Le traitement de l'hépatite
chronique virale C a pour principal objectif l'éradication
du virus. L'amélioration ou la disparition des lésions
histologiques du foie, la diminution ou l'annulation du risque
de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire et l'amélioration
de la survie constituent des objectifs secondaires dont les résultats
sont plus difficiles à évaluer en raison de l'évolution
très lente de la maladie. Plusieurs grands essais randomisés
ont récemment démontré l'efficacité
de l'interféron alpha standard ou pégylé,
en monothérapie ou en association avec la ribavirine [1]
[2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
[16] [17]. Les critères de jugement étaient identiques
dans ces études, essentiellement virologiques (non-détection
de l'ARN du VHC par PCR à la fin et 6 mois après
la fin du traitement), biochimiques (normalisation de l'activité
sérique de l'ALAT à la fin et 6 mois après
la fin du traitement) et histologiques (amélioration histologique
6 mois après la fin du traitement). Les critères
virologiques et biochimiques, repris par la conférence
de consensus internationale de 1999 [18], ont ainsi permis de
définir l'absence de réponse, la rechute après
la fin du traitement et la réponse prolongée. Les
buts de cette mise au point étaient, à partir d'une
analyse critique de la littérature, de préciser
la signification, en particulier, à long terme, de ces
critères de jugement et de chercher à identifier
de nouveaux critères d'évaluation de la réponse
au traitement.
Critères
virologiques
Les critères de
jugement virologiques sont devenus essentiels depuis l'avènement
des techniques de biologie moléculaire qui permettent
la détection qualitative et maintenant quantitative de
l'ARN viral. L'interprétation de ces techniques dépend
toutefois de la sensibilité des méthodes utilisées
qui s'est considérablement améliorée au
cours de ces dernières années. Dans tous les grands
essais randomisés récents, la sensibilité
des tests de détection était excellente, de l'ordre
de 100 copies/ml (50 UI HCV/ml). D'après les recommandations
de la conférence de consensus internationale de 1999 [18],
l'évaluation de la réponse virologique doit comporter
une recherche de l'ARN du VHC par PCR qualitative à la
fin et 6 mois après la fin du traitement, permettant de
définir les réponses virologiques de fin de traitement
et prolongées. Les malades non répondeurs peuvent
en fait être identifiés plus précocement,
après 3 mois lors de l'administration d'interféron
seul, et après 6 mois (s'il est prévu un traitement
d'un an) lors de l'administration d'interféron et de ribavirine.
L'échappement est une forme particulière de non-réponse
qui correspond à la réapparition de l'ARN viral
à la fin du traitement alors qu'il était préalablement
non détectable [19]. La rechute virologique correspond
à la réapparition de l'ARN viral 6 mois après
la fin du traitement alors qu'il était non détectable
à la fin du traitement.
Réponse virologique
prolongée
La non-détection
de l'ARN du VHC dans le sérum par PCR qualitative 6 mois
après la fin du traitement était le critère
de jugement principal de tous les grands essais randomisés
ayant démontré l'efficacité de l'association
interféron alpha et ribavirine et plus récemment
de l'interféron pégylé seul ou associé
à la ribavirine [1] [2] [3] [4] [5], [13] [14] [15] [16]
[17]. La signification virologique à long terme de cette
réponse a surtout été évaluée
chez les malades traités par interféron alpha en
monothérapie, pour lesquels le recul est le plus important.
Craxi et al. [20] ont ainsi analysé les résultats
de 14 études prospectives regroupant 453 malades ayant
une réponse biochimique prolongée. Parmi ceux ayant
un ARN du VHC non détectable 6 mois après la fin
du traitement, le pourcentage de rechutes biochimiques tardives
était de 8,7 % (IC 95 % : 5,4-11,7 %) après un
suivi compris entre 18 et 93 mois. Marcellin et al. [21] ont
suivi prospectivement 79 malades répondeurs virologiques
prolongés pendant 4 ± 2 ans. L'ARN du VHC restait
non détectable dans le sérum pendant la période
de suivi chez 76 malades (96 %). L'ARN viral était également
recherché dans le foie par PCR chez 27 malades et était
non détectable dans 100 % des cas. Dans une étude
récente, l'ARN viral restait non détectable chez
24/26 malades (92 %) après un suivi plus prolongé
de 5,4 ± 1,6 ans [22]. Dans une autre étude, 5/5
malades maintenaient une réponse virologique après
un suivi très prolongé de 10 à 11 ans [23].
