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Hépatobase
Base de donnée de pathologies digestives
constituée de fiches réalisées à partir d'articles
de différentes revues bibliographiques.
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"Nous remercions les Editions Masson qui ont accepté
à titre gracieux la reproduction
de l'ensemble de ces textes issus de leur fonds éditorial"
Traitement de l'hépatite C après transplantation hépatique
Didier SAMUEL (1), Bruno ROCHE (1), Cyrille FERAY (1)
(1)Centre Hépatobiliaire, Hôpital Paul-Brousse, Villejuif
Gastroentérologie clinique & biologique 2002; 26: 231-237
© Masson, Paris, 2002
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Gastroentérologie clinique
& biologique
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La cirrhose virale C est une des principales indications de transplantation hépatique (TH). La fréquence des TH pour cirrhose C est de 20,7 % selon le registre UNOS 1987-1998 [1] et 24 % en 1999 selon le registre ELTR [2]. Cependant, le risque de réinfection par le virus C (VHC) est quasi constant après la greffe, responsable d'hépatites aiguë ou chronique pouvant parfois évoluer vers une cirrhose et/ou une insuffisance hépatique et nécessiter une retransplantation. Un nombre élevé de malades transplantés avant 1990 ont développé une infection virale C de novo. Si la survie à moyen terme des malades et des greffons semble peu modifiée, la survie à long terme reste à évaluer, notamment en raison de la fréquence de survenue de cirrhose. L'indication et l'intérêt des traitements antiviraux ne peuvent être évalués qu'avec une bonne compréhension de l'histoire naturelle et des facteurs influençant l'évolution de la récidive virale C.
Histoire naturelle de la récidive virale C
L'infection virale C du greffon peut être secondaire à une récidive post-greffe ou à une infection acquise, le plus souvent post-transfusionnelle. L'évolution de l'infection semble proche dans les deux situations, mais la majorité des données de la littérature se rapporte à la récidive virale C [3] [4] [5] [6].
La réinfection virale C a été initialement mise en évidence par comparaison de la région hypervariable du génome viral C avant et après transplantation [7]. Elle est quasiment constante (90 %) pour les malades ayant une réplication virale avant la TH [3], [8]. Le diagnostic de réinfection est confirmé par la présence de l'ARN VHC dans le sérum. L'ARN VHC peut être détecté dans le sérum dès la première semaine post-TH. Les taux d'ARN VHC augmentent de manière précoce et intense au cours des premiers mois post-greffe [9] [10] [11].
La présence d'ARN du VHC est associée à la survenue d'une hépatite aiguë chez la plupart des malades. Dans notre expérience, durant les 4 premières années post-greffe, une hépatite aiguë était observée chez 72 % des malades avec un délai moyen de 4 mois, la survenue actuarielle d'hépatite chronique étant de 50 et 70 % à 2 et 4 ans, respectivement [6]. Les études de la littérature montrent une fréquence de survenue d'hépatite chronique variant de 35 à 83 % pour des suivis de 1 à 10 ans [4], [8], [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] tableau I. Parfois, la présence d'ARN du VHC ne s'accompagne pas de lésions histologiques et le greffon peut demeurer histologiquement normal dans les deux premières années post-greffe dans 10 à 59 % des cas tableau I [4], [5], [10], [25]. Cependant, l'évolution de l'infection virale C semble accélérée par rapport aux malades immunocompétents, avec notamment une progression de la fibrose plus rapide [26], [27]. Berenguer et al. [27] ont montré que les variables indépendantes associées à la progression de la fibrose post-greffe étaient : l'année de transplantation (évolution plus rapide en cas de transplantation récente), la race non caucasienne, le nombre de bolus de corticoïdes et la charge virale lors de la greffe. Il existe une mauvaise corrélation entre les perturbations biologiques et les lésions histologiques, ce qui souligne l'importance d'un suivi histologique systématique [5]. Une étude a montré que les résultats histologiques obtenus un an après la greffe pourraient être prédictifs de l'évolution ultérieure : survenue d'une cirrhose dans 5 % des cas en présence d'une hépatite légère versus 67 % en présence d'une hépatite modérée [8].
Des cas d'hépatite fibrosante cholestatique survenant en général dans les deux premières années post-TH, proches de ceux qui sont observés en cas de récidive virale B, ont été rapportés avec une fréquence de 2 à 8 % [5], [28] [29] [30] [31]. Ces formes ont un pronostic sévère et conduisent souvent à une retransplantation. Le rôle d'une forte réplication virale C et d'une toxicité directe du virus C a été suspecté dans ces cas.
