Le traitement de l'hépatite chronique C a longtemps reposé sur l'utilisation exclusive de l'interféron alpha (IFN) à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine. La fréquence des principaux effets secondaires de l'IFN au cours du traitement de l'hépatite chronique C a été initialement évaluée dans un des premiers essais multicentriques réalisés aux États-Unis [1]. Des dizaines de milliers de malades atteints d'hépatite chronique C ont depuis reçu ce traitement, ce qui a permis ainsi d'identifier les effets secondaires moins fréquents [2], [3]. À la fin de l'année 1998, la publication quasi concomitante en 3 articles de 4 grands essais multicentriques [4] [5] [6], portant sur 2 244 malades, a montré la supériorité de l'association IFN-ribavirine sur l'IFN seul. Cette démonstration a conduit à la généralisation de l'utilisation de cette association pour le traitement de l'hépatite chronique C. Le nombre élevé de malades inclus dans ces 4 essais a permis d'avoir une estimation précise et relativement exhaustive des effets secondaires. En décembre 2000, la publication de 2 essais multicentriques sur 802 malades a montré la supériorité de l'IFN pégylé (IFN PEG) sur l'IFN [7], [8]. Cette démonstration a été renforcée par la publication d'un troisième essai en août 2001 sur 1 219 malades [9]. Enfin, en octobre 2001, un nouvel essai multicentrique avec 1 530 malades inclus a montré la supériorité de l'association IFN PEG-ribavirine sur l'association IFN-ribavirine [10]. La mise sur le marché de l'association IFN-PEG-ribavirine a eu lieu en France en avril 2001.
L'intensité des effets secondaires est évaluée selon une échelle mise au point par l'Organisation mondiale de la santé. Le grade 1 correspond aux effets secondaires minimes, le grade 2 à ceux qui sont modérés, le grade 3 à ceux qui sont sévères et le grade 4 à ceux qui mettent en jeu le pronostic vital. La survenue de symptômes ou d'anomalies biologiques qui conduisent à l'hospitalisation, à la prolongation de l'hospitalisation, à un handicap significatif ou permanent, à des situations susceptibles d'entraîner le décès ou au décès lui-même, à la perte d'un organe, à la survenue de cancer, d'overdose ou d'anomalie congénitale, doit être considéré comme un effet secondaire sévère. La connaissance des effets secondaires des traitements antiviraux de l'hépatite chronique C provient des essais thérapeutiques, des études de cohorte prospectives, des études de cohorte rétrospectives et des cas cliniques rapportés. La connaissance actuelle des effets secondaires de l'IFN PEG, associé ou non à la ribavirine, repose quasi exclusivement sur les données des essais publiés. Enfin, certains effets secondaires ont été observés avec l'utilisation de l'IFN au cours d'autres pathologies, comme l'hépatite chronique B ou certains cancers.
La plupart des malades traités par l'IFN à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine ont des effets secondaires fréquents (jusqu'à 60 % des malades traités), souvent minimes à modérés, ne nécessitant pas une diminution de dose. Il s'agit le plus souvent d'un syndrome pseudo-grippal et d'une asthénie. D'autres effets secondaires, le plus souvent sans gravité, ne nécessitant pas une diminution de dose, surviennent chez moins de 10 % des malades. Des effets secondaires sévères, pouvant parfois menacer la vie du sujet, sont rares. Enfin, la survenue d'effets secondaires conduisant à des séquelles définitives est exceptionnelle.
Dans cette revue de la littérature, nous allons aborder les effets secondaires de l'IFN en monothérapie qui sont les mieux connus car on dispose d'un recul de plus de 10 ans. Nous envisagerons ensuite les effets secondaires de l'IFN comparé à l'IFN pégylé et les effets secondaires de la ribavirine associée à l'IFN et à l'IFN pégylé. Nous terminerons par l'impact des traitements sur la qualité de vie des malades atteints d'hépatite chronique C.
Les effets secondaires non sévères de l'interféron alpha
Les effets secondaires non sévères observés chez les malades traités par l'IFN sont le plus souvent minimes (grade 1) ou modérés (grade 2). Ils constituent en fait les symptômes les plus fréquents observés au cours du traitement par IFN tableau I . La fréquence de survenue est le plus souvent supérieure à 30 % au cours d'un traitement de 48 semaines [5].
Manifestations générales précoces : le syndrome pseudo-grippal
La survenue d'un syndrome pseudo-grippal est très fréquente dans les heures qui suivent l'injection d'IFN. Ce syndrome regroupe plusieurs symptômes : asthénie, fièvre, frissons, sueurs, sensation de malaise, tachycardie, céphalées, arthralgies et myalgies tableau I . Les myalgies sont observées dans 40 à 60 % des cas [5]. Le syndrome pseudo-grippal est le plus souvent maximal lors de la première injection et son intensité peut diminuer au cours des premières semaines de traitement. Une méta-analyse des essais thérapeutiques a montré que la fréquence du syndrome pseudo-grippal dépendait de la dose [11]. Il est amélioré par la prise de paracétamol. La posologie recommandée de paracétamol est de 500 mg à 1 g, 30 minutes avant l'injection d'IFN. La dose maximale de paracétamol est de 1 g quatre fois par jour.
Manifestations générales tardives
Après quelques semaines de traitement, d'autres effets secondaires surviennent fréquemment. Il s'agit d'une part de manifestations générales comme l'asthénie, la sensation de malaise, la perte de poids (entre 3 et 5 kg) et, d'autre part, des manifestations cognitives et comportementales : difficultés de concentration, apathie, irritabilité. La fréquence de ces manifestations a été étudiée dans un essai chez 236 malades traités par IFN standard à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine [12]. Dans cet essai, la fatigue était observée chez 67 % des malades, la fièvre chez 45 % des malades et les myalgies chez 56 % des malades. L'asthénie est probablement l'effet secondaire le plus fréquent observé chez les malades traités par l'IFN, puisqu'elle peut concerner jusqu'à 72 % des malades traités pendant 48 semaines [5]. Elle peut apparaître dès les premières injections et persister pendant toute la durée du traitement. Elle est souvent plus marquée avec de fortes doses [11]. Elle est souvent décrite par les malades en termes de faiblesse, de fatigue, de manque d'entrain, de démotivation. Enfin, des troubles du sommeil peuvent s'observer chez 20 % à 40 % des malades [5], [7], [8]. Ces effets secondaires qui persistent ont pu conduire à un arrêt prématuré du traitement chez 13 % des malades traités 48 semaines [6]. Dans un des premiers essais réalisés aux États-Unis, les effets secondaires ont conduit à une diminution de la dose d'IFN chez 14 % des malades et à un arrêt définitif chez 5 % d'entre eux [1]. Des chiffres équivalents ont été rapportés dans une méta-analyse [11] et dans les 4 grandes études de référence sur l'association IFN-ribavirine [4] [5] [6].
