En France, la prévalence
de la séropositivité au virus de l'hépatite
C (VHC) est d'environ 1 % [1]. Cependant, l'hépatite virale
C est rarement diagnostiquée à la phase aiguë,
car généralement asymptomatique. Selon Alter et
al. [2], 15 à 20 % des cas d'hépatite aiguë
seraient dus au VHC, 45 à 50 % au virus de l'hépatite
A et 30 à 35 % au virus de l'hépatite B. Depuis
l'éviction des donneurs de sang séropositifs pour
le VHC en 1990, le diagnostic de l'hépatite aiguë
C est le plus souvent évoqué après exposition
à un facteur de risque tel que la toxicomanie, une piqûre
accidentelle avec du sang contaminé, un acte médical
diagnostique ou thérapeutique ou lors de l'accouchement
chez un enfant né d'une mère virémique pour
le VHC. La prise en compte de ces facteurs justifie le renforcement
des mesures préventives. Par ailleurs, le diagnostic et
le traitement initié à la phase aiguë de l'infection
virale pourraient permettre d'obtenir un meilleur taux de réponse
au traitement et de favoriser l'éradication de la maladie.
Définitions
Par assimilation à
l'hépatite virale aiguë B, on peut définir
une hépatite virale aiguë C comme " l'inflammation
du foie survenant dans les 6 mois suivant une première
contamination par le VHC " [3]. En pratique, on peut retenir
le diagnostic d'hépatite aiguë C lors d'une augmentation
de l'activité sérique des aminotransférases
associée à une séroconversion VHC. Dans
les essais thérapeutiques, des définitions moins
strictes ont souvent été retenues, associant plusieurs
facteurs : virémie C positive, élévation
de l'activité sérique des aminotransférases
ou pic d'activité de l'ALAT > 20 normale et exposition
supposée à une contamination par le VHC dans les
4 mois précédents. Cette définition plus
large permet d'établir un diagnostic de quasi-certitude
en l'absence de séroconversion virale C.
Le diagnostic d'infection aiguë par le VHC peut aussi être
évoqué en présence d'une virémie
VHC positive dépistée après un contage possible,
notamment accident d'exposition au sang, indépendamment
d'une élévation de l'activité des aminotransférases
ou d'une sérologie C positive. En effet, l'ARN du VHC
devient détectable dans le sérum entre le 7e et
le 21e jour après la contamination [4], la sérologie
virale C entre le 20e et le 150e jour, en moyenne après
50 jours [5] [6] [7] et l'élévation de l'activité
des aminotransférases débute généralement
après la 4e semaine.
Histoire naturelle
et justification du traitement
L'hépatite virale
aiguë C évolue vers la chronicité dans 50
à 85 % des cas [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14]. Les formes
asymptomatiques sont les plus fréquentes. Elles étaient
autrefois diagnostiquées lors de la surveillance clinique
ou biologique suivant la transfusion de produits sanguins. Actuellement,
les hépatites aiguës C sont plus souvent reconnues
du fait de symptômes. Les signes cliniques les plus fréquents
sont un ictère, une asthénie, des myalgies, des
nausées ou des vomissements, une fièvre souvent
modérée et parfois une gêne de l'hypocondre
droit. Les signes cliniques, lorsqu'ils sont présents,
débutent entre la 2e et la 12e semaine (en moyenne 7 semaines)
après la contamination [5]. Plusieurs auteurs ont suggéré
que les formes symptomatiques étaient liées à
une réaction immunitaire particulièrement importante
de l'hôte et s'associaient à une évolution
plus souvent favorable [13], [15], [16]. Cela a été
confirmé dans une étude récente ; parmi
47 formes symptomatiques d'hépatite aiguë C, 24 (51
%) ont évolué vers la chronicité alors qu'une
hépatite chronique a été observée
dans les 9 cas asymptomatiques (100 %) [17]. La possibilité
de développement d'une forme chronique après une
période de clairance virale spontanée (ARN du VHC
négatif par PCR), nécessite un suivi à long
terme des hépatites aiguës C [13], [15].
Objectif du traitement
L'hépatite virale
chronique C atteint environ 170 millions de personnes dans le
monde [16], [18]. Dix à 30 % des hépatites chroniques
C vont évoluer vers une cirrhose [18], [19]. Actuellement,
le traitement de l'hépatite virale chronique C permet
d'obtenir une réponse complète prolongée
chez environ 55 % des malades [20], [21]. Cette réponse
complète prolongée est définie par l'obtention,
plus de 6 mois après l'arrêt du traitement antiviral,
d'une activité sérique normale des aminotransférases
et d'une recherche négative de l'ARN du VHC par PCR. Elle
est généralement suivie d'une stabilisation, voire
d'une amélioration des lésions hépatiques.