Des résultats comparables, mais avec un recul moindre,
ont été rapportés lorsque la réponse
virologique prolongée était obtenue après
un traitement par interféron et ribavirine [24]. Dans
deux études, respectivement 9/10 et 11/12 malades répondeurs
virologiques prolongés ont maintenu cette réponse
après un suivi de 24 mois [25], [26]. Dans une étude
française ayant suivi 45 malades ayant eu une réponse
prolongée pendant en moyenne 22,4 mois, la recherche de
l'ARN du VHC restait négative dans le sérum chez
44 malades (98 %) et était négative dans le foie
chez 10/10 malades testés [27]. L'étude de suivi
la plus importante n'est pour l'instant publiée que sous
forme de résumé [28]. Trois cent vingt-deux malades
ayant eu une réponse virologique prolongée à
la bithérapie et 73 répondeurs à l'interféron
seul issus de trois grands essais randomisés [1] [2] [3]
ont été inclus dans une étude de suivi à
long terme. L'analyse intermédiaire avec un recul actuel
de 4 ans a montré que l'ARN du VHC était à
nouveau détectable dans le sérum chez 7 malades
(2 %) traités par bithérapie et 3 malades (4 %)
traités par interféron seul. Ces rechutes tardives
ont été observées uniquement pendant les
deux premières années de suivi. Deux malades ayant
une rechute tardive avaient un ARN du VHC détectable par
PCR dans le foie 6 mois après la fin du traitement.
L'ensemble de ces résultats suggère que la réponse
virologique prolongée témoigne d'une éradication
virale dans plus de 95 % des cas, quel que soit le schéma
thérapeutique utilisé. Les rechutes virologiques
tardives sont rares et habituellement observées au cours
des deux années suivant la fin du traitement. L'utilisation
de techniques de biologie moléculaire plus sensibles pourraient,
à terme, encore améliorer la valeur prédictive
pour la réponse virologique prolongée [29], [30].
Réponse virologique
à la fin du traitement
La non-détection
dans le sérum de l'ARN du VHC à la fin du traitement
était un critère de jugement secondaire dans tous
les essais randomisés récemment publiés.
Sa valeur prédictive positive pour la réponse virologique
prolongée est faible et dépend principalement du
schéma thérapeutique utilisé. Dans les 6
plus grands essais randomisés publiés [2], [3],
[13] [14] [15] [16], le pourcentage de malades répondeurs
virologiques à la fin du traitement pour lesquels une
réponse prolongée était observée
variait entre 20 % après un traitement de 6 mois par interféron
standard [2] et 83 % lors de l'association interféron
pégylé et ribavirine administrée pendant
12 mois [16]. Ces résultats confirment que l'évaluation
de la réponse virologique à la fin du traitement
est insuffisante pour identifier les malades répondeurs
virologiques prolongés. L'utilisation de techniques de
détection de l'ARN viral plus sensibles pourrait à
terme permettre d'augmenter la valeur prédictive positive
pour la réponse virologique à la fin du traitement
[29], [31]. La recherche de l'ARN viral dans d'autres compartiments
tels que le foie ou les cellules mononucléées a
un intérêt scientifique, mais sa mise oeuvre pose
le problème du recueil des échantillons biologiques
et de la standardisation des techniques de détection [32]
[33] [34] [35]. Il n'existe actuellement aucun test validé
permettant d'affirmer l'éradication virale au cours du
traitement et pouvant donc guider la durée de celui-ci.
