Interactions
VIH-VHC
Les études sur l'influence
de l'infection due au virus de l'hépatite C (VHC) sur
la progression clinique de l'infection au virus de l'immunodéficience
humaine (VIH) ne sont pas concordantes [1], [2]. Dans l'étude
de Dorucci et al., il n'existait aucune influence de l'infection
par le VHC sur l'évolution de l'infection VIH chez les
416 malades infectés par le VIH [3]. En revanche, dans
l'étude de Piroth et al. portant sur 238 malades, le risque
de progression clinique de l'infection liée au VIH était
multiplié par 1,64 (p = 0,04) et par 10,9 dans le sous-groupe
de malades ayant une concentration initiale de lymphocytes CD4
supérieure à 600/ml. Le risque de progression immunologique
(baisse de plus de 50 % des lymphocytes CD4) était multiplié
par 2,31 (p = 0,02) [4].
Les études sur l'influence de l'infection VIH sur l'histoire
naturelle de l'infection par le VHC sont en revanche concordantes
et montrent un rôle délétère de celle-ci.
Ce rôle délétère n'apparaissait pas
il y a quelques années en raison de la mortalité
et de la morbidité dues à l'infection à
VIH avant l'ère des traitements antirétroviraux
hautement actifs (HAART) [5]. La charge virale VHC est plus élevée
chez les malades infectés par le VIH. Le rôle délétère
du VHC a été confirmé par plusieurs études
menées sur des cohortes d'hémophiles [6] [7] [8].
L'infection à VIH augmente le risque d'évolution
vers la cirrhose, l'insuffisance hépatocellulaire et le
carcinome hépatocellulaire. Chez les malades co-infectés,
une concentration faible de lymphocytes CD4 (< 200/ml), une
consommation d'alcool supérieure à 50 g par jour
et l'acquisition de l'infection à VHC avant l'âge
de 25 ans sont corrélés à une progression
plus rapide vers la fibrose [9].
Une étude récente a comparé 3 groupes de
malades ayant une infection à VIH seule, une infection
à VHC seule ou une co-infection VIH-VHC [10]. La mortalité
était de 7 % chez les malades uniquement infectés
par le VIH, alors qu'elle atteignait 11 % chez les malades co-infectés
(p < 0,02). Parmi les co-infectés, 47 % des décès
étaient dus à une atteinte hépatique.
Impact du
traitement antirétroviral sur l'infection par le VHC
Les HAART peuvent augmenter initialement
l'activité des aminotransférases et la charge virale
VHC [11] [12] [13] [14] [15]. Cette élévation de
la charge virale VHC n'a pas été trouvée
dans une étude [16]. En revanche, les HAART incluant un
inhibiteur de protéase s'avèrent bénéfiques
à long terme sur l'évolution de l'hépatite
C [17]. Ces traitements antirétroviraux prolongés,
surtout lorsqu'ils permettent le maintien d'une concentration
élevée de lymphocytes CD4, et qu'ils sont associés
à une réduction de la consommation d'alcool, auraient
un impact bénéfique sur l'évolution de la
fibrose hépatique des malades co-infectés.
Deux études rétrospectives nationales françaises
réalisées en 1995 sur 17 487 malades et en 1997
sur 26 497 malades infectés par le VIH ont montré
une diminution considérable de la mortalité liée
au sida passant de 7,47 % à 1,73 % (p < 0,001) liée
aux HAART, mais pas de diminution de la mortalité liée
au VHC passant de 0,06 % à 0,07 % [18].
Tolérance
hépatique du traitement antirétroviral chez les
malades co-infectés
L'élévation fréquente
de l'activité des aminotransférases en début
de traitement antirétroviral peut être liée
à une toxicité des médicaments sur le foie
ou à la restauration immunitaire.
Les cytolyses hépatiques liées aux médicaments
antirétroviraux s'observent avec une fréquence
accrue chez les malades co-infectés par le VHC (ou par
le virus de l'hépatite B, VHB) [19] [20] [21] [22]. Dans
la cohorte Aquitaine, le risque de cytolyse était accru
de 2,7 fois en cas d'hépatite C [23]. Dans cette cohorte,
8,5 % des malades traités par HAART incluant un inhibiteur
de protéase et 5,7 % des malades traités par deux
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse
(NRTI) ont développé une cytolyse. Le délai
médian de survenue de la cytolyse après le début
du traitement était de 164 jours pour les HAART et de
252 jours pour les bithérapies de NRTI. Le risque était
accru de 2,3 fois en cas d'antécédent de cytolyse,
de 2,4 fois si l'activité des aminotransférases
avant traitement était comprise entre 1 et 2 fois la limite
supérieure de la normale, de 3,3 fois si l'activité
des aminotransférases avant traitement était comprise
entre 2 et 4 fois la limite supérieure de la normale.
Le ritonavir peut exercer un effet cytopathique direct [24].
Certains NRTI peuvent avoir une hépatotoxicité
directe, secondaire à une toxicité mitochondriale,
qui se manifeste par une stéatose hépatique et
une acidose lactique. Cette toxicité a été
décrite avec la zidovudine, la didanosine et la stavudine.
Les nucléotides formés après triphosphorylation
intracellulaire des NRTI ont une forte affinité pour l'ADN-polymérase
gamma, qui est la seule enzyme permettant la réplication
de l'ADN mitochondrial. La déplétion de l'ADN mitochondrial
se manifeste par des symptômes variés : pancréatite,
stéato-hépatite, neuropathie, myopathie. Cette
déplétion s'accompagne d'une accumulation intracellulaire
des triglycérides et des acides gras libres, avec notamment,
au niveau hépatique, une stéatose macrovésiculaire.