Baisse des lignées sanguines
L'IFN a une activité inhibitrice sur la prolifération des cellules de la moelle osseuse qui conduit à une baisse des trois lignées sanguines. Il s'agit surtout d'une neutropénie qui survient dans 9 % à 25 % des cas et d'une thrombopénie qui survient dans 8 à 16 % des cas [11], [12]. Cette baisse des lignées sanguines peut s'installer très rapidement. Une diminution des plaquettes et des leucocytes peut s'observer dès les premières heures de traitement [13]. La stabilisation du nombre de plaquettes est souvent rapide, mais les leucocytes peuvent continuer à diminuer progressivement tout au long du traitement [13]. La baisse des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes est le plus souvent sans conséquence, mais peut conduire à une diminution de la dose ou à un arrêt du traitement. Les recommandations en matière de modification de la posologie des antiviraux sont données dans le tableau II . La survenue d'une baisse marquée des lignées sanguines est plus fréquente chez les malades qui ont une leucopénie ou une thrombopénie préexistante. C'est le cas des malades atteints de cirrhose avec hypersplénisme [8], [14]. Des thrombopénies et des neutropénies importantes peuvent survenir qu'il y ait ou non une cirrhose [2]. Il s'agit alors d'effets secondaires sévères qui imposent un arrêt du traitement. Le taux d'hémoglobine diminue en moyenne de 1 g/dL sous IFN [6].
Les effets secondaires sévères de l'interféron alpha
Les effets secondaires sévères (grade 3) et ceux qui mettent en jeu le pronostic vital (grade 4) sont rares. Les essais thérapeutiques ne permettent pas d'apprécier leur incidence pour deux raisons : d'une part, les effectifs sont parfois insuffisants pour les détecter et, d'autre part, les malades sont sélectionnés. Néanmoins, la proportion de malades atteints d'hépatite chronique C qui ont diminué les doses ou arrêté prématurément leur traitement au cours des principaux essais thérapeutiques permet une appréciation objective de la fréquence des effets secondaires sévères tableau III . Les études de cohorte, réalisées le plus souvent de façon rétrospective sur une large échelle, permettent d'obtenir une estimation plus réaliste. C'est le cas de celle qui a été réalisée dans 73 centres italiens sur un total de 11 241 malades traités par IFN pour une hépatite chronique B ou C [2]. Dans cette étude, 5 malades (0,04 %) sont décédés sous traitement : 4 malades sont décédés d'insuffisance hépatique et 1 malade est décédé de défaillance multiviscérale dans un contexte septique. Des effets secondaires de grade 4 n'ayant pas entraîné le décès ont été observés chez 8 malades (0,07 %) : il s'agissait de tentative de suicide dans 2 cas, d'une thrombopénie inférieure à 25 000/mL dans 5 cas et d'une neutropénie inférieure à 500/mL dans 1 cas. Des effets secondaires sévères (grade 3) sont survenus chez 131 malades (1,2 %) tableau IV. La fréquence augmentait avec la durée du traitement. La plupart de ces complications étaient réversibles. Le caractère rétrospectif de l'étude a certainement contribué à une sous-estimation de la fréquence réelle. Les principaux effets secondaires sévères de l'IFN sont donnés dans le tableau V. Ceux qui sont susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital sont donnés dans le tableau VI.
Atteintes psychiatriques
Les atteintes psychiatriques sont fréquentes au cours du traitement par IFN. L'appréciation de ces manifestations et leur prise en charge se heurtent à plusieurs difficultés. La première difficulté est liée au fait que les symptômes de dépression semblent plus fréquents chez les malades qui ont une hépatite chronique C non traitée que dans la population générale. Des symptômes de dépression ont été observés chez 57,2 % des 162 usagers de drogues atteints d'hépatite chronique C contre 48,2 % des 147 usagers de drogues non infectés par le virus de l'hépatite C. Cependant, la différence n'était pas significative [15]. Malaguarna et al. ont trouvé un score moyen de dépression élevé chez des malades atteints d'hépatite chronique C avant un traitement par IFN [16]. D'autres études ont montré que la fréquence de la dépression parmi les malades infectés par le VHC variait de 2 % à 30 % [1], [17], [18]. La deuxième difficulté vient du type de manifestation psychiatrique provoquée par l'IFN. Il s'agit souvent de symptômes non spécifiques ou frustres comme l'asthénie, l'apathie, l'irritabilité et les difficultés de concentration. Ces symptômes ont généralement une dimension cognitive, affective et comportementale difficile à préciser et à distinguer d'une dépression. Les difficultés de concentration ont été observées chez 14 % des malades atteints d'hépatite chronique C traités par IFN, seul ou combiné à la ribavirine, dans un des essais de référence [5]. Dans certains cas, une angoisse marquée, une confusion, une paranoïa, voire une véritable psychose peuvent survenir, le diagnostic est alors plus aisé.
La proportion de symptômes évocateurs de dépression associés à la prise d'IFN varie de 11 % à 37 % tableau VII. Cependant, la méthodologie utilisée dans la plupart des études est le plus souvent sommaire. Elle repose le plus souvent sur des questionnaires visant à évaluer l'ensemble des effets secondaires et ne font pas appel à des échelles validées pour le diagnostic de dépression. Quatre études publiées ont évalué prospectivement à l'aide d'échelle diagnostique ou de critères validés, les symptômes de dépression chez des malades atteints d'hépatite chronique C traités par IFN [16], [18] [19] [20]. Parmi les 58 malades inclus dans l'étude de Renault et al., 3 ont développé une dépression qui regroupait certains signes comme une émotivité excessive, des pleurs intempestifs et un pessimisme inadapté [19]. Dans une étude prospective comparant l'effet de 4 types d'IFN à un placebo, le score moyen de dépression augmentait au cours du premier mois de traitement, se stabilisait jusqu'au troisième mois et retournait progressivement au niveau de base au-delà [16]. En utilisant les critères DSM III, un groupe japonais a montré que près d'un tiers des malades traités sont susceptibles de développer un épisode dépressif majeur [20]. Enfin, dans une étude sur 50 malades traités par IFN pour une hépatite chronique B ou C, 22 % ont développé de l'angoisse ou des troubles de l'humeur selon la classification DSM III-R [18]. Dans cette étude, comme dans celle de Renault et al., les antécédents psychiatriques n'étaient pas prédictifs de la survenue d'un syndrome dépressif chez les malades traités par IFN. Les différences observées quant à la fréquence des syndromes dépressifs s'expliquent en partie par les définitions utilisées.
La survenue d'un syndrome dépressif pourrait être liée à une modification des cytokines et notamment de l'IL6 [21]. Des complications graves de la dépression comme des tentatives de suicide ou des suicides ont été rapportées [2], [22] [23] [24] [25]. Cela montre que les manifestations psychiatriques de l'IFN doivent être dépistées et traitées sans délai. La survenue de délire, de psychose ou de dépression accompagnée d'idée suicidaire doit conduire à l'arrêt du traitement [26]. Les complications psychiatriques de l'IFN régressent habituellement dans les semaines qui suivent l'arrêt de l'IFN. La prescription d'antidépresseurs, permettant la poursuite du traitement antiviral, a été proposée sur la base de l'observation de quelques malades atteints d'hépatite chronique C et traités avec succès par fluoxétine [27]. Récemment, l'utilisation de la paroxetine a permis de diminuer significativement l'incidence de la dépression chez des malades traités par IFN pour mélanome malin [28].
