Dans le baromètre 2000
de la santé, le comité français d'éducation
et de la santé a réalisé une enquête
téléphonique auprès d'un échantillon
représentatif de la population française âgée
de 18 à 77 ans. Vingt % des personnes interrogées,
dont 30 % de femmes et 15 % d'hommes, ne consommaient jamais
d'alcool. Quatre-vingt % consommaient de l'alcool : 25 % en consommaient
de manière occasionnelle (moins de 3 verres par mois),
25 % de manière régulière (au moins une
fois par semaine), mais en quantité modérée,
et 30 % prenaient de l'alcool plusieurs fois par semaine. Par
ailleurs, au moins 10 % de la population âgée de
plus de 18 ans a une consommation d'alcool supérieure
à 40 grammes par jour, seuil à partir duquel il
existe un risque de développer une maladie alcoolique
du foie. Approximativement 500 000 à 600 000 Français
auraient été contaminés par le virus C.
L'analyse de ces données démontre qu'une double
exposition à l'alcool et au virus de l'hépatite
C (VHC) constitue un problème de santé publique.
Les données épidémiologiques entre la consommation
d'alcool et l'infection virale C sont maintenant bien connues
en Occident [1]. Les buveurs excessifs hospitalisés pour
exploration d'une maladie alcoolique du foie ont été
infectés par le VHC dans 10 % des cas, avec un taux plus
important (30 %) dans le sous-groupe de malades ayant une atteinte
hépatique sévère [2]. Inversement, une étude
française de 6 664 malades VHC positifs a observé
qu'approximativement 15 % étaient des buveurs excessifs,
les malades toxicomanes étant les plus exposés
à l'alcool avec une alcoolisation chronique dans 30 %
des cas [3].
En termes histologique, il est maintenant admis que la consommation
chronique d'alcool a un rôle délétère
[3] [4] [5] [6]. Si la consommation d'alcool ne modifie pas l'aspect
des lésions hépatiques liées au VHC (qui
restent localisées essentiellement dans les zones portales
et périportales), son principal effet est une exacerbation
de la fibrogenèse. En effet, les malades VHC positifs
et buveurs excessifs développent significativement plus
de cirrhose que les malades VHC abstinents [3]. Dans le sous-groupe
des malades ayant une infection à VHC à activité
des aminotransférases normale qui ont habituellement une
atteinte hépatique peu sévère, une fibrose
portale supérieure à 2 selon le score METAVIR a
été observée principalement chez ceux qui
ont consommé de l'alcool [7].
Sur le plan thérapeutique, les dernières conférences
de consensus sur l'hépatite chronique virale C ont recommandé,
en cas de consommation d'alcool supérieure à 20
g/l, de ne débuter le traitement qu'après l'obtention
d'un sevrage complet et durable. Une durée de six mois
de sevrage a été proposée, sans que l'on
dispose de données scientifiques justifiant une telle
proposition.
Les recommandations thérapeutiques chez les malades atteints
d'infection virale C et ayant une consommation excessive d'alcool
devraient être fondées sur les réponses aux
questions suivantes : 1) quels sont les effets de l'alcool sur
la réplication virale C ? ; 2) l'observance du traitement
antiviral peut-elle être affectée par la consommation
d'alcool ? ; 3) l'efficacité du traitement est-elle modifiée
par une consommation excessive d'alcool ? ; 4) les malades alcoolodépendants
infectés par le VHC justifient-ils des recommandations
spécifiques ?
Alcool et réplication virale C
La connaissance des relations entre l'alcool, la réplication
virale et éventuellement la diversité génétique
est indispensable à la compréhension des mécanismes
impliqués dans l'efficacité du traitement antiviral
chez les buveurs excessifs.
Il n'existe aucune relation entre la consommation d'alcool et
la répartition des génotypes [5], [6], [8], [9].
À l'inverse, l'alcool pourrait modifier le cycle de réplication
du VHC. De nombreuses études de malades infectés
par le VHC ont suggéré que la consommation d'alcool
est associée à une augmentation de la réplication
virale C. Dans ces études, la virémie C était
plus élevée chez les malades ayant une consommation
excessive d'alcool par rapport aux malades abstinents [10] [11]
[12] [13]. La stimulation de la réplication virale pourrait
survenir à des doses faibles d'alcool [13]. En effet,
dans une étude, les malades ayant une consommation journalière
d'alcool supérieure à 10 grammes avaient des taux
d'ARN du VHC significativement supérieurs (2,6 ±
0,8 _ 106 copies/ml) à celui des malades complètement
abstinents (0,42 ± 0,16 _ 106 copies/ml, p = 0,02) [13].