Les cytopathies mitochondriales graves peuvent entraîner
une acidose lactique mortelle [22], [23], [25], [26]. L'incidence
de cette toxicité hépatique est estimée
à 1,3/1 000 malades par an [27]. Les HAART contenant de
la zidovudine semblent entraîner plus de cytolyses que
les HAART contenant de la stavudine [28]. Dans l'étude
de Torre et al., l'activité des aminotransférases
élevée avant HAART était corrélée
avec une baisse de l'activité des aminotransférases
sous HAART, alors que l'activité des aminotransférases
normale avant HAART était corrélée avec
une augmentation de l'activité des aminotransférases
sous HAART [16]. Le dosage plasmatique des antirétroviraux
potentiellement hépatotoxiques pourrait diminuer le risque
de complications en évitant les surdosages [29]. Certains
antirétroviraux peuvent occasionner une atteinte hépatique
par hypersensibilité, comme la névirapine ou l'abacavir.
Le traitement de l'hépatite C pourrait améliorer
la tolérance hépatique des antirétroviraux
[30], [31].
La restauration immunitaire sous HAART peut entraîner
une cytolyse hépatique [32]. L'augmentation de l'activité
des lymphocytes T cytotoxiques pourrait être à l'origine
d'une destruction des hépatocytes infectés par
le VHC. Cette restauration immunitaire peut parfois révéler
l'infection à VHC en permettant la réapparition
des anticorps anti-VHC qui ont pu disparaître du fait de
l'immunodépression sévère. Dans certains
cas, la restauration immunitaire est associée à
une aggravation rapide de l'histologie hépatique et à
une évolution vers la cirrhose [33]. L'hépatotoxicité
de la restauration immunitaire s'ajoute parfois à celle
des médicaments antirétroviraux, expliquant que
l'atteinte hépatique puisse persister malgré le
remplacement des médicaments en cause [29].
Une consommation excessive d'alcool ou la prise concomitante
de certains médicaments peuvent contribuer à la
cytolyse hépatique chez les malades co-infectés
VIH-VHC [34].
Il a été noté dans une étude récente
que l'activité des aminotransférases sériques
était plus élevée chez les malades co-infectés
VIH-VHC que chez les malades uniquement infectés par le
VIH : p < 0,05 [10]. Cette différence n'était
pas liée à la prise de HAART avec inhibiteur de
protéase.
Autres troubles métaboliques favorisés par les
HAART et la co-infection VHC
Les HAART sont associés à une résistance
à l'insuline chez les sujets infectés par le VIH.
Par ailleurs, l'hépatite C augmente le risque de résistance
à l'insuline et de diabète de type II. Dans une
étude chez les malades co-infectés VIH-VHC, la
lipoatrophie était plus fréquente que chez les
malades seulement infectés par le VIH (41 % versus 14
%, p = 0,003) et les concentrations de cholestérol total
et de triglycérides étaient plus basses chez les
malades co-infectés. La résistance à l'insuline
était accrue chez les malades co-infectés [35].
L'albuminémie serait plus basse chez les malades co-infectés
que chez les malades seulement infectés par le VIH : 35
g/l versus 38 g/l, p < 0,02 [10].
Influence
de l'interféron alpha sur la charge virale VIH
Dans une étude évaluant,
chez 25 malades infectés par le VIH, l'activité
de l'interféron-alpha sur le sarcome de Kaposi, l'interféron
était utilisé par voie sous-cutanée à
des doses fortes comprises entre 18 et 36 millions d'UI/j [36].
L'interféron a provoqué chez 7 malades une baisse
de la charge virale VIH qui semblait dose-dépendante (-
1,91 log à la 4e semaine et - 1,78 log à la 8e
semaine) et chez 8 malades une augmentation de la charge virale
VIH (+ 1,91 log à la 4e semaine et 1,5 log à la
8e semaine).
Dans une étude réalisée chez 31 malades
infectés par le VIH, l'interféron-alpha pégylé
administré par voie sous-cutanée pendant 2 mois
a permis de diminuer la charge virale VIH de 0,5 à 1 log
[37]. La dose hebdomadaire administrée était de
1 m/kg (8 malades), 1,5 m/kg (12 malades), 2,2 m/kg (8 malades)
ou 3,5 m/kg (3 malades). La baisse la plus forte a été
observée avec la dose de 3,5 mg/kg.
Tolérance
de l'interféron-alpha chez les malades co-infectés
VIH-VHC
Dans l'étude de Soriano
et al., l'interféron-alpha était administré
en monothérapie par voie sous-cutanée à
la dose de 5 millions d'UI trois fois par semaine pendant 3 mois
puis, en cas de réponse, à la dose de 3 millions
d'UI trois fois par semaine pendant les 9 mois suivants [38].
Cette étude incluait 90 malades co-infectés et
29 malades uniquement infectés par le VHC. Un seul effet
secondaire grave a été observé chez un malade
co-infecté ; il s'agissait d'une toxicité hématologique
avec apparition d'une leucopénie et d'une thrombopénie,
obligeant à arrêter le traitement par interféron
au 3e mois. Aucun autre effet secondaire grave n'a été
noté. Cependant, il a été observé
chez 10 malades co-infectés (12,5 %) une chute importante
de la concentration de lymphocytes CD4, de plus de la moitié
de la valeur initiale. Cette chute des lymphocytes CD4 est survenue
entre la 6e et la 14e semaine. La concentration des lymphocytes
CD4 est remontée complètement ou partiellement
chez 7 des 10 malades, au prix d'un arrêt de l'interféron
chez 3 malades ; l'interféron a pu être maintenu
chez les 4 autres. En revanche, les lymphocytes CD4 ne sont jamais
remontés chez les 3 derniers malades (3,8 %), même
après l'interruption définitive de l'interféron.
