Il est bien établi que
l'infection virale C a une expression et des conséquences
extrêmement polymorphes [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]. La
majorité des malades ayant une infection chronique ont
une hépatite chronique, symptomatique ou non. Le risque
d'évolution vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire
constitue une des préoccupations majeures sur le plan
pronostique et une motivation importante à traiter les
malades pour éviter ces complications [1] [2] [3] [4]
[5] [6] [7]. L'infection virale C chronique peut aussi entraîner
diverses manifestations extrahépatiques, rénales,
cutanées, thyroïdiennes, neurologiques et articulaires
[8] [9] [10]. La présence d'auto-anticorps sériques
est fréquente [8] [9] [10]. Les manifestations extra-hépatiques
associées à la cryoglobulinémie peuvent
être sévères et dominer le pronostic [8]
[9] [10] [11]. De plus, de nombreux malades sans atteinte hépatique
sévère se plaignent de troubles fonctionnels comprenant
une fatigue importante, des arthralgies sans syndrome inflammatoire,
des manifestations anxio-depressives ou des troubles de la concentration
qui viennent les gêner considérablement dans leur
vie professionnelle et sociale, comme le révèlent
des enquêtes récentes faites sur la qualité
de vie [12] [13] [14].
Depuis plus de 12 ans, la recherche thérapeutique a eu
pour principal objectif d'obtenir une éradication virale
prolongée afin d'empêcher la progression de la maladie
vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Depuis
la première étape correspondant à l'interféron
alpha (IFN) en monothérapie, des progrès considérables
ont été faits avec la bithérapie IFN-ribavirine,
l'interféron pégylé (IFN PEG), puis actuellement
l'association IFN PEG-ribavirine [15] [16] [17] [18] [19] [20]
[21]. Néanmoins, deux handicaps principaux persistent
: le caractère inconstant de l'efficacité du traitement
et la survenue très fréquente d'effets secondaires
parfois très sévères. Cela amène
souvent à réduire les doses de médicaments,
voire à interrompre le traitement prématurément
[15] [16] [17] [18] [19] [20] [21]. À cela s'ajoutent
les conséquences socio-économiques de la prise
en charge thérapeutique : coût du traitement, arrêts
de travail et autres répercussions sociales. Comme pour
le risque évolutif, il existe une très grande variabilité
dans les chances de succès et dans la tolérance
du traitement antiviral [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22].
Il est donc très important de prendre en compte les facteurs
qui modifient l'aggravation de la maladie non traitée,
l'efficacité du traitement antiviral et sa tolérance.
Le but de cette présentation est donc d'examiner quelles
sont les recommandations qui peuvent être proposées
à une personne atteinte d'une hépatite chronique
C pour optimiser la prise en charge de sa maladie en dehors du
traitement antiviral et pendant le traitement antiviral.
Limiter l'aggravation spontanée de la maladie et améliorer
l'efficacité du traitement antiviral
Consommation
d'alcool
La consommation régulière
d'alcool, d'autant plus qu'elle est excessive, peut avoir diverses
conséquences, tant sur l'histoire naturelle de la maladie
que sur la prise en charge thérapeutique [23] [24] [25]
[26]. L'alcool peut agir à différents niveaux :
la réplication virale, le système immunitaire,
le risque de lésions hépatocellulaires, le développement
de complications, en particulier la fibrose et les traitements
antiviraux [23] [24] [25] [26] [27] [28]. Chez les malades alcooliques
infectés par le virus C (VHC), l'activité des aminotrasnférases,
l'activité histologique et l'indice de fibrose sont plus
élevés que chez les malades ayant une infection
virale C sans alcoolisme [29], [30]. La survenue de cirrhose
est plus fréquente et plus rapide [23] [24] [25] [26]
[27] [28] [29] [30]. L'infection virale C et la prise d'alcool
s'additionnent pour prédisposer à la cirrhose [31].
