L'infection par le virus de l'hépatite
C (VHC) est caractérisée par un risque élevé
de survenue d'hépatite chronique, susceptible de conduire
à une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire
(CHC) [1] [2] [3] [4]. Le diagnostic de l'infection par le VHC
est fondé sur la détection des anticorps anti-VHC
et sur la recherche de l'ARN viral circulant [1], [2], [5], [6].
Le traitement de l'hépatite chronique C reposait jusqu'en
1998 sur l'interféron alpha (IFN), utilisé en monothérapie,
qui permettait d'obtenir une réponse prolongée
définie par un ARN du VHC sérique non détectable
6 mois après la fin du traitement, chez moins de 20 %
des malades [7], [8]. En 1998, des essais cliniques ont montré
une meilleure efficacité de l'association IFN et ribavirine
(RBV) par rapport à l'IFN seul, faisant de la bithérapie
le traitement de référence [9] [10] [11] [12].
Récemment, deux études multicentriques ont montré
la supériorité de l'association IFN-pégylé
(IFN-PEG) et RBV par rapport à l'association IFN-RBV [13],
[14]. Malgré les progrès réalisés,
les traitements actuels demeurent inefficaces chez environ la
moitié des malades. Cette revue a comme objectif de faire
le point sur les propositions possibles chez un malade dont le
premier traitement a été un échec. Après
un rappel de définitions, nous aborderons successivement
le retraitement des rechuteurs et celui des non-répondeurs.
Définitions
Le principal critère de jugement de l'efficacité
du traitement de l'hépatite chronique virale C est virologique
[15] [16] [17]. L'absence de réponse (malades " non
répondeurs ") est définie par la persistance
de l'ARN du VHC détectable par PCR à la fin du
traitement. La réponse est définie par un ARN du
VHC non détectable en fin de traitement. Six mois après
la fin du traitement, en cas d'ARN du VHC à nouveau détectable,
il s'agit d'une réponse avec rechute (malades " rechuteurs
") ; en cas d'ARN du VHC indétectable, il s'agit
d'une réponse prolongée. La proportion de malades
ayant une réponse prolongée, une réponse
avec rechute ou une absence de réponse dépend d'une
part de l'efficacité du schéma thérapeutique
et d'autre part de la sensibilité de la méthode
utilisée pour la détection de l'ARN du VHC [18].
La réponse virologique est habituellement corrélée
à la réponse biochimique (définie par la
normalisation de l'activité des aminotransférases)
et à un moindre niveau à la réponse histologique
(définie comme une diminution d'au moins deux points du
score de Knodell). La proportion de discordances entre réponse
virologique, réponse biochimique et réponse histologique
varie selon le schéma thérapeutique [9] [10] [11]
[12] [13] [14] [15] [16] [17].
Traitement des rechuteurs
Association interféron
et ribavirine
Résultats
Chez les malades " rechuteurs
" après un premier traitement par IFN administré
pendant 24 semaines, un second traitement par IFN est plus efficace
lorsqu'il est administré pendant 48 semaines au lieu de
24 semaines. Cependant, le taux de réponse prolongée
demeure faible et inférieur à 20 % [19] [20] [21]
[22]. Plusieurs études ont montré qu'un second
traitement par l'association IFN-RBV est plus efficace que l'IFN
seul, avec une réponse virologique prolongée de
36 à 61 % pour l'association IFN-RBV contre 5 à
12 % pour l'IFN seul [12], [23] [24] [25] tableau I . Dans une méta-analyse
récente, la réponse virologique prolongée
à l'association IFN-RBV chez les malades rechuteurs était
de 42 % [26]. Dans l'étude publiée concernant le
plus grand nombre de malades, la diminution moyenne du score
d'inflammation était de 2,6 (p < 0,001) et était
corrélée à la réponse virologique
(p < 0,001). Dans l'ensemble de ces études, il n'est
pas rapporté d'amélioration de la fibrose [12],
[23] [24] [25]. La durée du traitement était de
24 semaines [12], [23] ou de 48 semaines dans ces études
[25], mais une seule étude a comparé les deux durées
de traitement, mais avec un effectif limité de malades
[24]. Cette étude a mis en évidence que le génotype
1 était un facteur prédictif de mauvaise réponse
et a suggéré la meilleure efficacité d'un
traitement de 48 semaines pour les malades infectés par
un génotype 1. Cependant, il n'est pas prouvé qu'un
traitement de 48 semaines soit plus efficace qu'un traitement
de 24 semaines.