La fréquence du passage à la chronicité,
l'efficacité encore imparfaite du traitement en cas d'hépatite
chronique et l'espoir d'une efficacité supérieure
en cas d'administration précoce sont les principales justifications
du traitement de l'hépatite aiguë.
Traitement curatif
Actuellement, aucun traitement
antiviral n'est préconisé à titre prophylactique
après exposition au VHC, notamment à la suite d'une
piqûre accidentelle. Le traitement n'est proposé
qu'après détection d'ARN du VHC dans le sérum
et plus généralement en présence d'une hépatite
aiguë C confirmée. La conférence de consensus
européenne en 1999 avait mentionné que la plupart
des experts étaient en faveur de la mise en oeuvre d'un
traitement dès la phase aiguë, sans en préciser
la nature et la durée [22]. Parmi les 102 références
portant sur le traitement de l'hépatite virale aiguë
C, on dénombre 7 études randomisées contrôlées
[10], [23] [24] [25] [26] [27] [28], 6 études contrôlées
non randomisées [8], [29] [30] [31] [32] [33], 6 études
non contrôlées non randomisées [17], [34]
[35] [36] [37] [38], et 5 méta-analyses [39] [40] [42]
[43].
Interféron
trois fois par semaine tableau
I
Interféron alpha
Cinq méta-analyses
ont été publiées à ce jour [39] [40]
[41] [42] [43], dont 2 du même groupe [39], [43]. Les méta-analyses
de Quin [41] et de Vogel [42] ont inclus des essais randomisés
et non randomisés et des malades ayant reçu de
l'interféron alpha ou de l'interféron bêta.
Dans la méta-analyse de Thévenot et al. [43], seuls
les essais ayant testé l'interféron alpha ont été
considérés en raison d'une hétérogénéité
des essais ayant utilisé l'interféron bêta.
Dans la plupart des cas, l'origine de la contamination était
post-transfusionnelle. Chacune des méta-analyses effectuées
conclut à un bénéfice thérapeutique
de l'utilisation de l'interféron alpha à la dose
de 3 MU 3 fois par semaine pendant au moins 3 mois par voie sous-cutanée.
La méta-analyse la plus récente [43] montre une
différence très significative en faveur de l'interféron
par rapport à l'absence de traitement : le pourcentage
de réponses biochimiques durables (activité de
l'ALAT normale 12 mois après l'arrêt du traitement)
est de 54 % dans le groupe traité contre 25 % dans le
groupe témoin, avec une différence moyenne de 31
% (95 IC : 12-50 % ; p < 0,001). Le pourcentage de réponses
virologiques durables (absence de détection de l'ARN du
VHC dans le sérum 12 mois après l'arrêt du
traitement) est de 32 % dans le groupe traité contre 4
% dans le groupe témoin, avec une différence moyenne
de 28 % (95 IC : 15-40 % ; p < 0,001).
Peu d'études ont analysé les facteurs prédictifs
de réponse chez ces malades [27], [28]. L'influence du
génotype sur la réponse n'a pas été
démontrée. En revanche, un niveau de virémie
faible est significativement corrélé à l'obtention
d'une réponse à l'interféron alpha 2b [28],
[34].
Les études non randomisées sont très hétérogènes
en raison de posologies et de durées de traitements différentes,
de la nature du suivi et de l'expression des résultats.
Alberti et al. ont traité onze malades par interféron
alpha 2a à la dose de 6 MU trois fois par semaine par
voie intra-musculaire pendant 16 à 24 semaines [31]. Le
taux de réponse virale prolongée était de
64 % dans le groupe traité vs 20 % dans le groupe contrôle.
Chez les malades hémodialysés, deux études
ont été effectuées. La première montre
des taux de réponse virale prolongée de 26 et 50
% obtenus respectivement avec des doses d'interféron alpha
2b de 3 MU ou 6 MU trois fois par semaine pendant 3 mois (vs
6 % dans un groupe contrôle) [33]. Dans la seconde, une
réponse complète prolongée était
obtenue chez trois malades traités par interféron
alpha 2a à la dose de 4,5 MU trois fois par semaine pendant
4 mois [44].