Une diminution significative de la virémie C était
observée chez les malades devenus abstinents pendant le
suivi [13]. Une meilleure appréhension de la relation
entre alcool et réplication virale C nécessite
un recueil de la consommation d'alcool dans les jours précédant
la quantification virale [11]. En analyse multivariée,
la consommation récente d'alcool était corrélée
à la charge virale (r = 0,26, p < 0,001) sans qu'il
ne soit observé de corrélation entre la consommation
d'alcool pendant les années précédant l'étude.
Cependant, l'augmentation de la virémie C chez les consommateurs
d'alcool n'a pas été observée dans toutes
les études [14], [15]. Les causes pouvant expliquer ces
discordances ne sont pas connues. L'absence de recueil de la
consommation récente a pu contribuer à la discordance
des résultats observés dans ces travaux [14], 1
[15]. Enfin, dans une étude, l'exclusion des malades ayant
un rapport ASAT/ALAT élevé pourrait constituer
un biais d'analyse [14]. L'exclusion de ce sous-groupe de malades
aurait été effectuée en raison d'un risque
de lésions hépatiques liées à l'alcool,
plutôt qu'au virus C. Ce motif d'exclusion ne semble pas
judicieux, car chez les malades infectés par le VHC un
rapport ASAT/ALAT élevé est un indicateur de cirrhose
plutôt que d'hépatopathie alcoolique.
Les mécanismes de l'augmentation de la charge virale C
après consommation d'alcool restent obscurs. Une libération
plus importante des particules virales à partir des cellules
hépatiques nécrosées, une augmentation de
la réplication virale intracellulaire et une altération
de la réponse immunitaire ont été suggérées.
Dans l'infection virale C, la réponse cellulaire tient
un rôle prépondérant. Ainsi, après
une contamination virale C, il a été observé
que la réponse cellulaire T spécifique (CD4 et
CD8) était plus importante chez les malades ayant éliminé
le virus que celle des malades ayant évolué vers
une forme chronique [16]. L'hypothèse d'une altération
de la réponse immunitaire a été testée
à l'aide d'un modèle animal de souris alcoolisées
[17]. Les souris alcoolisées avaient une diminution de
la prolifération lymphocytaire T en présence de
l'antigène de la capside du VHC. Les lymphocytes extraits
des souris alcoolisées avaient un profil d'expression
de type Th0, tandis qu'un profil d'expression de type Th1 était
observé chez les souris contrôles. Chez les souris
alcoolisées, trois semaines d'interruption de l'alcoolisation
restaurait la prolifération lymphocytaire et le profil
d'expression Th1 en réponse à l'antigène
de capside du VHC. Enfin, l'administration de GM-CSF et d'interleukine
2 permettait l'obtention d'une réponse lymphocytaire de
type Th1 chez les souris alcoolisées. Chez l'homme, une
étude a observé que le taux sérique de néoptérine,
marqueur de l'activation de l'immunité cellulaire, était
abaissé chez les malades ayant une infection virale C
et une consommation excessive d'alcool par rapport aux abstinents
: 5,7 ± 1,5 pmol/ml vs 8,1 ± 5 pmol/ml [12]. À
l'inverse, le taux d'ARN du VHC était plus élevé
chez les malades ayant consommé de l'alcool que les malades
non buveurs : 8,5 ± 0,5 log10 vs 7,7 ± 0,8 log10
copies/ml (p < 0,01) [12]. Ces résultats expérimentaux
suggèrent qu'une diminution de la réponse lymphocytaire
T peut être impliquée dans l'augmentation de la
charge virale C observée chez les malades ayant une consommation
excessive d'alcool.
Récemment, la diversité génétique
du VHC a été étudiée chez les malades
buveurs excessifs [18]. La diversité génétique
était plus importante chez les buveurs excessifs que chez
les abstinents [18]. Ce résultat doit être interprété
avec précaution du fait des difficultés techniques
associées à ce type d'approche.
Observance et consommation d'alcool
L'influence de la consommation d'alcool sur l'observance du traitement
antiviral n'est pas documentée chez les malades ayant
une hépatite chronique C. À l'inverse, de nombreux
travaux ont évalué le rôle de la consommation
de boissons alcoolisées dans l'observance du traitement
antirétroviral chez les malades infectés par le
VIH [19] [20] [21] [22] [23] [24]. La plupart des études
ont observé qu'une consommation d'alcool était
un critère prédictif de mauvaise observance. Dans
une étude française, les facteurs prédictifs
indépendants de mauvaise observance étaient le
jeune âge, le sexe masculin, une consommation d'alcool
et une toxicomanie intraveineuse [21]. Chez les malades atteints
de tuberculose pulmonaire, la prise de boissons alcoolisées
diminue l'observance du traitement antituberculeux et pourrait
être associée à une augmentation du taux
de résistance au traitement [25], [26]. L'observance du
traitement antituberculeux serait 1,4 fois plus importante chez
les abstinents que chez les consommateurs de boissons alcoolisées.