La fréquence de survenue de cirrhose est variable selon les séries variant de 1,5 à 28 % pour des suivis de 1 à 10 ans [8] [22] [23] tableau I. Berenguer et al. [32] ont étudié 49 transplantés présentant une récidive virale C au stade de cirrhose sur le greffon. Le risque de décompensation de la cirrhose était de 17 % à 6 mois et 42 % à un an et la survie à un an de 74 % et 41 % en cas de cirrhose compensée ou décompensée, respectivement. Les facteurs associés au risque de décompensation, de retransplantation ou de décès était un score de Child Pugh > A, une albuminémie < 35 g/l et un délai court depuis la greffe (< 2 ans).
Malgré la récidive C, la survie des malades à 5 ans reste identique à celle des malades transplantés pour hépatopathie non tumorale, variant entre 60 et 84 % selon les données de la littérature [4], [6], [8], [24], [33] tableau I. La survie est en revanche diminuée en cas de carcinome hépatocellulaire associé (25 à 40 % à 5 ans) [4], [22].
Les mécanismes pathogéniques expliquant les différences d'évolution clinique selon les malades sont mal compris. L'intervention de facteurs multiples liés au virus et/ou à l'hôte est probable.
Facteurs déterminant l'évolution de la récidive virale C
Facteurs viraux
Réplication pré-greffe
Le rôle de la réplication virale pré-greffe sur la rapidité et la sévérité d'évolution de la récidive C est controversé [6], [10]. Une étude récente a montré un effet significatif de la virémie pré-greffe sur la survie à 5 ans. La survie variant de 57 à 84 % pour des virémies pré-greffe inférieures ou supérieures à 1,106 vEq/ml, les décès étant liés à des sepsis ou à la récidive C [41]. Pelletier et al. [12] ont montré que l'évolution de la récidive C était corrélée au niveau de réplication intrahépatique pré-greffe.
Réplication post-greffe
Plusieurs auteurs ont rapporté une virémie C plus élevée en cas d'hépatite aiguë ou chronique par rapport à celle des malades ayant un greffon normal [9], [31], [43]. Nous avons montré que la charge virale intrahépatique était très élevée durant la phase d'hépatite aiguë et était corrélée à la virémie et au risque de progression vers une hépatite chronique [39]. Pour les malades évoluant vers une hépathopathie chronique, la réplication C intrahépatique diminuait suggérant l'intervention de facteurs immunologiques dans la genèse des lésions. Ces résultats confirment ceux de Gretch et al. [12] qui ont rapporté que les malades ayant une virémie élevée dans les premières semaines post-greffe avaient une évolution plus sévère des lésions hépatiques.
Génotypes
Le rôle du génotype C sur l'évolution de la récidive virale est controversé. Une relation entre le génotype 1b et la prévalence et la sévérité de la récidive a été notée dans plusieurs études, notamment européennes [13], [15] [16] [17], [20], [22], [30], [35], [44], [45]. Cette relation n'a pas été retrouvée dans d'autres études [4], [14], [18], [19], [41] tableau I. Il faut noter des différences épidémiologiques selon ces séries : les séries européennes ayant un recrutement prédominant de malades infectés par le génotype 1b (> 75 %) rapportent les évolutions les plus sévères (fréquence de survenue de cirrhose de 15 à 30 %), alors que les séries ayant un recrutement plus faible de malades infectés par le génotype 1b (Etats-Unis) rapportent des évolutions moins sévères. D'autres facteurs peuvent également intervenir : traitement immunosuppresseur, durée du suivi histologique et critères utilisés pour juger de la sévérité histologique.
Quasi-espèces
Le rôle des quasi-espèces du virus C a été étudié après greffe dans de petites séries. Sullivan et al. [46] ont montré qu'une grande diversité de quasi-espèces était associée à des lésions légères à modérées du greffon. Ces résultats ont été confirmés par Doughty et al. [47] qui ont mis en évidence une diminution de la diversité des quasi-espèces dans les hépatites cholestatiques suggérant que les formes graves d'hépatite pourraient être associées à une diminution de la pression immunitaire exercée sur le virus.