Interféron
bêta
Deux études randomisées,
effectuées vs un groupe contrôle, ont été
publiées dans la littérature [10], [23]. Omata
et al. ont traité 11 malades atteints d'hépatite
aiguë par interféron bêta à la dose
de 3 MU/jour pendant 5 jours puis 3 MU trois fois par semaine
pendant 3 semaines par voie intra-veineuse [23]. À la
fin du traitement, la recherche de l'ARN du VHC était
négative chez 6/11 des malades traités vs aucun
des malades non traités. En revanche, Calleri et al. n'ont
pas mis en évidence de différence d'efficacité
chez des malades traités par une dose trihebdomadaire
de 3 MU par voie intra-musculaire pendant 4 semaines par rapport
à un groupe contrôle [10].
Interféron
quotidien
Quatre études
non randomisées de malades traités par de fortes
doses d'interféron alpha quotidien (5 à 10 MU/j)
ont été rapportées [8], [32], [35], [38].
Les principales caractéristiques de ces essais sont données
dans le tableau II.
Chacun de ces essais montre une efficacité de l'interféron
alpha supérieure à celle rapportée dans
le traitement de l'hépatite virale chronique C ou dans
celui de l'hépatite aiguë par interféron trihebdomadaire.
Les taux de réponses virologiques en fin de traitement
sont compris entre 85 et 100 % et les taux de réponses
virologiques prolongées entre 77 et 100 %. Dans l'étude
de Vogel et al., l'administration d'interféron quotidien
était arrêtée dès la normalisation
de l'activité des aminotransférases, en moyenne
30 jours (extrêmes : 18-43 jours) après le début
du traitement [35]. Seuls 2 des 24 malades traités ont
rechuté à distance de l'arrêt du traitement.
Dans l'étude de Jaeckel et al., après 4 semaines
d'interféron quotidien à la dose de 5 MU/j, le
traitement était poursuivi à la dose de 5 MU trois
fois par semaine pendant une durée complémentaire
de 20 semaines [38]. Le taux de réponse virale prolongée
était de 98 %. Dans ces 2 principales études, les
effets secondaires étaient similaires à ceux rapportés
dans les études antérieures de traitement par interféron
trihebdomadaire en monothérapie. Les deux autres études
[8], [32] ont donné des résultats équivalents,
mais ont comporté des effectifs faibles de malades, respectivement
7 et 13 par étude. Une alternative à l'utilisation
d'interféron alpha quotidien pourrait être l'utilisation
d'interféron pégylé ; cependant, cette molécule
n'a jamais été testée dans l'hépatite
aiguë.
Takano et al. ont comparé 6 schémas thérapeutiques
d'interféron bêta. L'efficacité augmentait
en fonction de la dose totale reçue, maximale dans le
groupe traité par 6 MU/j pendant 56 jours : 90 % de réponse
virologique prolongée [27]. Dans l'étude de Sata
et al. [37] difficilement analysable, 4 malades avaient reçu
de l'interféron alpha et 3 autres de l'interféron
bêta.
Les taux élevés de réponses complètes
prolongées obtenues généralement avec des
traitements de courte durée pourraient faire proposer
un traitement antiviral chez les sujets virémiques à
activité des aminotransférases normale dépistés
après une exposition à un risque viral C. Cependant,
aucune étude n'est actuellement disponible dans cette
population. Inversement, l'évolution relativement favorable
des formes symptomatiques (environ 50 % de guérison spontanée)
a fait proposer le report du traitement antiviral 3 mois après
le début de la maladie, date à partir de laquelle
l'évolution est le plus souvent chronique [17]. Cette
attitude est motivée par le désir d'éviter
la mise en oeuvre d'un traitement non dénué d'effets
secondaires et coûteux chez la moitié des malades.
Inversement, chez les malades asymptomatiques, le traitement
devrait être institué le plus précocement
possible [17].
Interféron
et ribavirine
Un des mécanismes
d'action de la ribavirine serait de favoriser la réponse
cellulaire de type Th1, cette dernière étant essentielle
à la résolution spontanée des hépatites
virales aiguës C [45], [46]. Cet argument immunologique
et les bons résultats du traitement de l'hépatite
virale chronique C par interféron alpha et ribavirine
seraient en faveur du traitement de l'hépatite aiguë
par cette association. Cependant, l'efficacité de ce traitement
n'a pas été évaluée. Seuls des cas
ponctuels de traitement par l'association des deux molécules,
d'emblée ou après échec d'un traitement
par interféron seul, ont été décrits
[17], [38]. Par ailleurs, les excellents taux de réponse
obtenus après traitement par interféron quotidien
ne sont pas en faveur d'une bithérapie d'emblée
en l'absence d'évaluation préalable. En cas d'absence
de réponse au traitement par interféron quotidien,
un traitement conventionnel associant interféron et ribavirine
pourra permettre l'obtention d'une réponse complète
prolongée [38].