Dans l'étude de Causse et al., l'interféron-alpha
a été administré en monothérapie
par voie sous-cutanée à la dose de 3 millions d'UI
trois fois par semaine pendant 6 mois [39]. Cette étude
incluait 76 malades co-infectés et 77 malades uniquement
infectés par le VHC. Les effets secondaires graves du
grade 4 de l'OMS étaient au nombre de 2 dans le groupe
co-infectés et de 3 dans le groupe VHC isolé et
ceux du grade 3 de l'OMS étaient au nombre de 6 dans le
groupe co-infectés et de 7 dans le groupe VHC isolé.
Deux tentatives de suicide non réussies (une dans chaque
groupe) ont été observées. Les concentrations
de lymphocytes CD4 chez les malades co-infectés étaient
en moyenne de 653 + 259/ml avant traitement, 564 + 198/ml à
la fin des 6 mois de traitement et 543 + 201/ml à la fin
des 6 mois de suivi post-traitement. L'interféron a entraîné
une légère baisse non significative de la moyenne
(mais pas de la médiane) de la charge virale VIH pendant
le traitement, mais avec un retour à la valeur initiale
en fin de suivi post-traitement.
Tolérance
de l'interféron alpha à forte dose chez les malades
co-infectés VIH-VHC
L'étude suisse de Sax
et al. avait pour but d'évaluer l'activité de l'association
interféron-alpha - amantadine [40]. L'interféron
était prescrit à la dose quotidienne de 6 millions
d'UI/j le premier mois, puis à la dose de 6 millions d'UI
trois fois par semaine, en association ou non avec l'amantadine.
Cet essai a connu des problèmes de recrutement. Seuls
7 malades ont été inclus, dont 3 en bithérapie.
Tous les malades ont souffert de fatigue, modérée
à sévère, associée à une fièvre
intermittente et des myalgies. Un malade a eu une thrombopénie
et un autre une alopécie. Tous les malades de l'étude
ont arrêté prématurément leur traitement,
essentiellement en raison de la mauvaise tolérance de
l'interféron à forte dose, mais aussi en raison
de l'inefficacité sur l'hépatite C. Les lymphocytes
CD4 et la charge virale VIH sont restés stables.
Tolérance
de la ribavirine chez les malades co-infectés VIH-VHC
La ribavirine est connue pour
être responsable d'une baisse fréquente et habituellement
modérée de l'hémoglobine, par un mécanisme
d'hyperhémolyse, et de leucopénie et de lymphopénie.
Dans une étude de phase 1 conduite chez des malades infectés
par le VIH, il a été montré que la ribavirine
en monothérapie pouvait occasionner une baisse des lymphocytes
CD4, en moyenne de 92/ml à la 12e semaine [41].
Interactions potentielles entre la ribavirine et certains médicaments
antirétroviraux
Interactions
ribavirine-zidovudine et ribavirine-stavudine
Un antagonisme a été
décrit in vitro entre la ribavirine et les analogues nucléosidiques
de la thymidine comme la zidovudine ou la stavudine [42], [43].
Le mécanisme de l'interaction serait l'inhibition par
la ribavirine de la thymidine-kinase, une enzyme cellulaire responsable
de la transformation des nucléosides thymidiniques en
anabolites-monophosphate. Or, la formation de monophosphates
est indispensable pour initier la formation de la forme active
triphosphorylée. En fait, la ribavirine est un inhibiteur
de l'inosine-5'-monophosphate deshydrogénase (IMPD). Cette
inhibition entraîne une augmentation des désoxynucléotides-triphosphate
[44] conduisant à un rétrocontrôle négatif
sur la thymidine-kinase. Des études in vitro ont montré
en présence de ribavirine une diminution significative
de la phosphorylation de la zidovudine [45], en particulier de
la forme monophosphate [46] et de la stavudine [47].
Cet antagonisme ne s'est pas trouvé dans les quelques
études cliniques ouvertes présentées ci-dessous,
mais les effectifs sont faibles.
Une étude prospective randomisée a été
conduite sous l'égide de l'Agence nationale de recherches
sur le sida (ANRS), l'étude CORIST [48]. L'objectif de
cette étude était d'évaluer les conséquences
virologiques et pharmacologiques intra-cellulaires de la coprescription
de stavudine et de ribavirine. L'essai a été mené
chez 30 malades co-infectés VIH-VHC ayant une charge virale
VIH < 2 000 copies/ml stable sous traitement antirétroviral
incluant de la stavudine depuis au moins 3 mois. Le premier groupe
recevait interféron-alpha (3 millions d'UI trois fois
par semaine) et ribavirine (800 à 1 000 mg/j selon le
poids) et le deuxième groupe ne recevait pas de traitement
anti-VHC (groupe témoin). Les ARN plasmatiques du VIH
et du VHC et les concentrations intracellulaires de stavudine
et de ses métabolites ont été mesurées
tous les mois pendant 3 mois. L'ARN du VIH plasmatique n'a pas
varié significativement entre J 0 et M 3 : - 0,03 log
dans le groupe interféron-ribavirine versus + 0,15 log
dans le groupe témoin. Une augmentation de l'ARN du VIH
plasmatique de plus de 0,5 log a été observée
chez un malade de chaque groupe. Les concentrations médianes
résiduelles de stavudine triphosphate étaient cependant
plus basses, quoique de façon non significative, dans
le groupe interféron-ribavirine que dans le groupe témoin
(6,2 versus 14,9 fmol/106 cellules après un mois ; 3,6
versus 11,3 fmol/106 cellules après 3 mois). La coprescription
de ribavirine et de stavudine ne semble donc pas avoir un impact
négatif à court terme.