La progression de la fibrose est deux fois plus grande pour une
consommation d'alcool dépassant 40 g/jour [32]. Une étude
montre que l'activité histologique de l'hépatite
C augmente même pour les consommations relativement modérées
d'alcool, c'est-à-dire au-delà de 10 g d'alcool
pur par jour [33]. La même étude montre qu'au-delà
de 10 g d'alcool par jour, la charge virale paraît augmenter
d'après l'analyse quantitative de l'ARN du VHC sérique
[33]. Ce dernier point est soutenu par le fait que la réduction
de la consommation d'alcool s'accompagne d'une diminution de
la charge virale dans plusieurs études [23], [26], [33].
Les mécanismes pathogéniques impliqués dans
le rôle de la consommation d'alcool sur la réplication
virale ne sont pas bien connus [23], [26]. Certaines manifestations
extrahépatiques associées à l'hépatite
C, comme la porphyrie cutanée tardive, sont également
favorisées par la consommation d'alcool [23]. L'impact
sur le traitement antiviral n'est pas étonnant, puisque
la consommation excessive d'alcool agit de façon délétère
sur deux des facteurs prédictifs de bonne réponse
thérapeutique, la présence ou non de fibrose et
la charge virale [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31]
[32] [33]. D'autres facteurs péjoratifs pour la réponse
thérapeutique sont l'adhésion limitée du
malade au traitement et l'acceptabilité et la gestion
des effets secondaires des antiviraux. Dans plusieurs études,
les effets de l'interféron alpha en monothérapie
étaient diminués par une consommation d'alcool
dépassant 60 g par jour [23], [34].
Sur les données existantes, il est donc recommandé
que les malades atteints d'hépatite chronique C limitent
leur consommation d'alcool à moins de 10 g/jour. En cas
de cirrhose et/ou de traitement antiviral, il est souhaitable
que la consommation soit encore plus faible, voire nulle.
Régime
alimentaire
Chez un malade ayant un rapport
staturopondéral normal et une alimentation équilibrée,
il n'y a actuellement aucun travail scientifique qui indique
que des restrictions alimentaires doivent être apportées
en cas de constatation d'une hépatite chronique C. La
notion que la consommation de chocolat, d'oeufs ou de produits
contenant des graisses sont a priori contre-indiqués dans
les maladies du foie repose sur des traditions empiriques. En
revanche, lorsqu'il existe un déséquilibre alimentaire,
notamment une hyperalimentation, les conditions sont différentes.
En effet, l'obésité est souvent associée
à une stéatose et, moins fréquemment, à
une stéato-hépatite non alcoolique pouvant évoluer
vers une fibrose et une cirrhose [35] [36] [37]. L'hépatite
C elle-même est aussi souvent associée à
une stéatose, avec une fréquence atteignant 30
à 70 % des malades dans plusieurs études [38] [39]
[40].
Plusieurs études récentes suggèrent une
coopération entre la stéatose, la stéato-hépatite
non alcoolique liée à des troubles métaboliques
et le surpoids et l'infection virale C dans la progression vers
la fibrose et la cirrhose [40] [41] [42] [43] [44]. Dans une
étude comprenant 221 malades atteints d'hépatite
C, une stéatose a été prouvée histologiquement
chez 48 % [40]. La fibrose était corrélée
avec le stade de stéatose, y compris après ajustement
pour l'âge. Il existait également une corrélation
entre la stéatose et le degré de lésions
nécrotico-inflammatoires [40]. En revanche, il n'y avait
pas de relation entre la stéatose, l'âge, le sexe
et la charge virale [40]. Les malades ayant une stéatose
atteignant plus de 30 % des hépatocytes avaient une activité
plus élevée de la GGT et de l'ALAT [40]. Chez les
malades chez qui la date d'infection virale C était connue,
les stéatoses les plus marquées étaient
associées avec un indice de progression de la fibrose
plus élevé [40]. Dans une autre étude récente
comprenant 170 malades atteints d'hépatite chronique C
non traités, la fréquence d'une fibrose extensive
était élevée (54,7 %) ainsi que celle de
la stéatose (52,9 %) [41]. Une stéato-hépatite
non alcoolique superposée aux lésions de l'hépatite
C était constatée chez 10 % des malades et constituait
un facteur indépendant associé à une fibrose
étendue [41]. Cette stéato-hépatite était
corrélée avec la présence d'une obésité
(76,5 %), un diabète de type 2 (16 %) et le sexe masculin
(62 %) [41]. D'autres travaux aboutissent aux mêmes conclusions
et suggèrent que la réduction de l'obésité
pourrait diminuer les lésions hépatiques et le
risque de complications évolutives [42] [43] [44].