Facteurs prédictifs
de réponse
Lors d'un second traitement par
l'association IFN-RBV chez les malades rechuteurs à l'IFN,
les caractéristiques pré-thérapeutiques
associées à une bonne réponse étaient
un génotype non 1 et une charge virale faible [12], [23],
[26]. La réponse virologique prolongée était
de 24 % chez les malades avec génotype 1 et forte charge
virale, de 40 % chez ceux avec génotype 1 et faible charge
virale, de 65 % chez ceux de génotype non 1 et forte charge
virale et de 95 % chez ceux de génotype non 1 et de faible
charge virale [12]. Ces critères sont identiques à
ceux associés à la réponse à un premier
traitement par l'IFN [27] [28].
Association interféron
pégylé et ribavirine
Résultats
L'IFN-PEG est constitué
par l'IFN standard conjugué à du polyéthylène
glycol (PEG). La pégylation d'une protéine a pour
effet principal une réduction de sa clairance rénale,
aboutissant à une augmentation importante de sa demi-vie
[29] [30]. Plusieurs études récentes ont montré,
chez des malades naïfs, la supériorité de
l'IFN-PEG en monothérapie comparé à l'IFN
standard [31] [32] [33]. En 2001, chez des malades naïfs,
deux études multicentriques ont montré la supériorité
de l'association IFN-PEG et RBV par rapport à l'association
IFN et RBV [13] [14]. À l'heure actuelle, il n'y a pas
d'étude publiée concernant le retraitement par
l'association IFN-PEG et RBV chez les rechuteurs à l'IFN
seul ou à l'association IFN-RBV. Des études sont
en cours, sur des effectifs limités, avec des groupes
hétérogènes (non-répondeurs et rechuteurs),
et les résultats à long terme ne sont pas encore
disponibles [34] [35] [36]. Chez des malades rechuteurs à
l'association IFN-RBV, un second traitement par l'IFN-PEG et
RBV entraînait, à 24 semaines de traitement, un
ARN du VHC non détectable dans 68 à 95 % des cas
[34] [35] [36]. Ces résultats à 24 semaines ne
préjugent pas des résultats à plus long
terme.
Effets indésirables
Les effets indésirables
survenant lors de l'association IFN-RBV apparaissent modérés
et semblent correspondre à l'addition des effets indésirables
connus pour chacune des 2 molécules. Lors d'un second
traitement avec l'association IFN et RBV des malades traités
initialement par l'IFN, la diminution de la posologie (ou un
arrêt inférieur à trois jours) était
observée dans 12 % des cas (versus 3 % chez les malades
retraités par l'IFN seul) et la raison principale en était
l'anémie [12]. Une interruption du traitement était
observée dans 6 % des cas (versus 3 %) et liée
principalement aux effets secondaires de l'IFN, principalement
dépression et neutropénie [12]. Concernant l'association
IFN-PEG et RBV, les résultats ne sont que partiellement
connus ; ils montreraient une tolérance semblable au cours
des 6 premiers mois à celle de l'association IFN-RBV [37].
Traitement des non-répondeurs
Association interféron-ribavirine
Chez les malades non répondeurs
à l'IFN, un second traitement par de l'IFN seul a montré
son inefficacité avec un taux de réponse virologique
généralement inférieur à 5 %, même
lorsque la posologie est augmentée ou la durée
prolongée [19] [20] [21] [22], [39] [40] [41] [42] [43]
[44] [45] [46] [47] [48] [49]. Un second traitement avec une
forme différente d'IFN (IFN consensus) a entraîné
un taux de réponse un peu supérieur, mais demeurant
faible (13 %) [38]. Chez les malades non répondeurs, les
résultats d'un second traitement par l'association IFN-RBV
sont décevants : entre 0 et 20 % de réponse prolongée
[39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] tableau II . Trois méta-analyses récentes
ont montré chez les non-répondeurs à l'IFN,
qu'un second traitement, associant IFN et RBV était plus
efficace qu'un second traitement par l'IFN seul, mais avec un
taux de réponse virologique de l'ordre de 15 % [25], [50],
[51].