Une enquête a observé que 85 % de médecins
considéraient l'existence d'une consommation excessive
d'alcool comme pouvant justifier d'un report de l'initiation
du traitement antirétroviral [23]. Ces données
d'observance en fonction de la consommation d'alcool chez les
malades VIH et les malades atteints de tuberculose pulmonaire
justifient une évaluation de l'observance du traitement
antiviral C.
Les effets de l'alcool sur la tolérance au traitement
antiviral sont mal connus. Dans une étude, la qualité
de vie sous interféron des malades ayant consommé
de l'alcool serait similaire à celle des malades abstinents
[27]. Dans cette étude, les seules variables affectant
la qualité de vie étaient la présence d'une
affection médicale ou psychiatrique. Une étude
a suggéré que l'interféron pouvait favoriser
le déclenchement d'une hépatite alcoolique [28].
L'influence réelle de l'interféron dans cette étude
reste discutable. Les recommandations concernant la consommation
d'alcool semblent correctement suivies chez les malades ayant
une infection virale C [29]. La diminution de la consommation
est particulièrement nette pendant le traitement et semble
être durable après l'arrêt de ce dernier [29].
Une reprise de la consommation d'alcool a été incriminée
dans un suicide survenu pendant un traitement par l'interféron
[30].
Effets de l'alcool sur l'efficacité de l'interféron
L'efficacité du traitement antiviral semble diminuée
chez les malades ayant été des buveurs excessifs
[12], [31] [32] [33] [34]. La plupart des études ont été
réalisées pendant l'ère de la monothérapie.
Dans une étude, une normalisation prolongée de
l'activité sérique des aminotransférases
n'était obtenue que dans 6 % des cas chez les malades
ayant consommé de l'alcool et dans 30 % des cas chez les
malades abstinents. Des résultats similaires ont été
obtenus en termes de réponse virologique prolongée
(6 % vs 22 %) [12]. L'étude de 119 malades traités
par interféron a montré que le risque relatif d'échec
au traitement était significativement plus important chez
les malades ayant consommé de l'alcool par rapport aux
malades n'en ayant jamais consommé (OR : 7,06 ; 95 % IC
: 1,44-33,08, p < 0,001) [32]. Les malades ayant été
buveurs excessifs avaient une fibrose hépatique plus importante,
mais la fibrose, dans cette étude, n'était pas
prédictive de résistance au traitement antiviral,
contrairement à ce qui a été rapporté
dans de nombreux travaux. Par ailleurs, la quantité d'alcool
ingérée était une variable prédictive
indépendante d'une mauvaise réponse virologique
prolongée (OR 1,004, 95 % IC : 1,001-1,007). Ce dernier
résultat suggère que, parmi les malades ayant consommé
de l'alcool, le sous-groupe avec une consommation élevée
est le plus résistant à l'interféron.
Les influences de la durée du sevrage et de la quantité
d'alcool ont été évaluées dans une
étude [34]. Tous les malades étaient abstinents
au début du traitement. Les malades avaient été
classés en 4 groupes en fonction du profil de consommation
: (a) irrégulière, (b) modéré (<=
69 g/j), (c) élevé (> 69 g/j) avec un sevrage
de plus de 6 mois et (d) élevé (> 69 g/j) avec
un sevrage obtenu peu de temps avant le traitement antiviral.
Une réponse virologique prolongée était
obtenue respectivement dans 27,7 %, 25 %, 15,8 % et 0 %, selon
que la consommation était irrégulière, modérée,
élevée avec un sevrage de plus de 6 mois et élevée
avec un sevrage récent. Cette étude suggère
qu'un sevrage court et qu'une consommation excessive d'alcool
sont des facteurs prédictifs de résistance au traitement
antiviral. On ne dispose pas de données sur l'influence
d'une consommation d'alcool sur l'efficacité de la bithérapie
interféron-ribavirine.
Traitement antiviral et alcoolodépendance
Parmi les malades ayant une infection virale C et une consommation
excessive d'alcool, un certain nombre sont alcoolodépendants.
La prise en charge de la dépendance alcoolique permet
un sevrage complet de la consommation d'alcool dans 30 % des
cas, une diminution de l'intoxication alcoolique dans 40 % des
cas et est un échec dans 30 % des cas [35]. Ainsi, l'absence
d'obtention d'un sevrage écarte du traitement antiviral
approximativement 70 % des malades alcoolodépendants.
Les malades alcoolodépendants consommant le plus souvent
plus de 100 g par jour semblent exposés au risque le plus
élevé de développer une cirrhose décompensée.
En effet, une étude récente a montré qu'une
dose journalière d'alcool inférieure à 50
g a un effet synergique avec le VHC, tandis que l'effet d'une
dose supérieure à 125 g serait multiplicatif [36].
En conclusion, il semble nécessaire d'évaluer le
traitement antiviral en termes d'efficacité, de tolérance
et d'observance chez les malades alcoolodépendants en
raison de la sévérité de leur évolution
hépatique.
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