L'obésité constitue un facteur négatif sur
la réponse thérapeutique pour la bithérapie
IFN-ribavirine. En effet, les essais thérapeutiques ont
été conduits avec des doses fixes d'IFN (3 millions
d'unités 3 fois par semaine) et des doses de ribavirine
de 1 000 à 1 200 mg [15], [16]. De ce fait, la dose administrée
rapportée au poids s'est trouvée relativement faible
chez les obèses chez qui on note une moins bonne réponse
thérapeutique [15], [16]. De façon similaire, l'étude
récente de la bithérapie de INF PEG 2b-ribavirine
montre que la réponse thérapeutique est influencée
par le poids [21]. Les malades obèses, peut-être
parce qu'ils reçoivent des doses plus faibles, ont plus
rarement une réponse virologique prolongée [21].
L'ensemble de ces résultats indique que le surpoids constitue
non seulement un facteur aggravant de l'histoire naturelle de
l'hépatite C, mais également un handicap pour obtenir
une bonne réponse thérapeutique. Par conséquent,
un régime alimentaire visant à se rapprocher du
poids idéal par rapport à la taille du sujet est
une mesure bénéfique pour la santé en général
(risque cardio-vasculaire, anomalies rhumatologiques, etc.),
mais aussi un bénéfice pour l'état hépatique
et le contrôle de l'infection virale C.
Tabagisme
Il a été suggéré
dans plusieurs études que le tabagisme était un
facteur promoteur indépendant de cirrhose et de carcinome
hépatocellulaire chez des alcooliques chroniques [45]
[46] [47]. Le tabagisme augmente la mortalité à
5 ans chez les malades atteints de cirrhose alcoolique [48].
Le risque de cirrhose est également accru chez les malades
fumeurs et porteurs du virus B (VHB) [49]. Ces éléments
épidémiologiques, suggérant un rôle
contributif du tabac au développement de la cirrhose indépendamment
de sa cause, ont conduit à une étude française
récente analysant l'impact du tabagisme sur l'évolution
de l'hépatite chronique C [50]. L'étude faite chez
310 malades atteints d'une hépatite chronique C vus consécutivement
a montré que plus de la moitié d'entre eux (57
%) étaient des fumeurs réguliers. Par rapport aux
non-fumeurs, les fumeurs étaient globalement un peu plus
jeunes, plus souvent de sexe masculin, consommaient plus fréquemment
de l'alcool et avaient plus souvent des antécédents
d'usage de drogue [50]. L'usage du tabac était associé
à une augmentation de la fibrose et du score d'activité
histologique après ajustement selon l'âge et dans
l'analyse multivariée [50]. Cela suggère que l'usage
régulier du tabac peut augmenter la sévérité
des lésions hépatiques chez les malades atteints
d'hépatite chronique C [50].
Cette étude mérite d'être confirmée
par d'autres travaux. Néanmoins, elle incite à
recommander aux malades atteints d'hépatite chronique
C de supprimer l'usage du tabac, au-delà de l'intérêt
que cela représente pour la santé en général.
Déplétion
en fer
La relation entre le fer et l'hépatite
C a fait l'objet de beaucoup de travaux ces dernières
années [51] [52] [53] [54]. Au cours de l'hépatite
chronique C, les marqueurs sériques du fer sont fréquemment
augmentés et on trouve également des dépôts
de fer dans le foie à l'examen histologique par les colorations
et par les dosages semi-quantitatifs [51] [52] [53] [54]. La
concentration hépatique en fer est supérieure à
la normale chez 10 à 30 % des malades atteints d'hépatite
chronique C [51], [54], [55]. Elle est le plus souvent modérée,
l'index hépatique en fer n'étant supérieur
ou égal à 1,9 que dans moins de 7 % des cas [51],
[54], [55]. Cette surcharge est fréquemment corrélée
à une augmentation du fer sérique, de la ferritinémie
et de la saturation de la transferrine [51], [54], [55]. L'existence
d'anomalies des gènes de l'hémochromatose, présentes
à l'état hétérozygote, a été
suggérée pour expliquer certaines surcharges ferriques
[54]. Ces relations restent à établir. La surcharge
en fer est plus fréquente chez les hommes que chez les
femmes et peut être liée à une consommation
excessive d'alcool. L'excès en fer dans le foie est plus
fréquemment trouvé chez les malades ayant des lésions
histologiques nécrotico-inflammatoires sévères
et une augmentation de l'activité de l'ALAT [51]. La surcharge
en fer pourrait affecter l'infection virale C de plusieurs façons
[51], [54].
