l'interféron (3
millions d'unités, 3 fois par semaine pendant 6 mois),
il existait une disparition de la cryoglobulinémie chez
39 % des malades ; une amélioration clinique était
notée dans la majorité des cas (à l'exception,
dans cette étude, des manifestations neurologiques et
rénales) [11]. Six mois après l'arrêt du
traitement, 14 % des malades traités avaient à
la fois une cryoglobulinémie et une virémie indétectables
[11]. Après l'arrêt du traitement, le risque de
réapparition de la cryoglobulinémie et des symptômes
liés à la cryoglobulinémie est élevé
et lié à la réapparition d'une virémie
détectable. Dans la série de Lunel et al., parmi
16 malades qui avaient une cryoglobulinémie indétectable
sous traitement, 7 ont eu une rechute virologique et 5 ont eu
à nouveau une cryoglobulinémie détectable
après l'arrêt du traitement [4].
Chez les malades atteints d'hépatite chronique C sans
manifestation clinique liée à la cryoglobulinémie,
la présence d'une cryoglobulinémie détectable
n'influence pas le taux de réponse au traitement par l'interféron
[4].
Il a été observé que la ribavirine en monothérapie
pouvait, chez des malades non répondeurs virologiques
à l'interféron, induire une réponse biochimique
(diminution de l'activité des aminotransférases)
et une amélioration des symptômes cliniques liés
à la cryoglobulinémie [12]. Aucune étude
de l'association interféron (standard ou pégylé)
et ribavirine n'a été effectuée dans cette
population de malades.
La cryoglobulinémie mixte associée à l'hépatite
chronique C est liée à une réponse immunitaire
particulière, induisant une production anormale, monoclonale
et polyclonale, d'immunoglobulines. Si elle s'accompagne de manifestations
cliniques, elle représente une indication au traitement
antiviral. Bien que la bithérapie interféron et
ribavirine n'ait pas été évaluée
chez ces malades, il paraît justifié de leur proposer
le traitement actuel le plus efficace sur le plan virologique,
c'est-à-dire l'association interféron pegylé-ribavirine.
La durée optimale du traitement n'a pas été
déterminée. En cas de réapparition du virus
après l'arrêt du traitement, des rechutes sévères
des manifestations cutanées, rénales ou nerveuses
ont été observées. Cela doit rendre prudent
et faire envisager un traitement prolongé et une diminution
progressive de la posologie avant son arrêt. Dans les formes
sévères ou résistantes au traitement antiviral,
des plasmaphérèses peuvent être envisagées.
Néphropathies
glomérulaires
Il s'agit essentiellement de
glomérulonéphrites membranoprolifératives
qui résultent dans 90 % des cas de la présence
d'une cryoglobuline de type II. Il a été montré
que l'administration d'interféron permettait d'améliorer
la fonction rénale (diminution de la créatininémie
et de la protéinurie). L'effet du traitement par l'interféron
sur l'atteinte rénale est lié à la réponse
virologique tableau I [13]. La ribavirine seule a permis, chez
4 malades transplantés pour une cirrhose virale C, d'améliorer
une glomérulonéphrite sévère [14].
Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant
les effets de l'interféron pégylé et de
l'association interféron (standard ou pégylé)
à la ribavirine.
Lymphomes non hodgkiniens
L'association entre lymphome non hodgkinien et infection
à VHC a été rapportée chez des malades
avec ou sans cryoglobulinémie. Cette association a été
essentiellement observée en Italie. En 1994, Ferri et
al. ont rapporté une prévalence de l'infection
par le VHC de 34 % chez des malades atteints de lymphome non
hodgkinien [15]. Toutefois, cette association n'a pas été
constatée dans d'autres pays européens, tels que
le Royaume-Uni et l'Allemagne [16] [17]. En France, deux études
rétrospectives récentes ont montré que la
prévalence de l'infection par le VHC chez les malades
atteints de lymphome non hodgkinien B était de 2 % et
de 1,83 %, donc non différente de celle trouvée
dans la population générale [18] [19].
Les discordances constatées dans la littérature
sont liées aux différences entre les populations
étudiées. L'association VHC-lymphome semble assez
claire dans les populations à forte endémie d'infection
par le VHC (comme l'Italie du Sud). A l'inverse, elle n'est pas
établie dans des pays à plus faible prévalence,
comme la France. Des études cas-contrôles prospectives
sont donc nécessaires pour préciser cette relation.
En théorie, l'association VHC-cryoglobulinémie,
d'une part, et l'association VHC-lymphome, d'autre part (si elle
démontrée), seraient en faveur d'une "expansion
clonale lymphocytaire B" induite par le VHC.