Facteurs liés à l'hôte
Groupe HLA
Le rôle de la réponse immune est important dans la pathogénie de la récidive C. L'effet de l'appariement HLA donneur-receveur sur la récidive C est difficile à étudier dans le cadre de la greffe, car il intervient également sur le risque de rejet et donc sur le traitement immunosuppresseur. Les résultats des études sur le rôle de l'appariement HLA dans la récidive C sont contradictoires [8], [19], [50]. Belli et al. [51] ont rapporté que les allèles HLA-B14, HLA-DRB1 04 et le mismatch HLA-DRB1 donneur-receveur étaient des facteurs de risque indépendants, en analyse multivariée, de récidive virale C.
Immunosuppression
Le rôle de l'immunosuppression dans l'évolution de la récidive C est difficile à évaluer du fait du caractère rétrospectif de nombreuses études tableau I. La distinction entre lésions de rejet et d'hépatite peut être difficile, notamment en cas de lésions mixtes. Le rôle du virus C dans l'induction de lésions de rejet a été évoqué [52]. Gane et al. ont montré que la virémie était augmentée significativement après bolus de corticoides ou chimiothérapie [9]. De même, Prieto et al. [23] ont noté une relation entre le développement d'une cirrhose et le nombre d'épisodes de rejet, l'utilisation de bolus de corticoïdes et la dose cumulée de corticoïdes. Papathéodoridis et al. [53] ont rapporté un lien statistique entre la survenue d'une cirrhose et une forte immunosuppression initiale (double ou triple immunosuppression versus monothérapie par anticalcineurine). Le rôle délétère du traitement par OKT3 a été mis en évidence dans plusieurs travaux [21], [30], [54], [55]. Aucune différence significative d'évolution de la récidive C n'a été observée en fonction de l'utilisation de ciclosporine ou de tacrolimus [8], [10], [41], [56]. En pratique, la prévention des épisodes de rejet aigu et l'arrêt précoce des corticoïdes pourraient avoir un effet bénéfique sur l'évolution de l'infection virale C.
Autres facteurs
Il ne semble pas exister de modification de l'évolution de l'infection virale C en cas de co-infection virale G [57], [58]. L'infection à CMV pourrait aggraver l'évolution de la récidive virale C, peut-être par le fait qu'elle traduit une immunosuppression plus forte [59].
Traitements antiviraux
Traitements préventifs
Traitement antiviral pré-greffe
L'interêt d'un traitement de l'infection virale C avant la greffe dans le but de diminuer ou négativer la charge virale, théoriquement intéressant, reste à démontrer. La relation entre la présence d'ARN VHC avant la greffe et la récidive (sévérité, fréquence) est débattue. Cependant, les traitements actuels par interféron ou association interféron-ribavirine sont mal tolérés au stade de cirrhose décompensée et leur efficacité est faible. Aucune étude n'a été effectuée à ce jour chez des malades ayant une cirrhose décompensée en attente de greffe. L'expérience du traitement des malades ayant une hépatite chronique C montre que les répondeurs complets ont un taux de réactivation à long terme inférieur à 10 %. Le traitement des malades ayant une cirrhose décompensée pose 3 questions auxquelles il est urgent de répondre
le traitement antiviral à ce stade est-il délétère pour les malades, faisant courir un risque d'infection et de décompensation de la cirrhose ?
l'arrêt de la réplication virale sous traitement peut-il arrêter l'évolution de la cirrhose et améliorer la fonction hépatique comme dans le cas des cirrhoses virales B ?
l'arrêt de la réplication virale avant transplantation hépatique fera-t-il diminuer le risque de récidive C sur le greffon hépatique ?
Ces questions très importantes font partie des objectifs futurs de la recherche clinique dans ce domaine.
Traitement antiviral post-greffe immédiat
Une possibilité est de traiter les malades précocement après la greffe en supposant une meilleure efficacité du traitement à la phase initiale post-transplantation lorsque la charge virale est faible, c'est-à-dire dans les toutes premières semaines. Cependant, dans la période post-opératoire, le traitement antiviral entraîne des risques importants de toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie, anémie), d'aggravation de l'état général et de complications septiques.