Dans la méta-analyse de Cummings et al., le taux de réponse
virologique prolongée était de 14 % (95 % CI, 11-17
%) versus 2 % avec la reprise de l'IFN seul (95 % CI, 1-4 %)
[50]. Dans la méta-analyse de Cheng et al., ce taux était
de 13,2 % avec un OR de 4,9 (95 % CI, 2,1-11,2) en faveur de
l'association, et il fallait traiter 14 malades pour espérer
une réponse virologique prolongée [51] chez un
malade. Dans la méta-analyse de Kjaergard et al., le taux
de réponse prolongée était de 15 % [25].
Ces trois méta-analyses ne démontrent pas de bénéfice
histologique du second traitement par l'association IFN-RBV chez
les non-répondeurs à un premier traitement par
l'IFN seul, mais le nombre d'études incluant une analyse
histologique disponible était limité [25], [50],
[51]. Deux études trouvaient qu'un génotype non
1 et qu'une durée de traitement de 48 semaines étaient
des facteurs prédictifs de bonne réponse [25],
[51].
Le taux d'interruption du traitement était plus élevé
pour l'association, 9 % (95 % CI, 7-12 %) comparé à
4 % (95 % CI, 3-7 %) pour un second traitement par l'IFN seul
[50]. Deux études récentes publiées, non
prises en compte dans ces trois méta-analyses, indiquent
des taux de réponse plus élevés de 20 à
30 % pour l'association IFN-RBV [52], [53].
Association interféron-pégylé
et ribavirine
Des études sont en cours,
avec des résultats préliminaires à 24 semaines
de traitement. Ces études montrent à 24 semaines
qu'avec l'association IFN-PEG et RBV, l'ARN du VHC est non détectable
chez 56 % des non-répondeurs à l'IFN et chez 35
% seulement des non-répondeurs à l'association
IFN-RBV (p = 0,02) [54]. Il faudra attendre la fin de l'ensemble
des études pour connaître la réponse en fin
de traitement et la réponse prolongée. Rappelons
que chez les non-répondeurs à l'IFN, l'association
IFN-RBV entraînait à 24 semaines un ARN du VHC non
détectable chez environ 21 % des malades [39] [40] [41]
[42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49].
Amantadine
L'amantadine est un agent antiviral
hydrosoluble actif sur le virus Influenza A. Cet agent antiviral
bloque la protéine de la matrice membranaire (M2) qui
fonctionne comme un canal ionique nécessaire à
l'internalisation du virus par endocytose [55]. En monothérapie
chez les non-répondeurs à l'IFN, une réponse
virologique a été obtenue chez 4/22 (18 %) des
malades traités [56]. En bithérapie, associée
à l'IFN, elle n'a pas amélioré la réponse
virologique [57] [58] [59] [60] par rapport à l'IFN seul.
En trithérapie (IFN, RBV, amantadine) chez des non-répondeurs
soit à l'IFN seul, soit à l'association IFN-RBV,
il y a actuellement trois études publiées, avec
des effectifs limités de malades [61] [62] [63] tableau III . La première étude
est celle de Brillanti et al. comportant 60 malades non répondeurs
à l'IFN, randomisés en deux groupes. Le premier
groupe (20 malades) a reçu de l'IFN (5 MU, 3 fois/semaine)
et de la RBV (800-1 000 mg/j), alors que le deuxième groupe
(40 malades) a reçu de l'amantadine (200 mg/j) en plus
de la même association IFN-RBV. La durée du traitement
était de 48 semaines. La réponse virale prolongée
était de 19/40 (48 %) chez les malades ayant reçu
la trithérapie, contre 1/20 (5 %) pour ceux ayant reçu
la bithérapie (p < 0,001, RR = 1,81, 95 % CI, 1,32-2,
47) [61]. Dans la seconde étude, 23 malades, après
un échec de traitement par l'association IFN-RBV (13 non-répondeurs,
10 rechuteurs), ont reçu un second traitement d'une durée
de 24 semaines par trithérapie avec de l'amantadine (200
mg/jour) ajouté à l'association IFN (3 MU, 3 fois/semaine)
et RBV 1 000 mg par jour [62]. La réponse virologique
était en fin de traitement de 5/23 (22 %) et 6 mois plus
tard de 1/23 (4 %) [62]. Dans une troisième étude,
14 malades non répondeurs à l'IFN ont reçu
la trithérapie avec l'amantadine (200 mg/jour) ajouté
à l'association IFN (débuté à 9 MU/jour
la première semaine, puis 9 MU 3 fois/semaine pendant
5 semaines, puis 6 MU 3 fois/semaine pendant 6 semaines, puis
3 MU 3 fois/semaine jusqu'à 48 semaines) et la RBV (1
000-1 200 mg/jour). La durée du traitement était
de 48 semaines. La réponse virologique en fin de traitement
était de 2/14 (14 %) et de 0/14 (0 %) 6 mois après
la fin du traitement [63]. Actuellement, plusieurs études
contrôlées internationales sont en cours, dont 2
françaises comparant l'association IFN-PEG et RBV avec
ou sans amantadine.