La survenue plus fréquente de lymphomes au décours
des transplantations hépatiques faites pour une cirrhose
virale C pourrait constituer un argument supplémentaire
en faveur de cette association [20]. Toutefois, cette fréquence
plus grande n'a pas été confirmée par une
étude issue de la Mayo Clinic [21].
Anomalies thyroïdiennes
Une prévalence élevée
d'anomalies thyroïdiennes (hypothyroïdie, hyperthyroïdie,
présence d'auto-anticorps anti-microsomes thyroïdiens,
anti-thyroglobuline et anti-thyropéroxidase) a été
décrite chez les malades ayant une infection chronique
par le VHC. Cette prévalence est toutefois variable, allant
de 5 % à 30 % selon les études [22] [25]. Dans
l'étude de Cacoub et al., la prévalence des auto-anticorps
anti-thyroglobuline était de 13 % [7]. Dans l'étude
de Pawlotsky et al., les prévalences des anticorps anti-microsomes
thyroïdiens et anti-thyroglobuline étaient respectivement
de 2 % et 7 % ; une seule malade sur les 61 étudiés
était atteinte d'une thyroïdite de Hashimoto [3].
Les discordances entre les études peuvent être en
partie expliquées par un biais de sélection des
populations étudiées. En effet, la prévalence
de ce type d'auto-anticorps est très variable dans la
population générale. Le sexe féminin et
un âge avancé sont des éléments prédisposants
importants à la présence de ces auto-anticorps
[25].
Habituellement, la présence des auto-anticorps anti-thyroïdiens
ne s'accompagne pas d'anomalies de la fonction thyroïdienne
(hypothyroïdie ou hyperthyroïdie) et la TSH est normale.
En revanche, le risque de développer une pathologie thyroïdienne
symptomatique sous interféron est plus important chez
les femmes ayant une anomalie thyroïdienne préexistante
clinique et/ou biologique (TSH ultra-sensible anormale et/ou
présence d'auto-anticorps anti-thyroïdiens) [22]
[26]. Il est donc nécessaire avant tout traitement d'effectuer
un bilan thyroïdien (TSH ultra-sensible et recherche d'auto-anticorps
anti-thyroïdiens). La recherche des auto-anticorps anti-thyropéroxydase
est le test le plus sensible et le plus spécifique pour
dépister une atteinte thyroïdienne latente. Cependant,
des anomalies thyroïdiennes peuvent survenir au cours du
traitement, même si le bilan thyroïdien est normal
et la détection des auto-anticorps anti-thyroïdiens
est négative avant le traitement.
Le rôle du VHC dans la survenue des anomalies cliniques
thyroïdiennes n'est pas prouvé. En revanche, la fréquence
de survenue de ces anomalies sous traitement par interféron
est élevée et implique des déterminations
régulières de la TSH ultra-sensible. En cas d'apparition
d'une hyperthyroïdie ou d'une hypothyroïdie, la décision
de l'arrêt du traitement par l'interféron sera prise
en fonction de la réponse virologique, de la sévérité
de l'hépatite chronique et de l'évolution de la
dysthyroïdie sous traitement spécifique, tout en
sachant que la poursuite du traitement expose au risque d'hypothyroïdie
définitive.
La présence d'une hypothyroïdie ou d'une hyperthyroïdie
lors du bilan initial ne contre-indique pas le traitement antiviral.
Elle nécessite d'équilibrer la fonction thyroïdienne
avant le traitement, et d'effectuer un suivi rigoureux au cours
du traitement, avec, en particulier, la réalisation mensuelle
d'un bilan thyroïdien (TSH ultra-sensible).
Syndrome de Sjögren
Haddad et al. ont montré
que 57 % (16/28) des malades infectés par le VHC avaient
une sialadénite lymphocytaire, objectivée par des
lésions histologiques [27]. Dans la série de Cacoub
et al., 12 % des malades avaient un syndrome sec buccal et 10
% un syndrome sec oculaire [7]. S'il est à peu près
clair que l'infection chronique par le VHC peut être associée
à un syndrome sec lié à une sialadénite
lymphocytaire modérée, le lien entre le VHC et
un vrai syndrome de Sjögren n'est pas démontré.
Des données expérimentales, ainsi que la détection
de l'ARN du VHC dans les glandes salivaires, pourraient conforter
le lien entre VHC et syndrome sec [28] [29].