Interaction ribavirine-didanosine
L'interaction observée
entre la ribavirine et la didanosine a, in vitro, un effet inverse
des interactions précédentes, puisque la ribavirine
augmente la phosphorylation de la didanosine [47]. In vitro,
la ribavirine inhibe l'inosine-monophosphate-deshydrogénase.
Cela conduit à augmenter les réserves d'IMP qui
joue le rôle de donneur de phosphate pour la transformation
de la didanosine en désoxy-IMP qui est ensuite métabolisée
en didésoxy-AMP (ddAMP), ddADP et ddATP, le métabolite
triphosphorylé de la didanosine. Il en résulte
une augmentation de la concentration intracellulaire et de la
concentration mitochondriale du ddATP, qui inhibe la transcriptase
inverse, mais aussi l'ADN-polymérase-gamma mitochondriale.
Dans les modèles murins, la ribavirine majore l'efficacité
de la didanosine, mais également sa toxicité [49],
[50]. Cette interaction pourrait favoriser les cas de cytopathie
mitochondriale observés chez des malades traités
en même temps par l'association interféron-ribavirine
et un HAART incluant la didanosine [51], [52]. Une potentialisation
des effets secondaires de la didanosine avait déjà
été observée avec l'hydroxyurée [53].
Tolérance de l'association interféron alpha ribavirine
chez les malades co-infectés VIH-VHC, dans des études
ouvertes
La première étude de Perez-Olmeda et al. a porté
sur 18 malades co-infectés [54]. Tous les malades avaient
déjà reçu de l'interféron et 11 d'entre
eux recevaient déjà un HAART. Le traitement a associé
l'interféron alpha sous-cutané à la dose
de 3 millions d'UI trois fois par semaine à la ribavirine
per os à la dose de 1 000 ou 1 200 mg/j. L'association
a été bien tolérée, sauf chez 2 malades
qui ont dû l'interrompre, en raison d'une anémie
sévère dans un cas et d'un syndrome dépressif
avec idées suicidaires dans l'autre cas.
L'étude de Landau et al. a porté sur 20 malades
co-infectés dont 9 avaient une cirrhose ; 17 étaient
déjà traités pour le VIH, 4 avaient déjà
reçu de l'interféron-alpha et aucun n'avait reçu
de ribavirine [55]. Le traitement anti-VIH était une bithérapie
d'inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase
(NRTI) dans 11 cas et une trithérapie incluant un inhibiteur
de protéase dans 6 cas. Les NRTI étaient une association
de lamivudine et de stavudine chez 11 malades. Le traitement
a associé l'interféron-alpha sous-cutané
à la dose de 3 millions d'UI trois fois par semaine à
la ribavirine per os à la dose de 1 000 ou 1 200 mg/j
pour une durée de 6 mois. La tolérance de l'association
a été bonne, permettant de n'arrêter aucun
traitement. La dose de ribavirine a dû être réduite
à 600 mg/j chez 2 malades en raison d'une anémie.
La concentration des lymphocytes CD4 est passée en moyenne
de 350/ml en début de traitement à 284/ml au 6e
mois (p < 0,01). Le traitement n'a pas eu d'impact sur l'évolution
de l'infection à VIH.
L'étude de Zylberberg et al. a porté sur 21 malades
co-infectés non répondeurs ou rechuteurs après
6 mois d'interféron-alpha [56]. Tous les malades recevaient
déjà un traitement anti-VIH (bithérapie
de NRTI dans 9 cas, trithérapie incluant un inhibiteur
de protéase dans 12 cas). Concernant les NRTI utilisés,
tous les malades recevaient soit la zidovudine (n = 8), soit
la stavudine (n = 13). Le traitement a associé l'interféron-alpha
sous-cutané à la dose de 3 millions d'UI trois
fois par semaine à la ribavirine per os à la dose
de 1 000 à 1 200 mg/j pour une durée moyenne de
8,5 mois. Une anémie importante a été notée
dans 2 cas, nécessitant l'arrêt de l'association
interféron-ribavirine dans 1 cas, et la réduction
de la dose de ribavirine et une transfusion dans l'autre cas.
La concentration des lymphocytes CD4 est passée en médiane
de 330/ml en début de traitement à 298/ml au 6e
mois (p = 0,2). Le traitement n'a pas eu d'impact significatif
sur l'évolution de la charge virale VIH. Cependant, il
a été noté une augmentation de plus de 0,5
log de la charge virale VIH chez 3 malades, ayant motivé,
ainsi qu'une baisse des lymphocytes CD4, l'arrêt de la
ribavirine chez 1 malade. Chez ce dernier malade, l'arrêt
du traitement de l'hépatite C s'est accompagné
d'une baisse de la charge virale VIH de 8 000 à 1 800
copies/ml. Chez les 2 autres malades qui ont eu une agmentation
de leur charge virale VIH et qui ont continué le traitement
de l'hépatite C jusqu'au bout, la charge virale VIH est
restée inchangée à l'arrêt de l'association
interféron-ribavirine. Sur l'ensemble des malades de l'étude,
3 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite
C, l'hémoglobine et les lymphocytes CD4 sont remontés
de façon significative (p < 0,003 et p < 0,03),
mais la charge virale VIH est restée inchangée.