L'irritabilité et l'instabilité de l'humeur, qui peuvent correspondre à des signes précurseurs de dépression, doivent être recherchés systématiquement. Une irritabilité peut être observée chez 27 % des malades naïfs traités par IFN seul [5]. Une instabilité de l'humeur survient chez environ 10 % des malades traités [4]. Ces effets secondaires peuvent conduire à une réduction de dose ou un arrêt prématuré du traitement.
D'autres manifestations neuropsychiatriques liées à l'IFN ont été rarement rapportées, notamment des accès maniaques et des épisodes de psychose [29].
Atteintes neurologiques et musculaires
Les atteintes neurologiques sévères liées à l'IFN sont rares. Aucune n'a été rapportée au cours des grandes études de référence déjà citées. Cependant, les antécédents d'affection neurologique, y compris l'épilepsie, sont le plus souvent un critère de non-inclusion. Une neuropathie périphérique régressive a été observée chez 3 malades atteints de leucémie myéloïde chronique recevant des doses d'IFN supérieures à 40 millions d'unités par semaine [3]. D'autres atteintes périphériques ont été rapportées : un cas de polyneuropathie axonale régressive chez un malade traité pour une hépatite chronique C [30] et un cas d'exacerbation de neuropathie périphérique chez un malade traité pour une hépatite chronique B associée à une cryoglobulinémie [31]. Les atteintes centrales sont rares, mais la fréquence de l'épilepsie sous IFN a été évaluée à 1,3 % [32], [33].
Plusieurs observations de polymyosite ou d'aggravation de polymyosite survenues lors d'un traitement par IFN pour une hépatite chronique C ont été rapportées [34] [35] [36]. L'IFN serait également susceptible d'induire des crises de myasthénie et d'aggraver des myasthénies latentes [37].
Atteintes auto-immunes
L'IFN peut entraîner l'apparition d'auto-anticorps sériques chez près de 30 % des malades [38]. Il s'agit le plus souvent d'anticorps anti-nucléaires et d'anticorps anti-thyroïdiens [38], [39]. L'apparition d'auto-anticorps ne s'accompagne le plus souvent pas de manifestation clinique ou biologique. Une maladie auto-immune peut survenir de novo [40] [41] [42] ou s'aggraver chez certains malades [38], [43], [44].
Dysthyroïdies auto-immunes
L'apparition d'auto-anticorps anti-thyroïdiens et de thyroïdite auto-immune est une des atteintes immunitaires les plus fréquentes au cours d'un traitement par l'IFN. L'appréciation de l'incidence des dysthyroïdies sous IFN dépend de la méthodologie employée. Dans un essai contrôlé chez 704 malades, une hypothyroïdie a été observée chez 3 % des malades traités par l'IFN [12]. Une incidence comparable, 2 %, a été rapportée dans une méta-analyse, quelle que soit la dose d'IFN utilisée [11]. Dans les études de cohorte, l'incidence est généralement plus élevée. Ainsi, dans une étude prospective de 68 malades traités par l'IFN, 12 % ont développé une dysthyroïdie durant le traitement. Dans cette étude, tous les malades ont guéri sans séquelle dans les 18 mois qui ont suivi l'arrêt de l'IFN [45], [46]. Certaines thyroïdites chroniques pouvaient cependant persister après l'arrêt de l'IFN [47], [48]. Dans une revue de 11 études regroupant 494 malades, Vial et al. ont estimé l'incidence de la dysthyroïdie à 7,1 %. Il s'agissait d'une hypothyroïdie chez 3,4 % des malades, une hyperthyroïdie chez 3 % des malades et une thyroïdite biphasique comportant une hyperthyroïdie transitoire suivie d'une hypothyroïdie chez 0,7 % des malades [3]. Dans une autre analyse de la littérature, 6,3 % des 1 664 malades traités par IFN pour une hépatite chronique virale ou un cancer ont développé une dysthyroïdie [49]. Il y avait une nette prédominance féminine : 13 % des femmes et 3 % des hommes étaient atteints. Dans ce rapport, la dysthyroïdie persistait après l'arrêt de l'IFN dans 30 % à 44 % des cas [49]. Il semble qu'un arrêt précoce de l'IFN augmente les chances de guérison. Le meilleur facteur prédictif de la survenue d'une dysthyroïdie sous IFN chez les malades atteints d'hépatite chronique C est la présence d'anticorps anti-thyroïdiens, anti-thyroglobuline et anti-thyropéroxydase, avant le traitement. Cette association a été bien montrée dans plusieurs études et synthétisée dans une revue des données de la littérature regroupant 1 036 malades réalisée par Koh et al [49]. Les anticorps anti-thyroïdiens sont présents avant le traitement chez 8,6 % des malades. Chez ces malades, 46,1 % ont développé une dysthyroïdie contre 5,4 % chez ceux qui n'avaient pas d'anticorps anti-thyroïdiens. Dans certains cas, les anomalies thyroïdiennes observées au cours du traitement par IFN sont transitoires ou n'ont pas d'expression clinique. Il paraît donc essentiel de rechercher systématiquement une atteinte thyroïdienne avant le traitement en dosant la TSH (thyroid-stimulating hormone) et en recherchant des anticorps anti-thyroïdiens. Il est tout aussi important de dépister précocement la survenue d'une atteinte thyroïdienne au cours du traitement par IFN en dosant régulièrement la TSH. La survenue d'une hypothyroïdie sous IFN ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement car elle peut habituellement être contrôlée par le traitement médical. Le principal problème est l'apparition d'une hyperthyroïdie. La conduite à tenir vis-à-vis de l'IFN dépend alors de l'intensité de l'hyperthyroïdie, de sa sévérité [50], mais aussi de la réponse du malade au traitement.
Autres manifestations auto-immunes
D'autres manifestations auto-immunes ont été rapportées au cours du traitement par l'IFN : polyarthrite rhumatoïde [51], lupus [52], [53], phénomène de Raynaud [54], sarcoïdose [55] [56] [57]. Des thrombopénies auto-immunes non liées à l'activité myélosuppressive de l'IFN ont été observées au cours du traitement d'une hépatite chronique C [58]. Un cas mortel a été rapporté associé à une anémie hémolytique [59]. D'autres cas d'anémie hémolytique auto-immune sous IFN ont également été rapportés [60], [61]. D'autres atteintes auto-immunes endocriniennes peuvent être liées à l'IFN [42]. Un diabète peut se déclarer ou s'aggraver [2], [41], [62], [63]. La résistance à l'insuline semble être le principal facteur de l'intolérance au glucose observée pendant le traitement par l'IFN.
Atteintes cardio-vasculaires
Les manifestations cardio-vasculaires de l'IFN dépendent de la dose reçue. Certaines sont bénignes et fréquemment observées au cours du syndrome pseudo-grippal : tachycardie, hypertension ou hypotension artérielle modérée [64]. L'hypotension pourrait être liée dans certains cas à une déplétion hydrique. Cependant, des complications rares, mais sévères, ont également été décrites : troubles du rythme, troubles de la conduction et ischémie coronarienne. Des cas de cardiomyopathie ont été décrits ainsi que des aggravations d'une cardiomyopathie préexistante. Dans certains cas, l'IFN était associé à d'autres médicaments cardiotoxiques [65].