Le terme de rechuteur s'applique à des malades chez lesquels
l'ARN viral n'est pas détecté par les techniques
actuelles à la fin du traitement, mais qui pourraient
être considérés comme non-répondeurs
si l'on disposait de méthodes de détection de l'ARN
viral plus sensibles. Le terme de rechute reste toutefois utile
dans la prise en charge thérapeutique des malades. Il
a ainsi été montré que le profil de réponse
à l'interféron en monothérapie était
le principal facteur prédictif de réponse à
l'association interféron et ribavirine [36]. Le pourcentage
de réponse virologique prolongée était de
41 % chez les malades rechuteurs à l'interféron
retraités par bithérapie dans l'étude de
Davis et al. [1] et de 13 % chez les malades non répondeurs
dans une méta-analyse récente [37]. L'impact du
profil de réponse à la bithérapie sur l'efficacité
d'un nouveau traitement antiviral (interféron pégylé
plus ribavirine, plus amantadine, par exemple) n'a pas été
évalué. La prise en compte de ce profil semble
toutefois nécessaire pour définir des groupes homogènes
de malades lors des essais thérapeutiques ultérieurs.
Détermination
précoce de la virémie
L'identification précoce
des malades non répondeurs virologiques est un objectif
important permettant soit de proposer d'interrompre le traitement
et d'épargner au malade ses effets indésirables,
soit de changer rapidement de schéma thérapeutique.
Au cours d'un traitement par interféron en monothérapie,
il a été montré que la persistance de l'ARN
viral dans le sérum après 12, voire 4 semaines,
permettait pratiquement d'exclure la possibilité d'une
réponse virologique prolongée [38]. La conférence
de consensus internationale de 1999 a ainsi préconisé
l'interruption du traitement après 3 mois en l'absence
de réponse virologique [18]. Les résultats sont
sensiblement différents au cours d'un traitement par l'association
interféron et ribavirine. Poynard et al. [39] ont analysé
de façon groupée les résultats des deux
grands essais de la bithérapie [2], [3] ayant inclus au
total 1 744 malades. Parmi les malades ayant un ARN viral encore
détectable à 12 semaines, une réponse virologique
prolongée était observée dans 4 % des cas
si la durée du traitement était de 24 semaines
et dans 10 % des cas si celle-ci était de 48 semaines.
Inversement, une réponse virologique prolongée
était observée chez respectivement 62 et 75 % des
malades ayant un ARN non détectable à 12 semaines.
La persistance de l'ARN du VHC à 3 mois diminue donc la
probabilité d'une réponse virologique prolongée,
mais ne permet pas de l'exclure, contrairement à la non-réponse
à 6 mois. Les recommandations actuelles consistent donc
à effectuer une première recherche de l'ARN du
VHC après 24 semaines et, en cas de détection,
de proposer l'interruption du traitement s'il était prévu
pour 48 semaines [18]. Des résultats similaires ont été
rapportés chez les malades traités par l'interféron
pégylé et ribavirine où l'absence de réponse
virologique à 6 mois était associée dans
99,9 % des cas à une absence de réponse virologique
prolongée [16].
La détermination quantitative de la virémie pourrait
également aider à identifier précocement
les malades non répondeurs au traitement. Zeuzem et al.
[40] ont montré chez 70 malades traités par interféron
seul qu'une diminution de la charge virale inférieure
à 3 Log copies/ml après 4 semaines était
constamment associée à une absence de réponse
virologique prolongée. Dans une étude canadienne,
une diminution inférieure à 1 Log copies/ml à
2 semaines était également associée à
la non-réponse [41]. La virémie a également
été quantifiée à 12 semaines (Cobas
Amplicor HCV 2,0, Roche) dans les deux essais randomisés
ayant évalué l'efficacité de l'interféron
pegylé alpha 2a en monothérapie [13], [14]. Parmi
les 129 malades ayant une réponse virologique prolongée
à l'interféron pegylé, 112 (86,8 %) avaient
un ARN du VHC non détectable à 12 semaines et quasiment
tous (98,4 %) avaient une diminution de la virémie de
plus 2 Log copies/ml. Ces résultats suggèrent que
l'identification à 12 semaines des malades non répondeurs
virologiques à l'interféron pégylé
est possible en utilisant une PCR quantitative. L'intérêt
de la quantification précoce de l'ARN du VHC au cours
du traitement par interféron standard et ribavirine a
également été évalué. Poynard
et al. [39] ont analysé les résultats de la PCR
quantitative (Superquant, NGI) effectuée à 4, 12
et 24 semaines chez les 1 010 malades traités par bithérapie
issus des deux grands essais randomisés précités
[2], [3]. Une virémie supérieure à 400 000
copies/ml à 4 semaines excluait la possibilité
d'une réponse virologique prolongée lorsque le
traitement était de 24 semaines. Pour un traitement de
48 semaines, la valeur prédictive négative était
avec le même seuil de 96,7 % à 4 semaines et de
100 % à 12 semaines. La prise en compte de la variation
par rapport à la virémie initiale n'apportait pas
d'information supplémentaire. Certaines études
ont suggéré qu'il était possible de caractériser
des profils de réponse très tôt après
le début du traitement [42] [43] [44]. Très récemment,
il a été montré dans une série de
29 malades traités par interféron journalier et
ribavirine qu'une diminution de la charge virale de moins de
70 % 24 h après une première injection d'interféron
de 5 MUI permettait d'identifier 100 % des malades non répondeurs
à la fin du traitement [45]. Des résultats similaires
ont été rapportés au cours d'un traitement
par interféron bêta [46].