L'étude de Nasti et al. a porté sur 17 malades
co-infectés n'ayant jamais reçu de traitement anti-VHC
et dont 16 d'entre eux recevaient déjà un traitement
antirétroviral [57]. Le traitement a associé l'interféron-alpha
sous-cutané à la dose de 3 millions d'UI trois
fois par semaine à la ribavirine per os à la dose
de 1 000 à 1 200 mg/j (selon le poids) pour une durée
de 6 mois. La ribavirine a pu être poursuivie à
pleine dose chez tous les malades. La baisse de l'hémoglobine
a été de 1,7 g/dl à 3 mois et 2 g/dl à
6 mois. Les leucocytes ont baissé chez 15 malades sur
17, se maintenant au-dessus de 2 000/ml. Une neutropénie
(700 et 800 neutrophiles/ml) est apparue chez 2 malades après
trois mois de traitement, nécessitant de baisser la dose
d'interféron de moitié jusqu'à la fin du
traitement. Une thrombopénie modérée a été
observée chez un malade en fin de traitement. Aucune toxicité
hépatique n'a été observée. Il n'y
a pas eu de variation significative des lymphocytes CD4 et de
la charge virale VIH.
Sauleda et al. ont évalué l'association interféron-alpha
- ribavirine chez 20 hémophiles co-infectés [58].
Tous les malades recevaient un HAART. L'interféron-alpha
était prescrit à la dose de 3 millions d'UI trois
fois par semaine et la ribavirine per os à la dose de
800 mg/j pour une durée de 6 à 12 mois. Tous les
malades ont reçu le traitement de l'hépatite C
pendant au moins 6 mois, sans effet secondaire majeur nécessitant
l'arrêt ou une réduction de dose des traitements
dirigés contre le VHC, et sans modification du HAART.
Les lymphocytes CD4 sont passés en moyenne de 490/ml au
début du traitement à 417/ml après 6 mois
de traitement et sont remontés à 552/ml six mois
après la fin du traitement. Une discrète baisse
des polynucléaires neutrophiles et des plaquettes a été
observée sous traitement, réversible après
son arrêt. La concentration d'hémoglobine est passée
en moyenne de 15,1 g/dl avant traitement à 13,5 g/dl après
6 mois de traitement et est remontée à 14,7 g/dl
six mois après la fin du traitement.
L'étude de Landau et al. rapportée ci-dessus a
été poursuivie et complétée en incluant
50 malades co-infectés (incluant les 20 de la première
publication). L'association interféron-alpha-ribavirine
a été administrée pendant 12 mois [59].
L'interféron était administré en sous-cutané
à la dose de 3 millions d'UI trois fois par semaine et
la ribavirine per os à la dose de 1 000 ou 1 200 mg/j,
selon le poids. Presque tous les malades (47, soit 92 %) recevaient
déjà un traitement anti-VIH, depuis en moyenne
4,5 ans : une bithérapie avec NRTI chez 24 malades (zidovudine
ou stavudine associée à la lamivudine), une trithérapie
incluant un inhibiteur de protéase chez 11 malades et
une trithérapie incluant un inhibiteur non nucléosidique
de la transcriptase inverse chez 12 malades. Les malades avaient
déjà reçu de l'interféron dans 19
cas et aucun n'avait reçu de ribavirine. Le traitement
anti-VHC a dû être arrêté chez 15 malades
(29 %), pour effet secondaire dans 4 cas et pour inefficacité
dans les 11 autres cas. La dose d'interféron a été
réduite pour mauvaise tolérance clinique ou biologique
de 3 millions d'UI à 1,5 million d'UI trois fois par semaine
chez 9 malades (17 %). La concentration moyenne d'hémoglobine
est passée de 13,8 g/dl en début de traitement
à 12,8 g/dl (p = 0,002) en fin de traitement. Chez 18
malades (35 %), la dose de ribavirine a dû être baissée
à 600 mg/j en raison d'une diminution de l'hémoglobine
en dessous de 12 g/dl. Les effets secondaires attribuables à
l'interféron ont été : syndrome pseudo-grippal
marqué (n = 19, 38 %), irritabilité (n = 25, 51
%), dépression (n = 4, 8 %), prurit (n = 6, 14 %), toux
(n = 1, 2 %). La concentration moyenne des lymphocytes CD4 a
baissé de manière significative entre le début
du traitement (411/ml) et la fin du traitement de l'hépatite
C (340/ml, p < 0,0001), et est remontée à 426/ml
six mois après la fin du traitement. Le traitement anti-VHC
n'a pas eu d'impact significatif sur la charge virale VIH (14,6
_ 103 copies/ml en début de traitement versus 11,9 _ 103
copies/ml en fin de traitement). La charge virale VIH était
indétectable chez 20 malades en début de traitement
et chez 17 malades en fin de traitement de l'infection à
VHC.
Les cytopathies
mitochondriales favorisées par la ribavirine
Comme décrit ci-dessus,
les NRTI peuvent, indépendamment du traitement de l'hépatite
C, favoriser une toxicité mitochondriale, due à
une inhibition de l'ADN-polymérase [60]. Ce mécanisme
est considéré comme un des principaux facteurs
du développement de la lipodystrophie, mais aussi de neuropathies
périphériques, de pancréatites et d'acidoses
lactiques [61].