L'évolution de la fraction d'éjection sous IFN a été déterminée chez 11 malades atteints d'hépatite chronique C traités par IFN [66] à l'aide d'une scintigraphie myocardique. La fraction d'éjection a diminué de plus de 10 % chez 5 malades pour revenir au niveau de base trois mois après la fin du traitement. Ces données incitent à une grande prudence chez les malades qui ont déjà une anomalie de la contractilité cardiaque.
Enfin, la fréquence des atteintes cardio-vasculaires au cours du traitement par l'IFN de l'hépatite chronique C a été évaluée dans une étude japonaise dans laquelle 295 malades ont été inclus. Une atteinte cardio-vasculaire était systématiquement recherchée pendant le traitement et un an après. Au cours du suivi, 6 malades (3,2 %) ont développé une atteinte cardio-vasculaire réversible après l'arrêt de l'IFN. Quatre malades ont développé une atteinte coronarienne, 4 une arythmie et 2 une cardiomyopathie [67].
Atteintes rénales
Des atteintes rénales sévères ont surtout été décrites chez des malades traités avec de fortes doses d'IFN pour cancer [3]. Il y a cependant des cas rapportés d'insuffisance rénale aiguë avec atteinte glomérulaire sous IFN pour une hépatite chronique C [68], [69]. Des atteintes glomérulaires avec protéinurie sans insuffisance rénale sont également possibles [70]. L'utilisation de l'IFN chez les malades hémodialysés s'accompagne d'une augmentation de la fréquence des effets secondaires [71] [72] [73].
Atteintes dermatologiques
Les atteintes dermatologiques sont fréquemment observées sous IFN. Parmi 456 malades atteints d'hépatite chronique C traités par IFN seul, 28 % ont développé une alopécie partielle, 8 % un prurit et 8 % une éruption cutanée ; 8 % se sont plaint de sécheresse cutanée. Enfin, 12 % des malades avaient une inflammation au site d'injection [5]. Un changement régulier des zones d'injection est recommandé pour éviter une inflammation cutanée. Ces manifestations dermatologiques sont fréquentes, mais elles sont généralement bien tolérées et n'imposent pas l'arrêt du traitement. Leur régression après l'arrêt du traitement est habituelle. La survenue de l'alopécie ne semble pas dépendre de la dose ou de la durée du traitement [5]. Le prurit est rare, mais souvent difficile à contrôler. Les éruptions cutanées observées sont le plus souvent des lésions non spécifiques : rash, urticaire ou érythème généralisé.
La survenue ou l'aggravation d'un psoriasis préexistant a été rapportée chez des malades traités pour une hépatite chronique C [74] [75] [76]. Une amélioration des lésions a été obtenue après application de traitements locaux [75]. La relation entre la survenue d'un lichen plan et l'infection par le virus de l'hépatite C, indépendamment du traitement, est débattue. En revanche, l'apparition ou l'exacerbation d'un lichen plan cutané ou muqueux pendant un traitement par IFN est bien admise [77], [78]. Dans une étude prospective de 120 malades traités, 3 ont développé un lichen et un a développé une stomatite aphteuse [79]. Dans la plupart des cas, la poursuite du traitement est possible en introduisant une corticothérapie locale. Enfin, des cas de vitiligo ont été rapportés [80], [81].
Atteintes ophtalmologiques
La survenue de lésions rétiniennes est fréquente lors du traitement par IFN pour une hépatite chronique C. Dans une étude portant sur 43 malades, des lésions rétiniennes ont été observées chez 38 % des 37 malades non diabétiques [82]. Il s'agissait le plus souvent de nodules cotonneux et de micro-anévrysmes. Ces lésions n'étaient pas associées à une baisse de l'acuité visuelle et ont régressé à l'arrêt du traitement chez la plupart des malades. Chez les 6 malades diabétiques, l'apparition ou l'aggravation de rétinopathie préexistante a été constante. Une deuxième étude prospective portant sur 63 malades atteints d'hépatite chronique C a montré des résultats comparables : apparition d'anomalies rétiniennes chez 57 % des malades et fréquence de ces anomalies plus élevée chez les malades diabétiques [83]. Des cas de névrite optique ont été rapportés chez 3 malades au cours d'un traitement par IFN pour une hépatite chronique [84]. Ces malades avaient une baisse de l'acuité visuelle, réversible après l'arrêt de l'IFN chez 2 malades et persistante chez le malade qui avait poursuivi le traitement. Le mécanisme des atteintes ophtalmologiques provoquées par l'IFN n'est pas connu, mais pourrait résulter d'une vascularite touchant les petits vaisseaux.
Atteintes auditives
Des pertes brutales de l'audition peuvent être associées à la prise d'IFN. Dans une étude portant sur 49 malades traités pour une hépatite chronique virale, une atteinte auditive a été observée chez 45 % des malades [85]. Il s'agissait surtout de diminution de l'audition (35 %) et d'acouphènes (29 %). L'apparition des symptômes semblait liée à la dose cumulative d'IFN reçue. Le traitement a été poursuivi chez les 22 malades affectés et l'atteinte auditive a régressé dans les 2 semaines après l'arrêt du traitement.
Atteintes digestives
Des symptômes digestifs sont fréquents lors des traitements de l'hépatite chronique C par IFN. Parmi 456 malades atteints d'hépatite chronique C et traités par IFN seul, 19 % des malades ont eu une anorexie, 9 % une dyspepsie, 17 % des douleurs abdominales et 33 % des nausées. Des signes objectifs sont également fréquents : 13 % ont eu des vomissements et 26 % de la diarrhée [5]. La fréquence de survenue des symptômes digestifs augmente avec la durée du traitement. Ces symptômes sont généralement peu intenses et nécessitent rarement une modification de dose ou un arrêt du traitement. Deux cas de colite ischémique réversible ont été rapportés [86]. L'exacerbation d'une maladie inflammatoire intestinale a été décrite chez un malade [87]. Cependant, l'IFN a été bien supporté chez 14 malades atteints de maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique [88].
Atteintes hépatiques
À la différence de l'hépatite chronique B, l'aggravation de l'hépatite chronique C sous IFN est très rare. Les rares cas d'aggravation chez les malades atteints d'hépatite chronique C surviennent chez ceux qui ont une hépatite auto-immune sous-jacente dont le diagnostic peut être difficile. L'exacerbation d'une hépatite auto-immune ou d'une cirrhose biliaire primitive associée à une authentique hépatite chronique C est possible [89] [90] [91] [92]. Il s'agit parfois d'une forme latente d'hépatite auto-immune révélée par l'IFN [93], [94]. Une prédisposition génétique pourrait favoriser cette complication. Un haplotype HLA semble être associé à la survenue de poussée de maladie auto-immune sous IFN [94]. La présence d'auto-anticorps (à rechercher systématiquement dans le bilan pré-thérapeutique) constitue un facteur de risque et impose une surveillance étroite [95] [96] [97]. Une élévation marquée de l'activité des aminotransférases doit conduire à un arrêt rapide du traitement.