Le syndrome sec associé au VHC ne s'accompagne pas d'auto-anticorps
anti-SSA ou SSB, marqueurs du syndrome de Sjögren. Cette
constatation est un argument supplémentaire pour ne pas
parler de syndrome de Sjögren, mais de sialadénite
lymphocytaire associée au VHC. Il faut noter en outre
que dans la série de Haddad et al. [27], aucun des malades
étudiés n'avait de syndrome sec oculaire.
Porphyrie cutanée tardive
Une association entre VHC et porphyrie cutanée tardive
a été suggérée, compte tenu d'une
forte prévalence (62 à 82 %) de l'infection par
le VHC chez les malades atteints de porphyrie cutanée
tardive, en particulier dans des séries italiennes [30]
[31]. Cette association n'a pas été confirmée
dans une série allemande [32]. Les bases physiopathologiques
de cette association ne sont pas claires. Certaines observations
suggèrent la possibilité d'une amélioration
des lésions cutanées avec le traitement antiviral.
Cependant, il est habituellement recommandé, avant de
traiter l'hépatite C, d'éliminer les autres facteurs
favorisants de la porphyrie cutanée tardive : arrêt
de l'alcool en cas de consommation excessive et déplétion
par saignées en cas de surcharge ferrique.
Lichen plan
Le lichen plan est une dermatose
prurigineuse, qui fait intervenir une réaction lymphocytotoxique
dirigée contre les cellules basales de l'épiderme.
La prévalence de l'infection à VHC chez les malades
atteints de lichen plan varie de 28 % à 38 % dans des
séries italienne et japonaise [33] [34]. Cette association
n'a pas été démontrée en Europe du
Nord et aux États-Unis. Le lichen plan doit être
traité par des topiques locaux, essentiellement des corticoïdes
ou éventuellement des immunosuppresseurs comme la ciclosporine
ou le tacrolimus. Chez les malades atteints d'hépatite
chronique C et ayant un lichen plan, l'effet du traitement par
l'interféron est mal connu, mais quelques observations
d'aggravation ou d'apparition de ces lésions cutanées
ont été décrites [35] [36]. Il convient
donc d'être prudent dans l'indication du traitement chez
ces malades et si le traitement est institué d'exercer
une surveillance attentive.
Purpura thrombopénique
auto-immun
Le purpura thrombopénique
auto-immun (PTAI) est défini par une thrombopénie,
aiguë ou chronique, associée à la présence
dans le sérum d'anticorps anti-plaquettes et à
l'absence d'autre cause (en particulier un hyperspénisme).
Le PTAI peut être isolé (il est alors idiopathique)
ou associé à une maladie virale, une hémopathie,
la prise d'un médicament ou une allo-immunisation. De
nombreuses infections virales ont été décrites
en association avec le PTAI, en particulier les hépatites
virales A et B. Le lien entre l'infection par le VHC et le PTAI
n'a pas été établi. Chez les malades atteints
de PTAI, la prévalence de l'infection par le VHC est élevée,
variant de 10 à 25 %, mais cela pourrait être lié
au risque élevé de contamination par le VHC chez
ces malades (infections nosocomiales et transfusions) [37]. A
l'inverse, la fréquence de la thrombopénie est
élevée chez les malades atteints d'hépatite
chronique C, pouvant atteindre 41 % [38]. Mais il ne s'agit généralement
pas d'un PTAI à proprement parler, puisque la recherche
des anticorps anti-plaquettes est habituellement négative.
Il convient cependant de rechercher ces anticorps de manière
systématique en cas de thrombopénie chez un malade
atteint d'hépatite chronique C sans cirrhose ou fibrose
extensive à la biopsie hépatique. Cette recherche
est d'autant plus importante que le traitement par l'interféron
peut exacerber, parfois de façon sévère,
un PTAI préexistant [39] [40]. L'effet d'une bithérapie
interféron-ribavirine sur le PTAI n'est pas connu. Dans
une observation, il a été constaté que la
ribavirine en monothérapie, associée au traitement
classique du PTAI par immunoglobulines polyvalentes, avait été
efficace [41].
Auto-anticorps sériques
La prévalence de certains
auto-anticorps sériques est élevée chez
les malades atteints d'hépatite chronique C. Les auto-anticorps
anti-nucléaires et les auto-anticorps anti-muscle lisse
sont détectés dans 5 à 20 % des cas contre
1 à 4 % chez les donneurs de sang tableau II [3] [7].