L'interaction ribavirine-didanosine a été analysée
chez l'homme dans une étude de phase 1 [62]. Chez 18 malades
infectés par le VIH, la didanosine a été
prescrite à une forte dose de 400 mg 4 fois par jour pendant
4 semaines, puis le traitement a été poursuivi
par une association de didanosine et de ribavirine pendant 8
semaines. Des effets secondaires de grade 2 à 4 sont apparus
chez 22 % des malades. Deux de ces malades qui ont poursuivi
le traitement pendant 20 semaines ont développé
une pancréatite biologique qui a régressé
après l'arrêt de la didanosine.
Lafeuillade et al. ont rapporté 2 cas de cytopathie mitochondriale
chez des malades co-infectés recevant simultanément
l'association interféron-alpha-ribavirine et une trithérapie
antirétrovirale (didanosine, stavudine et saquinavir dans
un cas, didanosine, stavudine et lamivudine dans l'autre cas)
[63]. Les effets secondaires sont devenus franchement symptomatiques
entre 4 et 6 mois après le début du traitement
de l'hépatite C. Le premier malade a développé
en quelques mois un amaigrissement de 5 kg et une ascite. Le
bilan biologique s'est perturbé progressivement avec apparition
d'une cytolyse hépatique et d'une cholestase, d'une augmentation
de la lipasémie et de la lactatémie. Une pancréatite
diffuse était confirmée au scanner et un diabète
insulino-dépendant est apparu. Une ponction-biopsie hépatique
de contrôle a mis en évidence l'extension majeure
d'une stéatose micro- et macrovacuolaire estimée
à 50 % du parenchyme hépatique. Le malade a récupéré
après l'arrêt de l'association interféron-ribavirine
et de la didanosine. La stavudine a été arrêtée
dans un deuxième temps. L'interféron a été
réintroduit par la suite sans problème. Le deuxième
malade a développé en quelques mois un amaigrissement
de 6 kg. Les gamma-glutamyl-transférases ont augmenté
de façon importante. Il est apparu une élévation
de l'amylasémie et de la lactatémie, ainsi qu'une
intolérance au glucose. Une biopsie hépatique de
contrôle a mis en évidence l'extension majeure d'une
stéatose micro- et macrovacuolaire estimée à
40 % du parenchyme hépatique. L'arrêt de la ribavirine
a permis la régression des anomalies.
Salmon-Céron et al. ont rapporté 3 autres cas de
cytopathie mitochondriale chez des malades co-infectés
recevant simultanément l'association interféron-alpha-ribavirine
et une trithérapie antirétrovirale incluant de
la didanosine [52]. Les effets secondaires sont devenus nets,
une médiane de 6 mois après le début du
traitement de l'hépatite C. Les malades ont présenté
initialement une asthénie et un amaigrissement. Biologiquement
est apparue une augmentation de la lipasémie et de la
lactatémie. Une pancréatite clinique a été
observée chez un malade. Les modifications de traitement
ont consisté en un arrêt complet des médicaments
anti-VHC et des antirétroviraux dans le cas le plus sévère,
un arrêt des médicaments anti-VHC dans le deuxième
cas (non répondeur pour le VHC) et une réduction
de moitié de la dose de didanosine dans le troisième
cas.
Hester et al. ont trouvé 5 cas de pancréatite parmi
22 malades co-infectés recevant une association interféron-ribavirine
et un traitement antirétroviral [64]. Parmi ces 5 malades,
4 recevaient un traitement incluant didanosine et stavudine et
1 malade, un traitement incluant la stavudine. La pancréatite
est survenue dans les 3 mois après le début du
traitement de l'hépatite C chez 4 malades et dans les
6 mois chez 1 malade.
Essais contrôlés randomisés évaluant
l'association interféron-ribavirine chez les malades co-infectés
VIH-VHC
Deux études
randomisées sont en cours
Une étude internationale
à 3 bras réalisée par le laboratoire Roche
comparant l'efficacité et la tolérance de l'interféron-alpha
pégylé en monothérapie, de l'association
interféron-alpha-ribavirine et de l'association interféron-alpha
pégylé-ribavirine.
Une étude française à 2 bras réalisée
sous l'égide de l'ANRS avec l'aide du laboratoire Schering-Plough
comparant l'efficacité et la tolérance de l'association
interféron-alpha-ribavirine et de l'association interféron-alpha
pégylé-ribavirine. L'interféron-alpha est
prescrit à la dose de 3 millions d'UI en sous-cutané
trois fois par semaine, l'interféron-alpha pégylé
à la dose de 1,5 mg/kg en sous-cutané une fois
par semaine et la ribavirine per os à la dose de 800 mg/j,
pour une durée de traitement de 48 semaines. Les malades
incluables sont co-infectés avec à la biopsie hépatique
un score METAVIR >= A1-F1 et des lymphocytes CD4 >= 200/ml.
Les malades peuvent recevoir ou non un traitement antirétroviral.
Celui-ci doit être inchangé depuis au moins 3 mois
au moment de l'inclusion. Aucun malade n'a reçu de médicament
anti-VHC auparavant. Les malades ayant une cirrhose compensée
peuvent être inclus. L'étude est toujours en cours.