Atteintes pulmonaires
Plusieurs observations de pneumopathie interstitielle survenue chez des malades atteints d'hépatite chronique C et traités par IFN ont été rapportées. Les observations concernent surtout des malades japonais dont certains prenaient, en plus de l'IFN, des herbes médicinales dont certaines étaient connues pour donner des atteintes respiratoires [98], [99]. Des cas ont été observés par la suite chez des malades d'Amérique du Nord [100]. Les symptômes survenaient le plus souvent 8 à 12 semaines après le début du traitement. Il s'agissait le plus souvent d'une toux associée à une dyspnée et de la fièvre. La radiographie de thorax mettait en évidence un infiltrat interstitiel réticulaire au niveau des bases pulmonaires. Les épreuves fonctionnelles respiratoires montraient un syndrome restrictif associé à une diminution de la diffusion en CO et une hypoxie dans la plupart des cas. L'analyse histologique montrait un infiltrat de cellules inflammatoires sans granulome ou fibrose. Un arrêt rapide de l'IFN et une corticothérapie conduisaient le plus souvent à une résolution des symptômes [101].
Interféron alpha et transplantation
L'utilisation de l'IFN chez les malades transplantés les expose au risque de développer ou d'aggraver un rejet du greffon. Ce risque constitue un frein important à l'utilisation de cette molécule chez ces malades.
La récidive de l'infection par le VHC est constante chez les malades transplantés pour cirrhose virale C. L'infection du greffon entraîne environ une fois sur deux une hépatite chronique susceptible d'évoluer vers une cirrhose et finalement vers la perte du greffon [102]. Cela explique que la survie à long terme soit réduite chez les malades transplantés pour cirrhose ou carcinome hépatocellulaire lié VHC. Dans une étude chez 46 malades transplantés pour une complication de l'hépatite chronique C, l'utilisation de l'IFN chez 14 malades était associée à une augmentation marquée (p < 0,005) du risque de rejet (5/14) par comparaison aux malades non traités (1/32) [103]. Des cas de rejet aigu sévère ont été décrits, associés parfois à une disparition des petits canaux biliaires à l'examen histologique du foie [104], [105].
Chez les transplantés rénaux, l'hépatite chronique C est fréquente [106]. L'utilisation précoce de l'IFN chez ces malades pour le traitement des infections à cytomégalovirus a été associée à un taux élevé de rejet cortico-résistant [107]. Dans deux études non contrôlées visant à évaluer l'efficacité de l'IFN chez des transplantés atteints d'hépatite chronique C, le taux de rejet était élevé : respectivement 15 % et 29 % [108], [109]. Le risque pourrait être plus élevé chez des malades qui ont eu un épisode de rejet dans les 6 mois précédant le début du traitement [110]. La tolérance générale de l'IFN dans ce groupe de malades est médiocre. Des complications ont conduit à un arrêt prématuré du traitement chez 20 % d'entre eux [109]. Dans une autre série de 16 malades transplantés rénaux traités par IFN, 6 ont développé une insuffisance rénale aiguë. Trois d'entre eux ont évolué rapidement vers une insuffisance rénale terminale [111].
Effets secondaires de l'interféron pégylé
Les formes pégylées de l'IFN ont été développées pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques de la molécule. En effet, l'IFN a une demi-vie d'environ 8 heures et la posologie habituelle, 3 millions d'unités 3 fois par semaine, est probablement insuffisante pour maintenir des concentrations sériques adaptées à la cinétique virale. La pégylation d'une molécule consiste à fixer de façon covalente du polyéthylène glycol sur cette molécule [112]. Des formes pégylées des deux molécules d'IFN couramment utilisées ont été développées. Dans le cas de l'IFN-2a, c'est une molécule de polyéthylène glycol de 40-Kd qui a été utilisée. La pégylation ainsi réalisée a considérablement modifié les propriétés pharmacocinétiques de l'IFN : l'absorption est ralentie (le temps pour obtenir le pic de concentration plasmatique est multiplié par 7), la clairance est réduite d'environ 10 fois et le volume de distribution est 4 fois moins important [113]. Ces propriétés permettent de réduire le nombre d'injections à une par semaine. Dans le cas de l'IFN-2b, c'est une molécule de polyéthylène glycol de 12-Kd qui a été utilisée [114]. Les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont voisines de celles qui sont obtenues avec l'IFN-2a pégylé, permettant également de réduire le nombre d'injections à une par semaine.
Le développement de ces 2 molécules d'IFN PEG a eu lieu dans la deuxième moitié des années 90. Les premiers essais thérapeutiques avec un grand nombre de malades ont été publiés en décembre 2000 [7], [8] et en août 2001 [9]. Ils comprenaient respectivement 267, 146 et 916 malades traités par IFN PEG. Le recul concernant l'IFN PEG est donc relativement faible.
Dans l'ensemble des études, les effets secondaires observés avec l'IFN PEG sont superposables à ceux qui sont observés chez les malades traités par l'IFN non pégylé [7] [8] [9], [115]. Mais des différences quant à l'incidence de certains effets secondaires ont été observées tableau VIII [7], [9].
Un effet-dose a été observé pour certains effets secondaires de l'IFN PEG. Il s'agit notamment des frissons, de la fièvre, des myalgies, de l'anorexie et de l'alopécie [9], [115]. La diminution des 3 lignées sanguines étaient d'autant plus marquée que les malades recevaient des doses élevées d'IFN-2a PEG [115].
Les effets secondaires de l'IFN sont plus fréquents chez les malades atteints de cirrhose, en particulier la fatigue, la dépression, la neutropénie ou la thrombopénie. L'IFN-2a PEG aux doses de 90 mg (96 malades) et 180 mg par semaine (87 malades) a été comparé à l'IFN-2a à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine (88 malades) chez des malades atteints de cirrhose (78 %) ou de fibrose extensive (22 %) [8]. Dans cet essai, les malades qui avaient moins de 1 500 neutrophiles/mL ou moins de 75 000 plaquettes/mL étaient exclus. La tolérance de l'IFN-2a PEG a été bonne, mais le nombre d'arrêts prématurés du traitement ou de diminution de dose était supérieur à celui observé chez des malades sans cirrhose tableau III. Une diminution de dose liée à la survenue d'une thrombopénie a été plus fréquemment nécessaire dans les 2 groupes traités par IFN-2a PEG (18 %) que dans celui qui a reçu de l'IFN (6 %). Quatre décès ont été rapportés dans les 2 groupes traités par IFN-2a PEG, mais la responsabilité du traitement paraissait peu probable. Trois malades sont morts de complications de leur maladie du foie plus de 5 mois après la fin du traitement. Un malade est mort d'hémorragie cérébrale 24 jours après la fin du traitement alors que le taux de plaquettes était à 64 000/mL.