Dans une étude randomisée [60], 86 malades ont été tirés au sort dans les 2 semaines suivant la greffe pour recevoir soit un traitement par interféron (n = 38), soit un placebo (n = 48) pendant un an. En fin de traitement, la survie des malades et des greffons était identique, mais la fréquence de récidive histologique était inférieure dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle (26 versus 53 %). La charge virale sérique C était identique dans les 2 groupes suggérant un mécanisme d'action de l'interféron autre que l'effet antiviral. Le traitement par interféron et la virémie C à un mois post-TH étaient les deux facteurs de risque indépendant prédictifs d'une récidive. L'interféron a été arrêté dans 30 % des cas en raison d'effets secondaires (thrombopénie n = 4, rash cutané n = 1, myalgies n = 1, rejet n = 1, autre n = 1). Une seconde étude [61], rapportant 24 malades randomisés dans les 2 semaines suivant la greffe pour recevoir soit un traitement par interféron (n = 12), soit un placebo (n = 12) pendant 6 mois, n'a pas montré de différence entre les 2 groupes pour la survie des malades et des greffons et pour la fréquence de survenue de rejet, et pour la fréquence et la sévérité histologique des récidives virales. En revanche, un allongement dans le délai de survenue de la récidive (408 versus 193 jours) était trouvé dans le groupe traité.
Une étude non contrôlée [62] a rapporté l'utilisation d'une association interféron et ribavirine administrée pendant 12 mois débutée dans les 3 semaines suivant la greffe chez 21 malades ARN du VHC positifs. Après un suivi de 12 mois, 17 malades (81 %) avaient un greffon histologiquement normal et 9 malades (41 %) un ARN du VHC négatif. Une toxicité du traitement a été observée chez 13 malades (62 %) (anémie hémolytique, asthénie) nécessitant une réduction de dose dans 9 cas. Cette étude manque cependant de suivi virologique et histologique au-delà de 12 mois (après l'arrêt du traitement). Des essais non publiés de bithérapie débutée dans les 21 jours ont été interrompus en raison d'un trop grand nombre d'arrêts de traitement. Cela souligne la difficulté de démarrer précocement les bithérapies antivirales. Cependant, s'il se confirme que la récidive C devient plus sévère actuellement pour des raisons non encore élucidées, un traitement prophylactique peut avoir un intérêt, et des essais de traitement précoces doivent être effectués.
Immunoglobulines anti-VHC
Féray et al. [63] ont montré un effet protecteur des immunoglobulines anti-HBs, utilisées dans la prévention de la récidive virale B chez des malades coinfectés B-C, vis-à-vis de la récidive C avant mars 1990 (date de mise en place du dépistage des donneurs de sang anticorps anti-VHC positifs). Une transmission passive d'anticorps anti-VHC présents dans les immunoglobulines anti-HBs a ainsi pu être détectée chez certains malades recevant des immunoglobulines anti-HBs, pouvant expliquer le mécanisme de protection. Chez le chimpanzé, l'utilisation d'immunoglobulines anti-VHC après exposition au virus C peut prolonger significativement la période d'incubation de l'hépatite [64]. L'idée de fabriquer des immunoglobulines anti-VHC a été posée, mais la fabrication de ces immunoglobulines pose des problèmes techniques difficilement surmontables actuellement en France.
Traitements curatifs tableau II
Interféron en monothérapie
La plupart des essais utilisant l'interféron en traitement de l'hépatite C sur le greffon ont montré un effet antiviral faible. En revanche, les études sont discordantes concernant le risque de rejet lié au traitement. En raison de ses effets immunologiques, l'interféron peut induire un risque de rejet. Féray et al. [65] ont traité 14 transplantés avec récidive C et ont observé la survenue d'un rejet chronique avec disparition des canaux interlobulaires chez 5 malades nécessitant une retransplantation dans 3 cas. Des cas de rejet aigu [66] et chronique [67] ont également été rapportés après traitement par interféron post-greffe. Cet effet n'avait pas été noté dans d'autres études [68] [69] [70]. La discordance concernant le risque de rejet sous interféron selon les études peut être due aux différents degrés d'immunosuppression chez les malades au moment du traitement et à un intervalle différent entre la transplantation et le traitement. Cependant, il est connu en transplantation rénale que l'interféron peut provoquer des rejets. Quoi qu'il en soit, le traitement par interféron seul des malades ayant une hépatite C sur le greffon est décevant comme le montre le tableau II puisque le taux de réponse soutenue est inférieur à 10 %.
Ribavirine en monothérapie
Gane et al. [70], dans une étude randomisée, ont évalué l'effet de l'interféron et de la ribavirine en monothérapie. Ce travail a montré que l'interféron avait un effet antiviral transitoire avec un taux de réponse virologique prolongée inférieur à 5 % et que la ribavirine entraînait une diminution du taux de transaminases et réduisait l'inflammation lobulaire. Aucun des deux traitements n'améliorait le score histologique. D'autres études ont confirmé l'absence d'effet antiviral (négativation de l'ARN du VHC) de la ribavirine en monothérapie, mais un effet sur la baisse de l'activité des aminotransférases et l'amélioration histologique [71], [72]. L'utilisation de la ribavirine est limitée par le risque d'anémie hémolytique nécessitant l'arrêt du traitement chez certains malades. Par ailleurs, la dose doit être adaptée à la fonction rénale. Il n'y a aucun élément suggérant que l'utilisation de la ribavirine seule soit efficace pour ralentir la progression de l'hépatite.