a. Le fer, qui est un des éléments participant
au développement de tous les organismes, pourrait faciliter
la réplication virale [51].
b. Dans l'hépatite chronique C, l'augmentation du fer
intrahépatique pourrait augmenter la formation de la fibrose
et la progression vers une cirrhose en synergie avec le virus
[51], [54]. De plus, certains travaux suggèrent que la
surcharge en fer pourrait favoriser également le risque
de survenue de carcinome hépatocellulaire chez les malades
ayant déjà une cirrhose [54], [56].
c. Plusieurs études ont montré une relation entre
la surcharge en fer et une moins bonne réponse au traitement
par IFN [51], [55], [57].
Cela a conduit naturellement à proposer une soustraction
du fer excédentaire par phlébotomie pour optimiser
le traitement antiviral ultérieur. Les études préliminaires
ont suggéré des résultats bénéfiques
avec constatation d'une diminution de l'activité de l'ALAT
et une discrète amélioration histologique [58].
Cependant, ces résultats n'ont pas été confirmés
par d'autres études [52] et il n'a pas été
constaté d'amélioration de la réponse virologique
[59]. Les résultats ne permettent pas de conclure au bénéfice
de l'effet des saignées sur la réponse thérapeutique
avec de l'interféron en monothérapie. Il n'y a
pas, à ma connaissance, d'étude permettant d'analyser
le rôle de la surcharge hépatique en fer sur la
réponse à la bithérapie IFN-ribavirine ou
IFN PEG-ribavirine.
Les mécanismes qui conduisent à l'augmentation
des marqueurs du fer chez les malades avec une hépatite
chronique viral C restent mal connus [51]. Les dépôts
en fer dans le foie pourraient résulter simplement de
la phagocytose suivant la nécrose hépatocytaire.
Ils pourraient aussi être liés à une absorption
intestinale excessive de fer, une diminution de la transferrine,
une augmentation du fer non lié à la transferrine
favorisant la pénétration dans les hépatocytes,
une hyperhémolyse et la présence de dérivations
porto-systémiques, notamment dans la cirrhose [51]. Aucune
de ces hypothèses n'est actuellement clairement établie.
En conclusion, il n'y a actuellement pas de preuves suffisantes
pour recommander une déplétion systématique
en fer chez des malades ayant une surcharge minime ou modérée
avant d'initier un traitement antiviral, le bénéfice
n'ayant pas été clairement démontré.
En revanche, en cas de surcharge importante, cela pourrait être
utile.
Médicaments
et risque d'aggravation de l'hépatite chronique C
La prise de certains médicaments
peut influencer l'évolution de l'infection virale C, notamment
en accélérant la progression de la fibrose. Il
en est ainsi des immunosuppresseurs, en particulier ceux utilisés
de façon prolongée dans le cadre de greffes ou
de maladies auto-immunitaires : ciclosporine, tacrolimus, azathioprine
et corticoïdes [60], [61]. Des travaux récents montrent
que chez les malades transplantés pour cirrhose virale
C, la réinfection du greffon par le VHC s'accompagne d'une
progression de la cirrhose plus rapide [60], [61].
En revanche, il n'y a pas d'arguments indiquant qu'un traitement
de courte durée (corticothérapie) influence de
façon significative l'évolution à long terme
de l'hépatite chronique C. Quelques cas d'aggravation
d'une hépatite chronique C jusque-là bien tolérée
ont été rapportés après la mise en
route d'une traitement antirétroviral chez des malades
ayant une coinfection avec le virus de l'immunodéficience
humaine (VIH) [62]. Une des hypothèses avancées
est que ce traitement, en diminuant l'activité du VIH,
permet une restauration de l'immunité. Il pourrait alors
y avoir une rupture de l'immunotolérance vis-à-vis
du VHC et une plus grande agressivité du système
immunitaire vis-à-vis des hépatocytes infectés
par le VHC [62].