Autres options
Mesures hygiéno-diététiques
Alcool. Une consommation excessive d'alcool est en soi
une cause majeure de cirrhose [64]. L'alcool, au cours de l'infection
virale C, augmente la multiplication virale C et aggrave les
lésions histologiques [65] [66] [67] [68]. Il est recommandé
une consommation d'alcool inférieure à 20 g par
jour [68]. La diminution de la réponse anti-virale chez
les malades consommateurs d'alcool est controversée.
Excès pondéral. L'excès pondéral
augmente le risque de stéatose, de stéato-hépatite
et de fibrose [69] [70]. Le surpoids, au cours de l'infection
virale C, est lié à un risque supérieur
de fibrose [71] [72]. Un régime est recommandé
en cas d'excès pondéral.
Tabac. Le tabac au cours de l'infection virale C pourrait
être un co-facteur de risque de maladie hépatique
plus sévère [73]. Le tabac avait déjà
été suggéré comme co-facteur de sévérité
au cours des maladies alcooliques du foie [74].
Il existe un intérêt sur la santé globale
de l'individu de recommander l'absence de consommation excessive
d'alcool, de tabac et d'éviter le surpoids.
Traitements adjuvants
L'excès de fer entraîne
un risque de cirrhose [75]. Les saignées permettent de
protéger de cette complication les individus ayant un
excès en fer. Les malades infectés par le VHC auraient
plus fréquemment une surcharge en fer que la population
générale [76]. L'excès de fer serait un
facteur associé de sévérité de l'infection
virale C [76] [77]. Les saignées diminuent l'activité
des aminotransférases, mais ne modifient pas la charge
virale. Leur rôle sur la réponse au traitement anti-viral
n'est pas clairement établi [78] [79]. Différents
traitements "hépato-protecteurs" ont été
proposés : acide ursodésoxycholique [80] [81] [82],
anti-oxydants et anti-inflammatoires [83] [84] [85] [86] [87],
N-acétyl cystéine [84], qui même s'ils diminuent
parfois l'activité des aminotransférases en fin
de traitement, n'augmente pas le taux de réponse virologique
prolongée.
Abstention et surveillance
Compte tenu de la faible efficacité
des traitements anti-viraux actuels chez les malades non répondeurs
à l'association IFN-RBV, l'abstention thérapeutique
peut être proposée, avec une surveillance rapprochée
et l'espoir de nouveaux traitements plus efficaces dans un avenir
proche. Cette attitude se conçoit d'autant plus que les
malades ont des lésions histologiques modérées.
S'agissant des malades ayant des lésions sévères,
il est souhaitable de les inclure dans des protocoles testant
de nouvelles molécules.