La performance de la virémie quantitative mesurée
à 12 semaines a également été évaluée
prospectivement au cours du traitement par interféron
pégylé associé à la ribavirine. Parmi
1 121 malades, dont 453 étaient inclus dans ce bras de
traitement, une réponse virologique prolongée était
observée dans seulement 3 % des cas lorsque la diminution
de la charge virale à 12 semaines était inférieure
à 2 Log copies/ml [17]. Ces résultats ont également
été analysés en fonction du génotype
viral [47]. Une diminution de la virémie de moins de 2
Log copies/ml à 12 semaines avait une valeur prédictive
négative pour la réponse virologique prolongée
de 98 % pour les génotypes 1 et de 75 % pour les génotypes
2 et 3. Cette non-réponse précoce ainsi définie
concernait 19 % des malades infectés par un génotype
1 et 3 % des malades infectés par les génotypes
2 ou 3.
L'ensemble de ces résultats suggère que la virémie
quantitative, dont la détermination est actuellement facilitée
par la standardisation des tests [48] [49] [50] [51], permet
d'identifier plus précocement les malades qui n'auront
pas de réponse virologique prolongée, en vue d'interrompre
ou de modifier le schéma thérapeutique. Le seuil
de 400 000 copies/ml (NGI) qui correspond à 5,3 Log UI
HCV/ml [48] à 4 ou 12 semaines pour la bithérapie
standard, et la variation d'au moins 2 Log copies/ml (Cobas Roche)
à 12 semaines pour l'interféron pégylé
seul ou en association avec la ribavirine sont actuellement les
mieux évalués.
Réponse virologique
partielle
Une diminution significative
de la virémie peut être observée chez les
malades non répondeurs virologiques à la fin du
traitement [42], [52] [53] [55]. Elle pourrait témoigner
d'une efficacité partielle du traitement antiviral et
être utile pour le choix d'un nouveau schéma thérapeutique.
Castro et al. [56] ont ainsi montré qu'une diminution
de la charge virale supérieure à 1,2 Log copies/ml
après 8 semaines d'interféron alpha en monothérapie
était le principal facteur prédictif de réponse
virologique prolongée après adjonction de la ribavirine.
La diminution de la virémie sous traitement pourrait également
aider à constituer des groupes homogènes de malades
en vue d'évaluations ultérieures. La signification
clinique de la réponse virologique partielle reste toutefois
très incertaine. Shiffman et al. [53] avaient suggéré
une association entre la diminution (sans négativation)
de la virémie et l'observation d'une amélioration
histologique chez des malades traités par l'interféron.
Ces résultats n'ont pas été clairement retrouvés
par les mêmes auteurs dans une deuxième étude
[52]. Dans un travail récent, nous n'avons trouvé
aucune corrélation entre la diminution de la charge virale,
l'évolution de certains marqueurs biochimiques comme le
PIIINP ou l'acide hyaluronique et la survenue d'une amélioration
histologique [54]. La réponse virologique partielle pourrait
également être associée à une diminution
de l'activité des aminotransférases [57].