Effets secondaires de l'association interféron alpha et ribavirine
Interféron standard et ribavirine
La ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine. C'est un antiviral à large spectre, découvert au début des années 70 [116]. La ribavirine est active, in vitro et in vivo, sur des virus à ADN ou à ARN. Elle a été utilisée dans de nombreuses infections virales, comme l'infection à virus syncytial respiratoire de l'enfant. C'est une molécule soluble dans l'eau bien absorbée par le tube digestif. Sa biodisponibilité varie de 35 % à 70 %. Elle est faiblement liée aux protéines plasmatiques et s'accumule dans les hématies pour atteindre un plateau en 2 à 4 semaines : la concentration intracorpusculaire est alors 60 fois supérieure à la concentration plasmatique. Le pic de concentration plasmatique après administration orale est obtenu en 1 à 2 h Dans le foie, la ribavirine est métabolisée par phosphorylation en mono, di ou tri-phosphate et son activité antivirale est liée à cette biotransformation. Sa demi-vie est de 20 à 160 h Elle est excrétée par filtration glomérulaire avec une clairance plasmatique de 300 à 400 ml/min [117]. Les mécanismes d'action sur le VHC sont mal connus. Cependant, en plus d'une inhibition de l'ARN polymérase virale, la ribavirine pourrait avoir un effet sur la réponse immunitaire [118]. Cette immunomodulation pourrait atténuer certains effets secondaires de l'IFN. Les principaux effets secondaires de la ribavirine sont donnés dans le tableau IX .
Anémie hémolytique
Le principal effet secondaire de la ribavirine est la survenue d'une anémie hémolytique. Il s'agit d'une anémie normochrome normocytaire régénérative. Une réticulocytose apparaît dans les 4 premières semaines de traitement [6]. Cette complication est directement liée aux propriétés pharmacologiques de la molécule et notamment son accumulation dans les érythrocytes. La survenue d'une anémie hémolytique est très fréquente. Elle a été observée dans les premières études pilotes où la ribavirine a été évaluée sur un petit nombre de malades atteints d'hépatite chronique C [119]. L'évolution de la concentration d'hémoglobine sous bithérapie a été bien étudiée dans un des grands essais thérapeutiques comparant la bithérapie à l'IFN seul [6]. La concentration d'hémoglobine commence à diminuer dès la première semaine de traitement pour atteindre un plateau, stable par la suite, après 4 semaines de traitement. La diminution moyenne de la concentration d'hémoglobine est de 2,9 g/dL. Une diminution de l'hémoglobine d'au moins 2 g/dL a été observée chez 63 % des malades et une diminution de l'hémoglobine d'au moins 4 g/dL a été observée dans 16 % des cas. La diminution de l'hémoglobine au dessous de 10 g/dL est constatée dans 8 % à 9 % des cas [4], [5]. Deux malades sur 277 traités 48 semaines par bithérapie ont dû arrêter la ribavirine précocement du fait de la survenue d'une anémie inférieure à 9 g/dL [6]. Il est donc recommandé d'effectuer un contrôle de la numération formule sanguine après 2, 4, 6, 8 semaines de traitement, puis toutes les 4 semaines [5], [6]. La posologie de la ribavirine doit être réduite à 600 mg/j en cas de diminution de l'hémoglobine au dessous de 10 g/dL et la ribavirine doit être interrompue en cas de baisse de l'hémoglobine au dessous de 8,5 g/dL tableau II.
Cette anémie peut aggraver une maladie cardio-vasculaire ancienne ou actuelle [120]. Le retour à la concentration de base s'effectue dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt du traitement. L'évolution de la réticulocytose suit la même chronologie, mais en sens inverse. La durée du traitement n'a pas de conséquence sur l'importance de la baisse de l'hémoglobine. La diminution de dose de ribavirine s'est imposée chez la même proportion des malades traités 24 semaines (6 %) et 48 semaines (7 %). Cette évolution est tout à fait superposable dans l'ensemble des études de référence sur les malades naïfs [5], [6], [10] ou rechuteurs [4]. Récemment, Van Vlierberghe et al. ont recherché les facteurs indépendamment associés à la survenue d'une hyperhémolyse chez 244 malades traités par IFN et ribavirine [121]. Trois facteurs ont été identifiés : un taux de plaquettes inférieur à 110 000/mL avant le début du traitement, l'utilisation de dose quotidienne d'IFN lors de l'initiation du traitement et un phénotype 1-1 de l'haptoglobine (16,7 % des malades). Il convient de noter que la détermination du phénotype de l'haptoglobine est un test simple et peu coûteux (2 à 3 euros/test). Curieusement, il n'y avait aucune corrélation entre la dose de ribavirine (en mg/kg) et l'intensité de l'hypermolyse. Enfin, la pharmacocinétique de la ribavirine contre-indique son utilisation chez l'hémodialysé. L'absence d'élimination rénale peut conduire à une accumulation considérable des métabolites dans les érythrocytes et entraîner une anémie hémolytique prolongée très sévère.
Atteintes psychiatriques
Dans les essais randomisés contrôlés, les manifestations psychiatriques les plus fréquentes étaient l'insomnie, la dépression et l'irritabilité [4] [5] [6]. Il s'agit le plus souvent de manifestations non sévères. La fréquence des atteintes plus sévères, comme celles qui conduisent à une réduction de la dose, était voisine chez les malades naïfs traités par bithérapie (8,5 %) et ceux traités par IFN seul (6,4 %). Cependant, parmi les malades traités par bithérapie, l'arrêt du traitement pour des effets secondaires était plus fréquent chez les malades traités 48 semaines (9 %) que chez ceux traités 24 semaines (3 %). Ces interruptions précoces du traitement étaient le plus souvent liées à la survenue de symptômes de dépression. Dans les études de référence [4] [5] [6], la survenue d'idées suicidaires a conduit à l'interruption prématurée du traitement chez 7 malades traités par bithérapie et 2 malades traités par IFN seul. Parmi ces 9 malades, 7 avaient des antécédents psychiatriques ou de toxicomanie. Deux malades ont fait une tentative de suicide. Il s'agissait, dans les deux cas, de toxicomanes actifs [122].
Tératogénicité
Les études effectuées chez l'animal (et dans plusieurs espèces) ont mis en évidence un effet mutagène, tératogène et embryo-léthal de la ribavirine à des doses inférieures aux doses thérapeutiques [123]. De plus, la ribavirine modifie la spermatogenèse et la morphologie des spermatozoïdes [124]. Les données cliniques permettant d'évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la ribavirine, lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse sont évidemment limitées. Elles proviennent surtout des 3 études de référence sur l'association IFN-ribavirine [4] [5] [6]. Les données sur la tératogénicité ont été résumées [122]. Parmi 6 femmes enceintes traitées, 4 ont choisi d'interrompre la grossesse et les 2 autres firent un avortement spontané. L'évolution de la grossesse chez les 10 femmes partenaires d'un malade traité par IFN-ribavirine fut la suivante : 1 interruption volontaire de grossesse, 2 naissances d'enfants sains, 3 avortements spontanés, 4 perdus de vue. Bien que l'IFN ne soit pas formellement contre-indiqué dans la grossesse, les 2 femmes enceintes traitées par IFN firent une fausse-couche [122]. Une contraception efficace est indispensable chez l'homme et chez la femme durant toute la durée du traitement et durant au moins les 4 mois suivant l'arrêt du traitement pour la femme et les 7 mois suivant l'arrêt du traitement pour l'homme (4 mois plus un cycle de spermatogenèse). L'allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par la ribavirine débuté après l'accouchement.