Association interféron-ribavirine
L'association d'interféron et ribavirine a fait l'objet de plusieurs études. Bizollon et al. [73] ont rapporté l'utilisation précoce (début en moyenne 9 mois [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] après la greffe), d'une association interféron (3 millions d'unités x 3 par semaine) et ribavirine pendant 6 mois, suivie d'une monothérapie par ribavirine de 6 mois chez 21 malades. Une normalisation des transaminases et une amélioration histologique ont été observées chez tous les malades. Une négativation de l'ARN du VHC était notée dans 48 % des cas après 6 mois de bithérapie et 24 % des cas en fin de traitement. Le taux de réponse prolongée après l'arrêt de la ribavirine n'est pas connu dans cette étude. Aucun épisode de rejet n'est survenu. Samuel et al. [74] dans une étude randomisée contrôlée ont comparé 28 malades traités par interféron et ribavirine pendant 12 mois avec un groupe non traité (n = 24). Une clairance de l'ARN du VHC était notée chez 7 malades (25 %) en fin de traitement, 6 malades (21,4 %) 6 mois après l'arrêt du traitement et chez aucun malade du groupe contrôle. Le traitement a dû être interrompu dans 12 cas en raison d'une anémie hémolytique (n = 7), de troubles psychiques (n = 4) et d'un rejet chronique (n = 1). La toxicité hématologique de la ribavirine nécessite probablement des doses initiales plus basses, adaptées au poids et à la fonction rénale et éventuellement associées à un traitement par érythropoïétine. Deux autres études ont rapporté l'utilisation de l'association interféron-ribavirine [75], [76]. Fischer et al. [75] ont traité 8 malades par l'association interféron-ribavirine pendant 6 mois. Une amélioration biologique a été notée chez 7 malades sans effet virologique significatif (négativation transitoire de l'ARN du VHC chez un malade). Gopal et al. [76] ont traité 12 malades par l'association interféron-ribavirine pour une durée variant de 1 à 17 mois entraînant une amélioration biologique chez la majorité des malades. Une négativation de l'ARN du VHC a été observée chez 6 malades (50 %) en fin de traitement et un malade 6 mois après l'arrêt du traitement.
Conclusions et perspectives
Si la récidive est quasi universelle, une évolution sévère n'est observée que chez certains malades. Les facteurs déterminant cette évolution ne sont que partiellement connus. L'appréciation du risque évolutif de la récidive C (cirrhose, retransplantation) nécessite d'autres études avec de grandes cohortes et un long suivi. L'identification précoce des malades à risque d'évolution sévère doit être améliorée afin de sélectionner les malades nécessitant un traitement. Une virémie forte avant et au décours de la greffe, la survenue d'une hépatite aiguë précoce et sévère et une forte immunosuppression seraient des facteurs de risque d'évolution défavorable.
Le risque évolutif de la récidive virale justifie l'évaluation de traitements. L'interféron et la ribavirine seuls ont une efficacité faible. En revanche, l'association interféron-ribavirine a une efficacité antivirale chez 20 à 25 % des malades. Il est nécessaire de déterminer
a. quels malades traiter,
b. quand débuter le traitement : en pré-greffe, en post-greffe immédiat, au stade d'hépatite aiguë, au stade d'hépatite chronique,
c. quels sont les facteurs prédictifs de réponse au traitement,
d. quelles associations antivirales utiliser (interféron pégylé-ribavirine, interféron pégylé-ribavirine-amantadine, autres),
e. quelles durées de traitement...
Les premiers résultats de bithérapie montrent qu'il est possible de négativer l'ARN VHC de manière prolongée dans 20-25 % des cas. Ces résultats doivent être améliorés significativement à l'avenir. Il sera nécessaire d'évaluer l'impact des traitements prophylactiques post-transplantation sur la survenue de la récidive, d'évaluer l'efficacité de traitements prolongés par bithérapie et la place de l'interféron pegylé dans le traitement de l'hépatit C sur le greffon.
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