Critères
biochimiques
La réponse biochimique
qui était, avant l'ère de la biologie moléculaire,
le critère de jugement principal de l'efficacité
du traitement est définie par la normalisation de l'activité
sérique de l'ALAT à la fin et 6 mois après
la fin du traitement. Certains auteurs ont défini un critère
de jugement composite combinant la réponse biochimique
et la réponse virologique [13] [14] [15]. La signification
de la réponse biochimique et son intérêt
par rapport à la réponse virologique sont discutés
dans ce chapitre.
Réponse biochimique
prolongée
Une excellente corrélation
a été observée dans les grands essais randomisés
entre la réponse virologique et la réponse biochimique
6 mois après la fin du traitement. Entre 92 et 98 % des
malades répondeurs virologiques prolongés ont ainsi
une activité sérique de l'ALAT normale, quel que
soit le type de traitement [2], [3], [13] [14] [15] [16]. La
persistance d'une activité sérique de l'ALAT élevée
6 mois après la fin du traitement chez les répondeurs
virologiques prolongés n'a pas été associée
à une rechute virologique tardive dans les études
de suivi à long terme [21], [27], [28]. Les discordances
parfois observées sont ainsi probablement liées
à une cause sous-jacente d'augmentation de l'activité
des aminotransférases telle qu'une stéatose. Elles
posent également le problème difficile de la définition
des seuils de normalité des transaminases [58].
Inversement, une réponse biochimique prolongée
peut être observée chez un faible nombre de malades
n'ayant pas de réponse virologique 6 mois après
la fin du traitement. Ce profil de réponse concernait
5 à 8 % des malades traités par interféron
seul ou en association avec la ribavirine, et 3 % des malades
traités par interféron pégylé et
ribavirine [2], [3], [13] [14] [15] [16]. L'évolution
à long terme de ces malades a essentiellement été
étudiée après traitement par interféron
seul. Dans deux études japonaises, une rechute biochimique
tardive était observée chez 41 % et 38 % des malades
après un suivi respectif de 3 et 8 ans [59], [60]. Une
amélioration histologique concernant à la fois
l'activité et la fibrose, ainsi qu'une diminution de l'incidence
du carcinome hépatocellulaire étaient également
observées. Ces résultats suggèrent que l'évolution
de la maladie pourrait être favorablement modifiée
chez un petit nombre de malades n'ayant pas de réponse
virologique prolongée.
Réponse biochimique
à la fin du traitement
Les discordances entre
la réponse biochimique et la réponse virologique
sont plus importantes à la fin du traitement qu'à
la fin du suivi, quel que soit le schéma thérapeutique.
Pour les malades traités par interféron seul ou
en association avec la ribavirine, le pourcentage de réponse
biochimique est généralement supérieur au
pourcentage de réponse virologique. Dans l'étude
de Poynard et al. [3], la réponse biochimique était
ainsi supérieure de 19 % pour les malades traités
par interféron et ribavirine pendant 48 semaines, de 14
% pour ceux traités par interféron et ribavirine
pendant 24 semaines et de 11 % pour ceux traités par interféron
seul. Les chiffres étaient respectivement de 15 %, 5 %
et 25 % dans l'étude de McHutchison et al. [2]. Une réponse
biochimique sans réponse virologique à la fin du
traitement était obtenue chez globalement 30 % des malades.
Inversement, seuls 3 % des malades non répondeurs biochimiques
issus de ces deux études avaient une réponse virologique.
Il a d'ailleurs été suggéré que l'absence
de normalisation de l'activité de l'ALAT à 3 mois
permettait d'identifier avec une valeur prédictive de
97 % (contre 99 % pour la persistance de l'ARN du VHC) les malades
non répondeurs virologiques prolongés [61]. Ces
résultats suggèrent que la normalisation de l'activité
des aminotransférases en l'absence de réponse virologique
est un objectif secondaire du traitement dont les liens avec
l'amélioration histologique sont discutés plus
bas.
Des résultats différents ont été
rapportés au cours du traitement par interféron
pégylé. Dans deux essais randomisés [13],
[14] ayant testé son efficacité en monothérapie,
le pourcentage de réponse biochimique à la fin
du traitement était inférieur de 6 à 15
% au pourcentage de réponse virologique, alors qu'il était
comme attendu supérieur de 7 à 11 % dans les bras
interféron standard. Ce résultat n'était
pas précisé dans l'étude de Lindsay et al.