Autres effets secondaires
Une neutropénie marquée, c'est-à-dire inférieure à 500 polynucléaires neutrophiles/mL, est survenue chez environ 1 % des malades traités par l'association IFN-ribavirine et 2 % des malades traités par IFN seul [4] [5] [6]. La ribavirine n'accentue donc pas les neutropénies induites par l'IFN. De la même manière, il n'y a pas d'accentuation des thrombopénies induites par l'IFN. Au contraire, dans les groupes des malades traités par la bithérapie, le taux de plaquettes avait tendance à augmenter, alors qu'il diminuait de 20 % chez les malades traités par IFN seul [122]. Cette augmentation des plaquettes était corrélée à l'augmentation des réticulocytes, témoignant d'un phénomène d'entraînement médullaire. Enfin, la ribavirine est susceptible de provoquer une élévation de l'uricémie. Il convient de surveiller ce paramètre et d'introduire, le cas échéant, un traitement hypo-uricémiant.
Des effets secondaires sévères (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) sont survenus chez 10 % des 365 malades rechuteurs [4] et 17 % des 1 744 malades naïfs [5], [6]. Il n'y avait pas de différence entre les malades traités par bithérapie et ceux traités par IFN seul [122].
Chez des malades coinfectés par le VHC et le VIH, l'utilisation de la ribavirine expose à un risque de toxicité mitochondriale. Deux cas d'atteinte multiviscérale avec acidose lactique ont été observés dans un groupe de 15 malades qui recevaient des antirétroviraux, notamment des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la reverse transcriptase [125]. L'arrêt de la ribavirine s'est accompagné d'une régression totale des symptômes dans les 2 cas. Mais l'utilisation de la bithérapie doit être prudente chez les malades VIH positif, surtout s'il existe une cirrhose.
La fréquence de survenue des effets secondaires sous traitement antiviral a été rapportée en détail dans l'étude de référence nord-américaine dans laquelle 456 malades traités par bithérapie ont été comparés à 456 malades traités par IFN seul [5]. L'intensité et le profil du syndrome pseudo-grippal étaient quasiment identiques dans les deux groupes. Sur les 28 symptômes rapportés, certains d'entre eux survenaient de façon plus fréquente (différence supérieure à 5 %) dans les groupes traités par ribavirine tableau I. La survenue d'une insomnie était plus fréquente : 39 % vs 28 %. Il en était de même pour certaines manifestations digestives comme l'anorexie (26 % vs 17 %) et la dyspepsie (15 % vs 7 %). La dyspnée était également plus fréquente dans le groupe traité par ribavirine (18 % vs 9 %). Cette différence peut s'expliquer par la survenue d'une anémie hémolytique. La toux était également plus fréquente (14 % vs 7 %). La différence la plus nette concernait les manifestations cutanées, en dehors de l'alopécie et de l'inflammation au site d'injection. La fréquence des éruptions cutanées (24 % vs 8 %), du prurit (20 % vs 8 %) et de sécheresse cutanée (11 % vs 6 %) était plus élevée chez les malades recevant de la ribavirine [5].
Interféron pégylé et ribavirine
Un seul essai randomisé contrôlé a évalué sur une large échelle (1 530 malades au total) l'efficacité et la tolérance de l'association IFN pégylé et ribavirine (10]. Le premier groupe de malades (n = 511) a reçu de l'IFN-2b PEG à la dose de 1,5 mg/kg par semaine pendant 48 semaines associé à la ribavirine (800 mg/j). Le deuxième groupe (n = 514) de l'IFN-2b PEG à la dose de 1,5 mg/kg par semaine pendant 4 semaines, puis 0,5 mg/kg pendant 48 semaines associé à la ribavirine (1 000 à 1 200 mg/j). Le troisième groupe de l'IFN-2b à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine associé à la ribavirine (1 000 à 1 200 mg/j) pendant 48 semaines.
Le syndrome pseudo-grippal était plus marqué dans le groupe ayant reçu une dose élevée (qui est en fait celle recommandée dans le cadre de l'AMM) d'IFN-2b PEG par rapport à ceux qui ont reçu de l'IFN-2b. Les réactions inflammatoires au niveau du site d'injection étaient plus fréquentes chez les malades traités par IFN-2b PEG (58 %) que chez ceux traités par IFN-2b (36 %).
La fréquence et l'intensité de l'anémie hémolytique étaient similaires dans les 3 groupes de traitement avec une diminution moyenne de l'hémoglobine de 2,5 g/dL en 4 à 8 semaines. Une chute de l'hémoglobine en dessous de 10 g/dL, qui conduisait à une diminution de dose, a été observée chez 9 % des malades traités par dose élevée d'IFN-2b pégylé, 12 % des malades traités par dose faible d'IFN-2b pégylé et 13 % des malades traités IFN-2b. Il convient cependant de noter que le groupe traité par dose élevée d'IFN-2b pégylé ne recevait que 800 mg de ribavirine par jour contre 1 000 à 1 200 mg par jour dans les autres groupes. Les auteurs ont également analysé la tolérance dans le sous-groupe de malades qui avaient reçu plus de 10,6 mg par kg et par jour de ribavirine. Quelques effets secondaires survenaient plus fréquemment (la différence était supérieure à 10 %) dans ce sous-groupe : il s'agissait de l'asthénie, de l'amaigrissement et de l'alopécie.
Les réductions de dose pour la survenue d'une neutropénie étaient plus fréquemment nécessaires dans le groupe traité par dose élevée d'IFN-2b pégylé (18 %) que dans le groupe traité par IFN-2b (8 %). Cependant, moins de 1 % des malades ont dû interrompre prématurément leur traitement pour cette raison. Dans le sous-groupe de malades qui avaient reçu plus de 10,6 mg par kg et par jour de ribavirine, les réductions de dose étaient plus fréquemment nécessaires chez les malades traités par IFN-2b pégylé par comparaison aux malades traités par IFN-2b (49 % vs 34 %). Cette différence était principalement liée à la survenue d'une neutropénie. Aucun malade n'a dû interrompre prématurément le traitement pour la survenue d'une thrombopénie.
La proportion élevée de malades traités par 1,5 mg par kg et par semaine d'IFN PEG associé à 800 mg par jour de ribavirine qui ont dû soit arrêter prématurément leur traitement (14 %), soit réduire les doses (42 %), suggère que les effets secondaires d'une telle combinaison constituent une limitation à son emploi.
Recommandations pratiques
Avant de commencer un traitement par l'association IFN (ou IFN PEG) et ribavirine, il convient de rechercher les éventuelles contre-indications tableau X. L'anamnèse et l'examen clinique doivent être centrés sur la recherche d'antécédents neurologiques, psychiatriques, thyroïdiens, cardio-vasculaires et cutanés. Une dysthyroïdie doit être recherchée par un dosage de la TSH. Le dépistage d'une pathologie auto-immune latente repose sur la recherche d'anticorps anti-nucléaire, anti-muscle lisse, anti-LKM1, anti-mitochondries, anti-thyroglobuline et anti-thyroperoxydase.