Traitement préventif
Prévention
primaire et secondaire
Aucun vaccin contre l'infection par le VHC n'est actuellement
commercialisé. La mise au point d'un vaccin est rendue
difficile du fait de la faible induction des anticorps neutralisants
et des cellules T CD4 et CD8 en cas d'infection par le VHC, du
nombre restreint des modèles animaux, des variations rapides
des protéines d'enveloppe et de la faible réplication
du VHC in vitro [47]. Les mesures préventives découlent
essentiellement des règles d'hygiène élémentaires
et de la prise en compte des facteurs de risque identifiés.
La prévention primaire comprend le dépistage du
VHC chez les donneurs de produits sanguins, de tissus et d'organes
(recherche d'anticorps anti-VHC et, au moins pour les produits
sanguins, recherche de l'ARN viral), l'inactivation virale des
produits dérivés du sang, les activités
de conseils visant à réduire les pratiques à
risque : prévention de la toxicomanie, programme d'échange
de seringues, utilisation de matériel médical à
usage unique, décontamination selon les recommandations
officielles du matériel médical ou paramédical
réutilisable et utilisation de préservatifs lors
de rapports à risque [48].
La prévention secondaire comprend le repérage et
le conseil des individus infectés par le VHC dans les
populations à risque et la prise en charge thérapeutique
la plus rapide possible des malades dépistés.
Cas particuliers
Infection aiguë
C néonatale
Chez la femme enceinte virémique pour le VHC, aucune mesure
préventive de la transmission du virus à l'enfant
n'est possible en cours de grossesse [49]. L'interféron
alpha et la ribavirine sont contre-indiqués chez la femme
enceinte. Le risque de transmission materno-infantile est d'environ
4 % chez les mères virémiques pour le VHC [50].
La réalisation d'une césarienne programmée
semble diminuer le risque de transmission materno-infantile alors
qu'un accouchement avec utilisation de forceps est associé
à un risque plus élevé de transmission [51],
[52]. En raison d'une morbidité et d'une mortalité
propre à la césarienne, la réalisation d'une
césarienne de principe n'est pas recommandée. L'allaitement
maternel n'est pas associé à un risque accru de
transmission mère/enfant. Chez le nouveau-né de
mère virémique pour le VHC, le dépistage
de l'infection peut être effectué par réalisation
d'une recherche de l'ARN du VHC par PCR après le premier
mois de vie ou par la recherche d'anticorps anti-VHC 18 mois
après l'accouchement [49]. Des cas de disparition spontanée
de l'infection virale ont été rapportés.
Cependant, le suivi prospectif de petites séries d'enfants
infectés par le VHC montre généralement
une persistance de l'infection. L'efficacité d'un traitement
antiviral n'a jamais été évaluée
à la phase aiguë chez le nouveau-né. En effet,
l'évolution de l'hépatite chez l'enfant paraît
lente, le plus souvent asymptomatique et l'adjonction de la ribavirine
à l'interféron n'est pas recommandée chez
l'enfant et le sujet de moins de 18 ans.
Accident d'exposition
au sang (AES)
Après AES, la
blessure doit être nettoyée au savon et à
l'eau, rincée, puis trempée pendant au moins 10
minutes dans une solution de Dakin ou d'eau de Javel à
12° diluée au 1/10e. Un prélèvement
immédiat doit être réalisé chez le
sujet contaminant et chez le sujet exposé. Ce dernier
doit être adressé à un médecin référent
pour déclaration de l'accident et estimation du risque.
La surveillance biologique préconisée comprend
une sérologie virale C et un dosage des ALAT à
J0 puis 1, 3 et 6 mois après l'AES [Circulaire DGS/VS
2/DH/DRT n° 99-680 du 8 décembre 1999]. En cas d'augmentation
de l'activité de l'ALAT ou de sérologie virale
C positive, le sujet doit être rapidement adressé
dans un service spécialisé pour un éventuel
traitement. Si le bilan à 6 mois est normal, toute surveillance
spécifique peut être interrompue. Si un traitement
antiviral précoce est envisagé, une recherche d'ARN
du VHC par PCR peut être proposée de façon
systématique 2 et 4 semaines après l'AES.
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Gastroentérologie
clinique & biologique