Hépatite
chronique C et risque d'hépatotoxicité des médicaments
Il n'y a pas actuellement d'arguments
scientifiques montrant que l'hépatite chronique C augmente
significativement le risque d'hépatotoxicité de
la grande majorité des médicaments [63], [64].
En particulier, il n'y a pas d'indication qu'il y ait une plus
grande toxicité hépatique du paracétamol
pris aux doses recommandées, ou de plus grand risque de
cholestase avec la prise d'oestrogènes ou d'oestroprogestatifs
à visée contraceptive [63], [64]. Néanmoins,
la présence d'une hépatite chronique C pourrait
augmenter l'hépatotoxicité de quelques médicaments,
comme les antituberculeux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens
et le méthotrexate [64], d'autant plus s'il existe déjà
une fibrose. Lorsque la maladie est au stade de cirrhose, il
apparaît y avoir un risque plus important d'effets secondaires
avec les anti-rétroviraux chez les malades coinfectés
par le VHC et le VIH [62].
Vaccinations
Vis-à-vis
du virus de l'hépatite B
La coinfection chronique VHC-VHB
constitue un facteur pronostique péjoratif [7]. Il est
donc utile de prévenir l'infection virale B en proposant
une vaccination, particulièrement chez les malades à
risque, notamment chez les usagers de drogue par voie veineuse
ou nasale, les homosexuels et autres personnes à partenaires
multiples.
Vis-à-vis
du virus de l'hépatite A
L'hépatite A est le plus
souvent asymptomatique et n'a que rarement un caractère
de gravité. La gravité augmente néanmoins
avec l'âge lors de la contamination. Un travail récent
suggère que le risque d'hépatite fulminante A pourrait
être plus élevé chez les malades ayant une
infection virale chronique C [65]. Bien qu'il n'y ait pas eu
d'autres études montrant ce risque, la vaccination contre
l'hépatite A peut être envisagée lorsqu'il
existe un risque particulier d'exposition au VHA chez des sujets
atteints d'infection virale C.
Réduire
les effets secondaires du traitement antiviral
Les effets secondaires induits
par la bithérapie, qu'il s'agisse d'IFN alpha + ribavirine
ou maintenant IFN PEG + ribavirine sont quasi constants, très
nombreux, souvent suffisamment importants pour aboutir à
une réduction des doses ou un arrêt de traitement
[15], [16], [21]. Pour les associations IFN-ribavirine ou IFN
PEG-ribavirine, la réduction de dose d'un des médicaments
est nécessaire chez près de 40 % des malades et
un arrêt prématuré du traitement dans un
peu plus de 10 % à 20 % des cas [15], [16], [21]. Ces
modifications de doses et de durée de traitement influencent
l'efficacité du traitement [15], [16], [21]. Ces constatations
soulignent l'importance de minimiser les effets secondaires liés
au traitement de façon à pouvoir maintenir le mieux
possible les doses efficaces. Plusieurs mesures sont proposées.
Réduire
le syndrome pseudo-grippal
Les effets pseudo-grippaux surviennent
principalement dans le premier mois du traitement. Les manifestations
du type myalgies, arthralgies ou céphalées peuvent
persister pendant tout le traitement.
La prise de paracétamol est conseillée de façon
systématique en début de traitement. Il est usuel
de commencer en encadrant l'injection d'interféron par
la prise de paracétamol. Il peut être utile de poursuivre
l'administration de ce médicament dans les jours après
l'injection, voire de façon continue, surtout lors du
premier mois de traitement. Lorsque l'effet est insuffisant,
la dose peut être éventuellement augmentée
jusqu'à 3 g/j. À cette dose, il n'a pas été
noté de risque particulier d'hépatotoxicité
en l'absence de consommation excessive d'alcool ou de dénutrition
marquée [63]. D'autres médicaments antalgiques
peuvent être utilisés en cas d'échec : dextropropoxyphène
couplé ou non avec du paracétamol, association
paracétamol-codéine et éventuellement ibuprofène
à petites doses en évitant ce médicament
chez les malades ayant une cirrhose.