Bénéfices non
virologiques de l'interféron
Effets de l'interféron
sur l'histologie
Des études in vitro ont
montré que l'interféron pouvait inhiber la fibrogenèse
[89] [90] [91]. In vivo, des analyses morphométriques
montrent que l'interféron peut entraîner une légère
régression de la fibrose [92] [93]. Chez les malades traités
par interféron et ayant une réponse virologique
prolongée, une régression à long terme de
la fibrose a été observée [94] [95]. Pour
analyser le rôle de l'IFN sur les lésions hépatiques
au cours de l'hépatite chronique virale C, il faut connaître
leur évolution sans IFN afin d'avoir un élément
de comparaison. Une progression rapide de la fibrose a été
constatée dans certains groupes de malades, alors que
dans d'autres groupes une évolution très lente
a été observée [96] [97] [98]. Chez ces
derniers malades, il peut être très difficile de
montrer un bénéfice de l'IFN sur la vitesse de
progression de la fibrose et encore moins sur la survie. Schiffman
et al. ont souligné le rôle que pourrait avoir l'IFN
comme traitement de maintenance (freinateur de la progression
des lésions hépatiques) chez des malades non répondeurs
virologiques [99]. Ces auteurs ont sélectionné
parmi des non-répondeurs à l'IFN, ceux pour lesquels
une amélioration du score d'activité histologique
de plus de 50 % (score de Knodell) avait été constatée
en fin de traitement, soit 65 des 167 malades considérés
(39 %), et ont poursuivi le traitement par IFN pendant 24 mois
supplémentaires. Ils ont observé, pour ce sous-groupe
de malades, que l'activité inflammatoire continuait à
s'améliorer sans modification de la fibrose [99]. Certaines
études chez les malades traités par IFN retrouvent
une amélioration de la fibrose, très corrélée
à l'éradication virale, mais observée aussi,
à un moindre degré, chez les malades non répondeurs
[100] [101]. Parmi les non-répondeurs virologiques, les
répondeurs biochimiques pourraient être ceux pour
lesquels la poursuite du traitement par interféron conduirait
à un ralentissement de progression de la maladie [102].
Ainsi, de l'ensemble de ces études, il apparaît
qu'en cas d'éradication virale, la normalisation de l'activité
des aminotransférases traduisant la diminution de l'inflammation
entraîne une amélioration de la fibrose à
long terme. En cas de persistance virale, le rôle bénéfique
de l'IFN sur la progression de la fibrose paraît moins
clair. Parmi les non-répondeurs, ceux qui ont diminué
l'activité des aminotransférases sous IFN pourraient
avoir une vitesse de progression de la fibrose ralentie.
Effets de l'interféron
sur la prévention du carcinome hépatocellulaire
Au cours de l'infection virale
C, les mécanismes de la carcinogenèse ne sont pas
clairement élucidés. Le carcinome hépatocellulaire
(CHC) se développe principalement chez les malades ayant
une cirrhose. L'ARN viral C ne s'intègre pas dans le génome
de l'hépatocyte infecté, aussi, la carcinogenèse
ne semble pas passer par l'intégration du génome
viral dans l'ADN de l'hôte. Le VHC pourrait être
carcinogène par le fait qu'il favorise l'expression de
facteurs de croissance (TGFb, IGFII) [103] ou par une action
de ses protéines (il a été montré
que la protéine de capside dans un modèle murin
transgénique entraînait l'apparition de CHC) [104].
Au cours de l'infection virale C, les arguments pour penser que
l'IFN pourrait diminuer l'incidence du CHC sont : son effet anti-fibrosant,
son effet pro-apoptotique, son effet anti-angiogenèse,
son efficacité dans le traitement d'autres types de cancer.
Prévention de la survenue du CHC par l'IFN chez
les malades ayant une hépatite chronique virale C
Chez les malades atteints d'hépatite
chronique virale C, sans qu'on sache toujours, dans les travaux
publiés, si elle était associée ou non à
une cirrhose, cinq études contrôlées, toutes
rétrospectives, ont évalué le rôle
de l'IFN dans la prévention du CHC [105] [106] [106] [107]
[108] [109] tableau
IV. Les deux plus grandes études ont cumulé
un nombre de 4 533 malades dont 3 591 traités par IFN
[108], [109]. Dans l'étude de Yoshida et al, une diminution
du risque de CHC a été observée chez les
malades traités, directement liée à l'éradication
virale et à la réponse biochimique (activité
des aminotransférases < 2N) [108]. Chez les malades
non répondeurs biochimiques (activité des aminotransférases
> 2N), il n'a pas été observé de différence
entre les malades traités et non traités [108].
Dans l'étude d'Ikeda et al., le risque de CHC n'a pas
été diminué dans le groupe de malades traités,
mais le sous-groupe ayant eu une réponse biochimique a
développé moins de CHC, comparé au groupe
non traité et/ou au groupe non répondeur biochimique
[109]. Ainsi, de ces deux grandes études, il ressort que
la diminution du risque de développer un CHC paraît
directement liée à l'éradication virale
et, à un moindre degré, à la réponse
biochimique et donc à l'amélioration de l'inflammation
hépatique tableau
V . Chez les malades non répondeurs virologiques et
non-répondeurs biochimiques, le bénéfice
du traitement sur l'incidence du CHC n'est pas démontré.