[15]. Entre 25 et 38 % des malades répondeurs virologiques
issus de ces trois études avaient une activité
sérique de l'ALAT élevée à la fin
du traitement. Cette discordance n'était pas péjorative
à long terme. Elle était même prédictive
d'une réponse virologique prolongée dans l'étude
de Zeuzem et al. [14], suggérant qu'elle pourrait témoigner
d'une stimulation du système immunitaire. Parmi les malades
non répondeurs virologiques, une réponse biochimique
était observée dans 17 % des cas dans les bras
interféron pégylé et dans 20 % des cas dans
les bras interféron standard. Dans l'étude de Manns
et al. [16], en fin de traitement, le pourcentage de réponse
biochimique était supérieur de 15 % à celui
de la réponse virologique dans le bras bithérapie
standard, alors que les pourcentages de réponses virologiques
et biochimiques étaient similaires chez les malades traités
par interféron pégylé et ribavirine. Le
pourcentage de malades répondeurs virologiques sans réponse
biochimique à la fin du traitement n'était pas
indiqué.
Réponse biochimique
partielle
Une diminution de l'activité
sérique de l'ALAT en l'absence de normalisation a été
observée au cours du traitement par interféron
ou interféron et ribavirine [6], [7], [52]. Sa signification
n'est pas complètement élucidée, mais elle
pourrait témoigner d'une diminution des lésions
histologiques nécrotico-inflammatoires [7], [52]. Plusieurs
définitions de la réponse biochimique partielle
ont été proposées, telles qu'une diminution
de l'activité de l'ALAT en dessous de 1,5 fois la limite
supérieure de la normale ou de 50 % par rapport aux valeurs
pré-thérapeutiques. Ces réponses biochimique
partielles pourraient être associées à une
moindre progression des lésions histologiques du foie,
qu'elles soient associées à la persistance du virus
ou à son éradication. Dans l'étude de Zeuzem
et al. [14], parmi les malades répondeurs virologiques
à la fin du traitement, mais non répondeurs biochimiques,
92 % avaient une activité sérique de l'ALAT inférieure
aux valeurs pré-thérapeutiques et également
inférieure à 2 fois la normale. Une amélioration
histologique était observée chez la plupart de
ces malades.
Critères
histologiques
L'amélioration
des lésions histologiques du foie est l'un des objectifs
du traitement de l'hépatite chronique C et correspond
dans la plupart des essais randomisés à un critère
de jugement secondaire. Son évaluation se heurte toutefois
à de nombreuses difficultés telles que la diversité
des scores histologiques utilisés, la reproductibilité
de ces scores, la définition de l'amélioration
qui peut concerner à la fois les lésions nécrotico-inflammatoires
et la fibrose, la possibilité d'un biais d'échantillonage
et le faible taux d'acceptation de la biopsie hépatique
de contrôle [62] [63] [64] [65] [66]. D'après les
recommandations actuelles, la biopsie hépatique n'est,
dans la pratique, pas nécessaire pour évaluer la
réponse au traitement [18]. La connaissance de l'évolution
des lésions histologiques du foie est pourtant importante
pour estimer chez un malade son risque d'évolution vers
la cirrhose. La place de la biopsie hépatique post-thérapeutique
sera ici discutée en fonction des profils de réponse
virologique.
Réponse virologique
prolongée
La réponse histologique
a été évaluée dans la plupart des
grands essais randomisés en comparant les scores histologiques
obtenus à partir de la biopsie hépatique pré-thérapeutique
à ceux obtenus 6 mois après la fin du traitement
[1] [2] [3], [13] [14] [15] [16]. La réponse histologique
était habituellement définie par une diminution
d'au moins 2 points du score HAI (histological activity index).
Une amélioration de l'activité histologique, c'est-à-dire
des lésions nécrotico-inflammatoires, était
observée chez 76 à 100 % des malades répondeurs
virologiques prolongés, quel que soit le type de traitement.