Contrôler
les manifestations anxio-dépressives
De nombreuses études thérapeutiques
indiquent que l'interféron peut entraîner différentes
manifestations neuropsychiques incluant une fatigue parfois très
intense, des troubles de l'humeur, de la concentration et du
sommeil, une tendance aux idées noires, voire une véritable
dépression. Des cas de suicide ont même été
rapportés [66]. Le risque de dépression varie selon
les études thérapeutiques allant de 2 à
44 % [67]. Dans l'étude de McHutchison et al. sur la bithérapie
IFN-ribavirine versus l'IFN en monothérapie, la fréquence
de la dépression était de 24 % pour 24 semaines
de traitement et de 37 % pour 48 semaines de traitement, respectivement
[16]. Dans l'étude comparant l'association IFN PEG-ribavirine
à l'association IFN-ribavirine, le pourcentage de dépression
était de 29 à 34 %, de troubles du sommeil de 40
à 41 %, d'irritabilité de 34 à 35 % et les
troubles de la concentration de 16 à 21 %, voisins dans
les différents groupes thérapeutiques [21].
Ces manifestations sont d'autant plus à prendre en considération
que les malades atteints d'hépatite C chronique ont déjà
avant tout traitement une tendance à avoir des troubles
de l'humeur ou une fatigue [12] [13] [14]. En raison de ces manifestations,
les recommandations faites jusqu'à présent sont
de contre-indiquer l'administration d'IFN en cas d'antécédents
dépressifs graves ou de tentative de suicide ou en cas
de dépression mal contrôlée. Lorsque le traitement
est en cours et qu'apparaissent les troubles dépressifs,
leur sévérité doit être évaluée
pour établir un rapport bénéfice/risque.
En cas d'indication forte du traitement antiviral, notamment
lorsqu'il existe chez un sujet jeune une fibrose extensive ou
une cirrhose, le traitement par l'IFN peut être poursuivi
en association avec un traitement antidépresseur si la
dépression n'est pas sévère. Au cas où
la dépression ne s'améliore pas de façon
satisfaisante, la dose d'IFN doit être diminuée.
Si cela ne permet pas d'amélioration, le traitement doit
être interrompu. La question du traitement préventif
de la dépression au cours du traitement antiviral de l'hépatite
chronique C n'a pas été étudiée.
Une étude a été faite de façon randomisée
prospective en double insu avec de la paroxétine lors
de l'utilisation de fortes doses d'IFN chez des malades atteints
de mélanome. Avec le traitement préventif, le risque
de dépression et d'arrêt de traitement pour ce motif
passait de 35 à 5 % [68]. Cela incite à entreprendre
une étude équivalente pour les malades atteints
d'hépatite chronique C. Les données actuelles ne
sont pas suffisantes pour faire une recommandation systématique
chez les malades ayant un antécédent de dépression
modéré. L'évaluation doit être faite
au cas par cas selon le rapport bénéfice/risque
après avis d'un psychiatre [68].
Réduire
la leucopénie
La leucopénie (neutropénie)
est un effet quasi constant de l'IFN. Elle est la principale
cause de réduction de dose de l'IFN PEG combiné
à la ribavirine (18 % des malades) ; la fréquence
est un peu plus élevée qu'avec l'association IFN-ribavirine
(8 %) [21]. La leucopénie est la principale cause d'arrêt
prématuré de traitement (un peu plus de 10 % pour
les diverses bithérapies) [15], [16], [21].
Cet effet secondaire constitue donc un effet limitant l'efficacité
du traitement, puisque la réduction de doses est un facteur
pronostique de moins bonne réponse. Chez certains malades,
notamment ceux atteints de cirrhose avec hypertension portale
et hypersplénisme, l'existence d'une leucopénie
importante, avant même que le traitement ne soit institué,
peut contre-indiquer ce traitement. Certains facteurs tels que
le GM-CSF (granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor)
augmentent la concentration des leucocytes chez les malades leucopéniques.