Prévention de la survenue du CHC par l'IFN chez
les malades ayant une cirrhose virale C
Le CHC survenant principalement
chez les malades ayant une cirrhose virale C, il est plus judicieux
d'analyser l'effet de l'IFN dans ce groupe de malades. Les études
contrôlées sont présentées dans le
tableau
VI [110] [111] [112] [113] [114] [115] [116] [117] [118]
[119]. Récemment, Nishiguchi el al. ont rapporté
les résultats à long terme (8,7 ans) de leur première
étude concernant 90 malades ayant une cirrhose virale
C, randomisés en deux groupes, avec ou sans IFN. Un CHC
était détecté chez 33/45 (73 %) des malades
contrôles versus 12/45 (27 %) des malades traités
par IFN (p < 0,001). Cinq études ont montré
une diminution significative de l'incidence du CHC dans les groupes
traités, avec, pour deux d'entre elles, un bénéfice
indépendant de la réponse virologique. Les cinq
autres études n'ont pas montré de différence.
Une grande prudence est donc de mise pour l'interprétation
de ces études dont la plupart sont non randomisées.
De nombreux biais pourraient être à l'origine d'une
incidence plus élevée de CHC dans les groupes non
traités, notamment un âge plus élevé.
Par ailleurs, il n'est pas certain que le bénéfice
observé à moyen terme dans certaines études
se retrouve à long terme, le traitement pouvant seulement
retarder l'apparition du CHC.
Ainsi, les études cliniques suggèrent que l'IFN
réduit ou retarde la survenue d'un CHC chez les malades
atteints d'hépatopathie chronique virale C. Le principal
facteur prédictif semble être la clairance virale.
Chez les malades non répondeurs virologiques, mais ayant
une réponse biochimique, il semblerait que l'incidence
soit aussi diminuée.
Conclusion
En 2001, deux études multicentriques
ont montré une supériorité de l'association
IFN-PEG et RBV par rapport à l'association IFN-RBV [13]
[14]. Malgré les progrès réalisés,
les traitements actuels demeurent inefficaces chez environ un
malade sur deux. Dans tous les cas, il est souhaitable d'éviter
tout facteur agressif sur le foie : alcool, obésité
et peut-être le tabac. Quoi qu'il en soit, il existe un
intérêt sur la santé globale des individus
à recommander d'éviter la consommation excessive
d'alcool, le tabac et le surpoids. Un second traitement par l'association
IFN et RBV est efficace chez les rechuteurs après un premier
traitement par l'IFN seul, avec un taux de réponse prolongée
de l'ordre de 40 %. On peut espérer que dans cette situation,
l'association IFN-PEG et RBV sera au moins aussi efficace. L'association
IFN-RBV est peu efficace chez les malades non répondeurs
à un premier traitement par l'IFN seul, avec un taux de
réponse de l'ordre de 15 %. Les études de l'association
IFN-PEG et RBV chez ces malades et ceux n'ayant pas répondu
à l'association IFN-RBV sont en cours. Concernant la trithérapie
avec l'amantadine, une seule étude a montré un
résultat positif et il convient d'attendre les résultats
des études en cours. L'amélioration de la fibrose
sous traitement paraît principalement liée à
l'éradication virale. En cas de persistance virale, le
rôle bénéfique d'un traitement de maintenance
par l'IFN sur la progression de la fibrose paraît moins
clair. Parmi les non-répondeurs virologiques, ceux qui
ont diminué leurs transaminases sous IFN pourraient avoir
une vitesse de progression de la fibrose ralentie. Concernant
la prévention de la survenue d'un CHC chez les malades
atteints de cirrhose virale C, le principal facteur prédictif
d'absence de CHC est la clairance virale. Chez les malades non
répondeurs virologiques, mais ayant une réponse
biochimique, l'incidence du CHC pourrait aussi être diminuée.
Liste des abréviations
VHC virus de l'hépatite
C
CHC carcinome hépatocellulaire
IFN interféron
RBV Ribavirine
PCR polymerase chain reaction
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Gastroentérologie
clinique & biologique