Au 19 octobre 2001, 393 malades étaient pré-inclus
et 364 randomisés. Le score METAVIR à l'inclusion
était en moyenne de 1,8 pour l'activité et de 2,3
pour la fibrose (F3 : 24 % des malades, F4 : 15 % des malades).
L'activité des aminotransférases était normale
à l'inclusion et dans le mois précédant
l'inclusion chez 18 % des malades malgré une hépatite
C évolutive à l'histologie. Un traitement antirétroviral
était déjà prescrit au moment de l'inclusion
chez 82 % des malades ; ce traitement incluait de la didanosine
dans 22 % des cas. Il n'y a actuellement pas de différence
significative de tolérance entre les deux bras sur les
données préliminaires obtenues en octobre 2001.
Le poids est passé en moyenne de 67 kg à l'inclusion
à 63 kg à la semaine 24 (S24) et à 61 kg
à S48. De l'inclusion à S24 les modifications biologiques
suivantes ont été observées (moyennes) :
l'hémoglobine est passée de 14,5 g/dl à
13 g/dl, les leucocytes totaux sont passés de 5 980/ml
à 4 358/ml, les polynucléaires neutrophiles de
3 102/ml à 2 361/ml, les plaquettes de 191 000/ml à
164 000/ml, les lymphocytes totaux de 2 168/ml à 1 568/ml,
et les lymphocytes CD4 de 500/ml à 400/ml. La charge virale
VIH a augmenté de plus de 0,5 log (ou est devenue détectable
si indétectable à l'inclusion) chez 9 malades dans
le bras interféron-alpha et chez 7 malades dans le bras
interféron-alpha pégylé (différence
non significative).
L'activité des aminotransférases a baissé
de façon très significative dès le premier
mois de traitement, témoignant de l'efficacité
des deux schémas thérapeutiques. Le nombre d'événements
indésirables graves était très proche entre
les deux groupes. Certains de ces événements ne
semblent pas liés aux traitements, mais plutôt au
terrain sous-jacent ou à des facteurs intercurrents. L'analyse
d'imputabilité n'est pas encore disponible. Un décès
est survenu chez 2 malades, mais dont la cause était sans
rapport avec les médicaments de l'étude (inhalation
de nitrate de propyle avant le début du traitement dans
un cas, carcinome neuro-endocrine à la douzième
semaine dans l'autre cas). Un événement psychiatrique
a été observé chez 6 malades dans chaque
bras. Une cytopathie mitochondriale a été observée
chez 8 malades : hyperlactatémie asymptomatique (n = 2),
hyperlactatémie symptomatique (n = 3), acidose avec suspicion
d'hyperlactatémie (dosage non disponible) (n = 1), pancréatite
aiguë clinique (n = 2). Les 8 malades recevaient de la didanosine,
associée à la stavudine dans 6 cas. Cet effet secondaire
a entraîné un arrêt définitif du traitement
de l'hépatite C 5 fois sur 8.
Quand traiter
?
En l'absence de stratégie
validée, certains points forts des données de la
littérature ou de l'expérience peuvent permettre
de suggérer des recommandations stratégiques. Les
deux dernières conférences de consensus sur le
traitement de l'hépatite C, l'une américaine (1997),
l'autre européenne (1999), encouragent le traitement de
l'hépatite C chez les sujets infectés par le VIH
qui ont une situation clinique satisfaisante sans immunodépression
évidente [65], [66]. Les cliniciens sont actuellement
de plus en plus enclins à proposer le traitement de l'hépatite
C aux malades co-infectés dans la mesure où l'éradication
du VHC est devenu un objectif atteignable chez nombre d'entre
eux [67]. Le clinicien doit prendre en compte les interactions
de chaque infection entre elles, les interactions de chaque infection
avec les médicaments et les interactions des médicaments
entre eux.
Ainsi, les lésions hépatiques dues au VHC peuvent
favoriser l'hépatotoxicité des traitements antirétroviraux
[31]. Traiter l'hépatite C d'abord, lorsque cela est possible,
devrait donc améliorer le bénéfice du traitement
antirétroviral, grâce à une meilleure tolérance.
La sélection
des malades co-infectés en vue d'un éventuel traitement
de l'hépatite C doit passer par plusieurs étapes.
Une première
sélection clinique doit prendre en compte les souhaits,
la personnalité et le mode de vie du malade
Il faut tenir compte de la motivation
du malade pour un traitement qui va être long et difficile
ainsi que des données psycho-sociologiques. Il faut apprécier
les possibilités de suivi, un alcoolisme ou une toxicomanie
active et les problèmes d'observance. Il faut garder à
l'esprit que certains stupéfiants (cocaïne, métamphétamine)
ou certains médicaments (psychotropes, antidépresseurs,
paracétamol, etc.) peuvent être hépatotoxiques
[34]. Le sevrage ou la substitution de certaines dépendances
semble indispensable pour espérer mener à bien
le traitement. La lourdeur, la tolérance et l'acceptabilité
d'autres traitements (anti-VIH, traitements d'infections opportunistes,
etc.) doivent être prises en compte dans la décision
que prennent ensemble le malade et son médecin. Un syndrome
dépressif doit être traité avant d'envisager
de démarrer un traitement incluant de l'interféron.
Un traitement anti-VHC ne semble pas indiqué actuellement
devant une cirrhose décompensée.
Une deuxième
sélection est immuno-virologique.