Leur intérêt a été démontré
pour les chimiothérapies anticancéreuses induisant
de fortes leucopénies. Dans une petite série de
malades atteints d'hépatite chronique B, le GM-CSF a permis
de limiter significativement la leucopénie induite par
l'IFN chez les sujets ayant une leucopénie [69]. Il est
difficile de faire une extrapolation à l'hépatite
chronique C pour laquelle il n'y a pas eu d'étude équivalente
à ma connaissance. Néanmoins, au cas par cas, chez
un malade jeune ayant une hépatite chronique très
sévère avec fibrose extensive ou une cirrhose et
une leucopénie importante, cette stratégie thérapeutique
pourrait être considérée, en particulier
si des facteurs prédictifs de réponse au traitement
(génotype favorable, charge virale faible) laissent espérer
des chances de succès.
Réduire
l'anémie
L'anémie constitue une
complication fréquente de la bithérapie combinant
l'IFN ou l'IFN PEG à la ribavirine [15], [16], [21]. Elle
est principalement liée à la ribavirine [15], [16],
[21]. Cet effet secondaire est presque constant. La diminution
d'hémoglobine est d'environ 2 g/dL par rapport au niveau
préthérapeutique. Chez certains malades, une anémie
aiguë apparaît [15], [16], [21]. L'hémoglobinémie
diminue à moins de 10 g/dL chez 7 à 9 % des malades
traités par bithérapie [15], [16]. Cela conduit
généralement à réduire la dose de
ribavirine. Parfois, un arrêt de traitement définitif
est nécessaire. La baisse de la dose de ribavirine en
dessous de 10,6 mg/kg de poids corporel semble constituer un
facteur défavorable pour la réponse thérapeutique
[21]. Cela a conduit à proposer une stratification de
prescription selon le poids (800 mg de ribavirine pour un poids
inférieur à 65 kg, 1 000 mg entre 65 et 85 kg et
1 200 mg pour plus de 85 kg) [21]. Dans certains cas, l'hémoglobinémie
avant tout traitement est déjà inférieure
à 10 g/dL empêchant a priori la prescription de
ribavirine. L'érythropoïétine pourrait être
un facteur compensateur de cette anémie. Cela est suggéré
par une étude préliminaire chez des malades ayant
une anémie associée à l'association IFN-ribavirine
[70]. Ces résultats méritent une confirmation.
Actuellement, l'apparition d'une anémie mal tolérée
justifie la réduction de la dose de ribavirine. L'administration
d'érythropoïétine ne peut être recommandée
de façon systématique. Son administration peut
être examinée au cas par cas.
Risque d'interaction
médicamenteuse en cours de traitement
Il est expérimentalement
démontré que les IFN en général,
dont l'IFN alpha, peuvent diminuer l'activité de certains
cytochromes P-450 [71] [72] [73] [74]. Les études pharmacologiques
faites avec des administrations courtes à dose élevée
ont montré que l'IFN alpha pouvait réduire les
clairances de l'antipyrine, de l'érythromycine et de la
théophylline [71] [72] [73] [74]. Cependant, une étude
faite dans des conditions thérapeutiques chez des malades
atteints d'hépatite chronique C a montré que l'administration
d'IFN à 3 millions d'unités 3 fois par semaine
ne modifiait pas l'activité in vivo de deux des principales
familles de cytochromes P450, CYP 1A2 et CYP 3A, après
un mois de traitement [75]. Ces résultats suggéraient
que les médicaments métabolisés par ces
isoenzymes importants pouvaient être utilisés avec
l'IFN sans risque notable d'interaction médicamenteuse
[75]. Actuellement, des travaux similaires sont en cours pour
déterminer si l'IFN PEG associé peut avoir un effet
in vivo sur les CYP 1A2 et CYP 3A.
Il existe cependant une réserve en ce qui concerne les
malades coinfectés par les virus VHC et VIH recevant à
la fois des antirétroviraux et une bithérapie IFN-ribavirine.
La crainte réside en plusieurs points. Le premier aspect
est le risque de diminution des effets des anti-rétroviraux
du fait d'une inhibition compétitive avec de la ribavirine
[62]. Sur ce point, en dehors de cas anecdotiques, il n'y a pas
d'étude scientifique suffisamment bien documentée
pour conclure que cette crainte est clairement établie.