La surveillance d'un malade traité repose d'une part sur un examen clinique et un entretien toutes les 4 à 6 semaines. Une des difficultés rencontrées lors du traitement de l'hépatite chronique C provient de l'évaluation et de la prise en charge des manifestations psychiatriques. Celles-ci forment un continuum entre des symptômes banals sans grande conséquence et des syndromes psychiatriques graves susceptibles de conduire au suicide. Un suivi régulier des malades traités sur la base d'entretiens est donc indispensable. La surveillance repose en outre sur des examens biologiques répétés : numération formule sanguine après 2, 4, 6, 8 semaines de traitement, puis toutes les 4 semaines ; activité des aminotransférases et uricémie toutes les 4 semaines, TSH tous les 3 mois.
Qualité de vie
L'impact des maladies et de leur traitement sur la qualité de vie des malades est devenu depuis quelques années un enjeu important de la médecine. Afin de pouvoir comparer les maladies entre elles, plusieurs questionnaires ont été développés pour évaluer le retentissement des maladies sur la vie et le bien-être des malades. Le plus connu est le questionnaire SF36. Ce questionnaire évalue à la fois le retentissement physique et émotionnel des pathologies dans 8 domaines différents. Ce type d'instrument est à la base des études de qualité de vie.
Qualité de vie et hépatite chronique C
L'ensemble des études qui ont évalué la qualité de vie au cours de l'hépatite chronique C ont montré que les malades avaient une perception altérée de leur bien-être [126]. La plupart des études avaient été réalisées à l'aide du questionnaire SF36 et reposaient sur une comparaison entre des malades atteints d'hépatite chronique C et un groupe contrôle ou des scores de référence correspondant à la population générale. Comme cela a été mentionné précédemment, plusieurs études ont montré qu'il y avait une augmentation de la prévalence de la dépression chez les malades atteints d'hépatite chronique C [15], [17]. Les arguments les plus forts en faveur d'une altération de la qualité de vie au cours de l'hépatite chronique C sont les résultats des études qui ont montré une amélioration des scores de qualité de vie après réponse prolongée au décours d'un traitement antiviral. L'étude de Bonkovsky et al., qui comprenait 642 malades, a en effet montré d'une part une réduction des scores de qualité de vie chez les malades atteints d'hépatite chronique C avant traitement et d'autre part une amélioration des mêmes scores chez les malades qui avaient une réponse prolongée après traitement antiviral [127]. Enfin, il a été montré que le diagnostic d'infection par le VHC avait un impact négatif sur la qualité de vie [128].
Impact du traitement sur la qualité de vie
La plupart des effets secondaires qui ont été rapportés avec l'utilisation de l'IFN, de sa forme pégylée et de la ribavirine sont susceptibles d'altérer de façon significative la qualité de vie. Les effets secondaires les plus fréquents sont le plus souvent mineurs et la détermination de leur incidence passe par des questionnaires systématiques qui sont utilisés lors des essais thérapeutiques. Un indicateur indirect des effets du traitement sur la qualité de vie est la proportion de malades qui arrêtent prématurément leur traitement. La plupart de ces arrêts sont motivés en premier lieu par l'apparition d'effets secondaires intolérables, en deuxième lieu par la survenue d'une anomalie biologique sévère (essentiellement anémie ou une neutropénie). La proportion des malades qui ont arrêté prématurément leur traitement au cours des principaux essais thérapeutiques est indiquée dans le tableau III. Ces résultats montrent que la tolérance des traitements ne dépend pas du type d'IFN utilisé, mais qu'elle diminue avec la durée du traitement, l'utilisation de la ribavirine et la présence d'une cirrhose. Ces données ont une valeur indicative et ne peuvent remplacer des études spécifiques sur l'évaluation des scores de qualité de vie.
L'évolution des scores des différents domaines de qualité de vie avant et après un traitement antiviral a été rapportée par McHutchinson et al. au cours de l'étude de référence nord-américaine sur l'association IFN-ribavirine qui comprenait 912 malades [129]. Cette étude reposait sur l'utilisation du questionnaire SF36 enrichi de questions spécifiques. Avant le traitement, les malades avaient une altération significative de 5 des 8 domaines explorés par rapport aux normes établies dans la population. Les scores correspondant à 4 de ces 5 domaines retournaient à la normale chez les malades qui ont eu une réponse prolongée alors qu'il n'y avait pas d'amélioration chez les non-répondeurs. Une étude tout à fait similaire a été réalisée à partir de l'essai multicentrique nord-américain sur l'association IFN-ribavirine chez les malades rechuteurs [130]. Elle montrait des résultats voisins : amélioration de 3 des 5 domaines affectés du SF36 après une réponse prolongée. La présence d'une autre affection nécessitant un suivi médical était associé à une altération de la qualité de vie chez 107 malades non répondeurs à l'IFN [131]. L'évolution de la qualité de vie sous traitement a été évaluée dans d'autres études. Une altération marquée de la qualité de vie mesurée par une autre échelle (NHP : Nottingham Health Profile) a été observée au cours d'un traitement par IFN chez 37 malades [132]. Nous avons déjà évoqué plus haut la détérioration des scores de dépression au cours des 3 premiers mois de traitement [16]. Plus récemment, une étude de cohorte française comportant 354 malades traités par IFN seul a montré que l'asthénie augmentait au cours des 3 premiers mois de traitement pour rester stable par la suite, chez les malades qui étaient traités 12 mois. Cette asthénie diminuait à l'arrêt du traitement, indépendamment de la réponse au traitement [133].
Conclusion
L'association IFN pégylé et ribavirine est actuellement le traitement de l'hépatite chronique C le plus fréquemment utilisé. Cette combinaison thérapeutique permet d'obtenir 54 % de réponse prolongée chez des malades auparavant jamais traités. L'étude de référence qui a montré l'efficacité de cette association sur un large effectif (1 530 malades au total) a également permis d'en évaluer la tolérance. Le profil de tolérance est voisin de celui observé avec la bithérapie standard, mais certains effets secondaires semblent plus fréquents et plus marqués [10]. Ces observations doivent faire l'objet d'études complémentaires.
Les effets secondaires non sévères de l'association IFN-ribavirine sont fréquents et surviennent, selon le type, chez 10 % à 50 % des malades. L'association de plusieurs d'entre eux peut conduire à une altération nette de la qualité de vie et parfois même compromettre la poursuite du traitement. Les effets secondaires sévères qui conduisent à un arrêt prématurée du traitement surviennent chez moins de 10 % des malades. Les plus fréquents sont les atteintes des lignées sanguines (anémie hémolytique et neutropénie), les manifestations psychiatriques et les dysthyroïdies. Ils doivent être recherchés systématiquement. Leur survenue doit conduire à la mise en oeuvre d'un traitement spécifique ou l'adaptation des doses. L'arrêt du traitement s'impose souvent, surtout s'il s'agit de manifestations psychiatriques. Le risque de complication sévère doit être particulièrement bien pesé avant la décision thérapeutique chez les malades qui ont des antécédents psychiatriques, thyroïdiens, cardiaques ou neurologiques.
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