Ces auto-anticorps sont généralement présents
à un titre relativement faible (habituellement inférieur
à 1 : 100) et ne sont pas associés à une
hypergammaglobulinémie. Les anticorps anti-muscle lisse
n'ont généralement pas de spécificité
anti-actine et les anticorps anti-nucléaires ont généralement
un aspect moucheté. Il n'a pas été mis en
évidence de relation entre la présence de ces auto-anticorps
et les caractéristiques épidémiologiques,
cliniques, virologiques et histologiques de l'hépatite
chronique C. La signification de la présence de ces auto-anticorps
chez les malades atteints d'hépatite chronique C n'est
pas connue.
Les auto-anticorps anti-LKM1 sont détectés chez
3 à 5 % des malades atteints d'hépatite chronique
C. À l'inverse, la prévalence de l'infection par
le VHC est élevée chez les malades ayant une hépatite
chronique associée à la présence d'auto-anticorps
anti-LKM1. Ces observations suggèrent l'existence d'une
vraie association entre l'infection par le VHC et ce type d'auto-anticorps.
Une homologie de séquence entre certaines régions
de la polyprotéine du VHC et le cytochrome P450 II D6
(qui réagit spécifiquement avec les auto-anticorps
anti-LKM1) pourrait expliquer ce lien entre le VHC et les auto-anticorps
anti-LKM1 [42] [43]. Les malades atteints d'hépatite chronique
C ayant des anticorps anti-LKM1 ont plus souvent des antécédents
personnels ou familiaux de maladie auto-immune, des manifestations
auto-immunes ou une hypergammaglobulinémie que ceux sans
auto-anticorps anti-LKM1.
Bien que le traitement par l'interféron donne, dans la
plupart des études effectuées chez les malades
ayant des auto-anticorps, des résultats voisins de ceux
obtenus chez les malades sans auto-anticorps [44] [45], des cas
d'exacerbation sévère ont été décrits
sous interféron chez les malades ayant des auto-anticorps,
surtout anti-LKM1 [46] [47]. En revanche, bien que la corticothérapie
augmente la charge virale C, elle n'a pas d'effet délétère
sur l'hépatite chronique C, si elle est de courte durée.
Ainsi, en cas de présence d'auto-anticorps chez un malade
atteint d'hépatite chronique C, le choix thérapeutique
entre le traitement antiviral et la corticothérapie doit
être soigneusement pesé, surtout chez la femme,
en tenant compte de la présence de manifestations cliniques
auto-immunes, du titre des auto-anticorps et d'une éventuelle
hypergammaglobulinémie.
Conduite pratique
Avant traitement
Dépister les manifestations cliniques suggérant
l'existence d'une vascularite ou d'une maladie auto-immune :
manifestations cutanées, douleurs articulaires, syndrome
sec, signes d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie.
Faire systématiquement un bilan thyroïdien (TSH
et recherche d'auto-anticorps anti-thyroïdiens, notamment
anti-thyropéroxydase). La présence d'une hypothyroïdie
ou d'une hyperthyroïdie nécessite un traitement de
la dysfonction thyroïdienne avant tout traitement antiviral.
La présence d'auto-anticorps anti-thyroïdiens avant
traitement est associée à un risque élevé
de survenue d'une dysthyroïdie sous traitement. Le traitement
sera donc contre-indiqué ou mis en route sous surveillance
stricte.
Faire une électrophorèse des protides à
la recherche d'une hypergammaglobulinémie qui, en l'absence
de cirrhose, doit faire évoquer une maladie auto-immune
associée.
Rechercher la présence d'auto-anticorps anti-nucléaires,
anti-muscle lisse et anti-LKM1. En cas de positivité de
ces auto-anticorps, discuter l'indication du traitement en fonction
de l'existence de manifestations cliniques auto-immunes et du
titre des auto-anticorps.
En cours de traitement
Détecter l'apparition de manifestations extrahépatiques
cliniques.
Doser la TSH tous les 2 mois de façon systématique.
Assurer une surveillance clinique et effectuer un dosage de TSH
tous les mois chez les malades qui ont des auto-anticorps anti-thyroïdiens
avant le traitement.
En cas d'auto-anticorps sériques (anti-nucléaires,
anti-muscle lisse ou anti-LKM1) présents avant le traitement,
surveiller l'activité des aminotransférases étroitement
au cours des premiers mois du traitement. Le traitement doit
être arrêté en cas d'augmentation de l'activité
des aminotransférases.
En l'absence d'auto-anticorps sériques avant le traitement,
rechercher systématiquement les auto-anticorps en cas
d'augmentation de l'activité des aminotransférases
sous traitement. La positivité des auto-anticorps associée
à l'élévation de l'activité des aminotransférases
doit faire suspecter l'induction d'une hépatite auto-immune
et il est alors recommandé d'arrêter le traitement.
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clinique & biologique