Le deuxième aspect concerne le risque d'effets liés
à une prise de multiples médicaments chez des malades
par ailleurs fragiles. On note en particulier un accroissement
des effets généraux du type fatigue ou amaigrissement
et des effets hématologiques avec anémie et leucopénie.
Par ailleurs, les malades atteints de cirrhose paraissent être
particulièrement vulnérables [62]. Les études
en cours sur le traitement de l'hépatite chronique C par
bithérapie chez les malades ayant une coinfection VIH
traitée par des antirétroviraux devraient répondre
aux questions actuellement posées sur le risque réel
d'interaction médicamenteuse.
Dans l'état actuel, vu les risques d'effets secondaires
sévères, en particulier chez les malades cirrhotiques
et le manque de connaissances sur l'efficacité, il paraît
recommandé que les malades ayant une coinfection VIH-VHC
soient traités pour leur hépatite chronique C dans
le cadre de protocoles thérapeutiques [62].
Éducation
du malade traité et de son entourage
Il n'y a pas, à ma connaissance,
d'études qui montrent l'impact de l'éducation du
malade et de son entourage dans la conduite du traitement. Il
pourrait paraître banal de souligner que le malade doit
être parfaitement coopératif au traitement, bien
informé sur sa conduite et ses effets secondaires. La
discussion du traitement pose en fait, pour chaque malade, un
cas particulier. La perception de la maladie et de sa gravité
peuvent être divergentes entre le médecin et le
malade [12] [13] [14]. La relative imprévisibilité
de la durée du traitement, de ses effets secondaires et
du résultat thérapeutique sont parfois difficiles
à intégrer. Ces différents aspects doivent
être parfaitement compris et acceptés par le malade
pour qu'il soit en phase avec le médecin dans la stratégie
thérapeutique. Il est également important que l'entourage
du malade accepte ces incertitudes. Il est très difficile
d'évaluer cet aspect du traitement d'un point de vue scientifique.
Néanmoins, il est possible que cela constitue un élément
important dans les chances de succès thérapeutique.
Conclusion
En dehors du traitement antiviral,
plusieurs mesures peuvent être recommandées pour
limiter l'aggravation spontanée de l'infection virale
C, améliorer l'efficacité du traitement et minimiser
ses effets secondaires. La consommation d'alcool doit être
évitée, surtout lorsque la maladie est déjà
évoluée ou lorsque la personne est traitée.
Il n'y a pas de mesure a priori s'agissant de l'alimentation,
sauf un contrôle de l'apport calorique permettant de réduire
ou d'éviter le surpoids. En effet, le surpoids est un
facteur d'évolution de la maladie vers la fibrose et de
diminution de l'efficacité du traitement antiviral. Le
tabagisme doit être supprimé puisqu'il pourrait
constituer un facteur supplémentaire de mauvais pronostic.
La prescription de la plupart des médicaments ne comporte
pas de risque particulier en cas d'hépatite chronique
C. Néanmoins, les immunosuppresseurs seraient un facteur
de risque d'évolution de la fibrose et doivent être
limités en conséquence. Certains médicaments
peuvent être plus hépatotoxiques en cas d'hépatite
chroniqu C, donc évités ou fortement contrôlés.
Les vaccinations contre l'hépatite A et l'hépatite
B sont conseillées surtout chez les personnes à
risque. L'intérêt de la déplétion
du fer pour optimiser le traitement reste discutée.
Le contrôle des effets secondaires du traitement comprend
essentiellement la réduction du syndrome pseudo-grippal
par le paracétamol à dose modérée.
Il est important de contrôler les manifestations dépressives
par un traitement adapté, une réduction des doses
d'antiviraux, voire leur interruption. Les risques d'interactions
médicamenteuses entre les antiviraux et d'autres médicaments
sont faibles, à l'exception des antirétroviraux,
surtout chez les malades atteints de cirrhose. L'intérêt
des facteurs de croissance pour la leucopénie et de l'érythropoïétine
pour l'anémie reste à évaluer.
Enfin, l'éducation du malade et de son entourage pour
une gestion optimale du traitement paraît un facteur important
de réussite du traitement.
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