Une concentration de lymphocytes
CD4 supérieure ou égale à 200/ml devrait
être si possible requise avant de recommander un traitement
anti-VHC à un malade infecté par le VIH. En effet,
lorsque les lymphocytes CD4 sont très bas, d'autres problèmes
que l'hépatite C sont souvent au premier plan, qui doivent
être résolus en priorité. De plus, il est
probable que ces malades répondent moins bien au traitement
anti-VHC. Seuls les résultats des études prospectives
permettront de confirmer ce point.
La recherche de l'ARN viral C doit bien entendu être positive.
Cette recherche doit être systématique chez le grand
immunodéprimé, même en cas de sérologie
VHC négative.
L'élévation de l'activité des aminotransférases
n'est pas un prérequis (contrairement à ce que
l'on observe chez les sujets mono-infectés par le VHC).
En effet, dans l'expérience de l'essai ANRS Ribavic, une
activité des aminotransférases normale s'observe
fréquemment chez des malades ayant une hépatite
histologique avancée.
Le génotypage de la souche du VHC peut influencer la
décision thérapeutique, car il est plus facile
de motiver un malade en cas de génotype " bon répondeur
".
La troisième
sélection est histologique
En l'état actuel, les
scores de fibrose hépatique, qui sont encore en cours
d'évaluation chez les sujets immunocompétents,
ne sont pas davantage validés chez les sujets infectés
par le VIH. La biopsie hépatique reste systématique,
par voie transjugulaire chez les hémophiles, avant traitement
anti-VHC. Elle devrait être réservée a priori
aux malades observants et motivés dont les critères
cliniques, biologiques et virologiques sont compatibles avec
une indication thérapeutique anti-VHC. Il faut si possible
traiter tout malade co-infecté ayant un score METAVIR
d'activité >= 2 ou un score de fibrose >= 2. Le
traitement des hépatites minimes (A1-F1) est discuté
; il peut se justifier dans certains cas dans la mesure où
l'hépatite peut évoluer plus rapidement chez les
sujets co-infectés. Une hépatite minime non traitée
nécessite une surveillance clinique et biologique régulière
et un éventuel contrôle histologique 2 à
3 ans plus tard.
L'indication
thérapeutique
L'indication thérapeutique
repose, chez les malades sélectionnés par ces étapes
successives, sur la confrontation des données virologiques
VIH, VHC et des données histologiques.
Par quel traitement, anti-VIH ou anti-VHC, commencer et quand
les associer ?
On peut distinguer certains cas de figure relevant de la pratique
courante.
Malade en cours de traitement pour l'un des virus
Introduire le traitement de l'autre virus s'il devient indiqué
par l'évolutivité de cet autre virus. L'introduction
de ce deuxième traitement ne devra se faire que si la
tolérance du premier traitement est correcte avec une
bonne observance et si les anomalies biologiques, notamment hépatiques,
qui auraient pu être observées sont contrôlées
et stabilisées.
Malade n'ayant
reçu aucun traitement antiviral
Lorsque les lymphocytes CD4 sont
> 350/ml avec une situation clinique et biologique stable
: proposer de traiter d'abord l'hépatite C. Cela permet
d'éviter un traitement trop lourd avec le risque d'interactions
médicamenteuses. Le traitement anti-VIH pourra être
proposé après la fin du traitement de l'hépatite
C, si l'évolution immuno-virologique le rend indiqué.
Chez certains malades, l'évolution immuno-virologique
nécessitera la mise en route du traitement antirétroviral
alors que le traitement de l'hépatite C est en cours.
L'amélioration des lésions hépatiques initiée
par le traitement anti-VHC devrait permettre une meilleure tolérance
des antirétroviraux.
Lorsque les lymphocytes CD4 sont < 200/ml avec une charge
virale VIH élevée : proposer de traiter d'abord
le VIH afin de restaurer l'immunité. Le traitement de
l'hépatite C pourra être proposé après
quelques mois dès que l'immunité sera améliorée
et que le traitement anti-VIH sera équilibré. Dans
quelques cas, on sera amené à gérer la survenue
d'une hépatite de restauration immunitaire.
Lorsque les lymphocytes CD4 sont compris entre 200 et 350/ml
: décider au cas par cas en fonction de l'évolutivité
respective des deux infections, et en sachant que la priorité
est le plus souvent l'infection à VIH.
En cas d'infection à VHC très évolutive,
apparaissant au premier plan du tableau clinique, responsable
de lésions hépatiques sévères, et
notamment de cirrhose active (non décompensée),
le traitement de l'hépatite C devrait être proposé
d'emblée, si les paramètres immuno-virologiques
de l'infection VIH le permettent.
Surveillance
des traitements
En cas d'instauration d'un traitement
anti-VIH, le bilan hépatique devra être régulièrement
surveillé afin de dépister précocement une
hépatite médicamenteuse (nécessitant une
adaptation du traitement antirétroviral) ou une hépatite
de restauration immunitaire. Le dosage plasmatique des antirétroviraux
potentiellement hépatotoxiques doit être recommandé
afin d'éviter des surdosages.
Lorsque le traitement de l'hépatite C et le traitement
antirétroviral sont concomitants, il est indispensable
d'assurer une surveillance accrue clinique (poids, lipodystrophie)
et biologique (hémogramme, bilan hépatique, amylasémie,
lipasémie). Toute anomalie significative faisant suspecter
une cytopathie mitochondriale devra conduire à un dosage
de la lactatémie, en particulier lorsque le traitement
contient de la didanosine.
Tout effet secondaire important implique une réévaluation
de l'utilité de chaque médicament, et à
réduire le dosage ou interrompre l'administration de tout
médicament éventuellement en cause.
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Gastroentérologie
clinique & biologique