La diminution du score d'activité était en moyenne
comprise entre 3,8 et 5,6. Chez les malades atteints de cirrhose
ou d'une fibrose extensive, une amélioration similaire
de l'activité était observée [13]. Dans
un travail récent, Poynard et al. [67] ont analysé
les données histologiques de 3 010 malades naïfs
inclus dans 4 grands essais thérapeutiques [2], [3], [15],
[16]. L'amélioration globale des lésions nécrotico-inflammatoires
variait entre 39 % et 73 % en fonction du traitement (interféron
standard ou pégylé, en monothérapie ou en
bithérapie). La réponse virologique prolongée
était le principal facteur prédictif de la réponse
histologique. L'évolution de la fibrose a été
étudiée parallèlement. Une diminution d'au
moins un point du score de fibrose n'était observée
que chez 11 à 31 % des malades répondeurs virologiques
dans les essais pré-cités. Il n'existait pas, pour
l'ensemble des malades répondeurs, de diminution significative
du score de fibrose. De manière surprenante, chez 153
malades atteints de cirrhose, une régression au moins
partielle de la fibrose a été constatée
dans 49 % de cas 6 mois après la fin du traitement.
Plusieurs études ont analysé l'évolution
des lésions histologiques à long terme chez les
malades répondeurs virologiques prolongés à
l'interféron alpha seul ou en association [21], [23],
[25], [26], [68]. Leurs résultats sont concordants au
moins pour l'activité et montrent une quasi-disparition
des lésions nécrotico-inflammatoires 1 à
11 ans après la fin du traitement, l'inflammation portale
étant l'anomalie histologique s'améliorant le plus
tardivement. L'évolution à long terme de la fibrose
est plus controversée. Aucune amélioration de la
fibrose n'était observée dans plusieurs études,
en particulier lorsque la biopsie hépatique était
réalisée dans les 2 ans suivant la fin du traitement
[21], [69]. Dans une étude récente ayant inclus
16 malades, le score de fibrose de la biopsie hépatique
effectuée 6 à 12 mois après la fin du traitement
était inchangé, mais diminuait lorsque la biopsie
était répétée 2 à 3 ans plus
tard [68]. Dans l'étude de Reichard et al. [22], une diminution
de la fibrose était observée en moyenne 5 ans après
la fin du traitement chez 19/23 malades (83 %). Dans une étude
de suivi très prolongé, la fibrose hépatique
disparaissait totalement chez 5/5 malades non cirrhotiques après
un suivi moyen de 10 ans [23]. La plus grande étude publiée
a inclus 183 malades répondeurs virologiques prolongés
à l'interféron, avec une médiane de suivi
de 3,7 ans [70]. Une amélioration de la fibrose était
observée chez 59 % des malades, en particulier chez ceux
ayant les scores de fibrose initiaux les plus élevés
(76 % des malades F3 et 46 % des malades F4 selon METAVIR). L'amélioration
de la fibrose était dans cette étude plus prononcée
lorsque la biopsie était réalisée au moins
3 ans après la fin du traitement.
L'évolution histologique à long terme a été
moins étudiée après un traitement par interféron
alpha et ribavirine, mais les résultats montrent, de manière
similaire, une amélioration significative des lésions
histologiques d'activité et une amélioration plus
faible ou absente de la fibrose, 1 à 2 ans après
la fin du traitement [26], [27]. L'ensemble de ces résultats
montre que la réponse virologique prolongée est
associée à une amélioration franche et rapide
des lésions d'activité et à une diminution
beaucoup plus lente et inconstante de la fibrose.
Absence de répondeur
virologique
Il a été
suggéré que l'interféron alpha seul ou en
association avec la ribavirine pouvait ralentir la progression
de la fibrose hépatique malgré l'absence de réponse
virologique [70] [71] [72]. Ces résultats fondés
sur le calcul de la progression annuelle de fibrose [73] ont
été obtenus sur de grandes séries de malades.
Chez un malade donné, l'évaluation de l'effet antifibrosant
du traitement est difficile à court terme en raison de
l'évolution lente de la fibrose [73], [74]. Dans un essai
randomisé, Shiffman et al. [52] ont évalué
l'efficacité d'un traitement de 30 mois par interféron
alpha chez des malades non répondeurs virologiques à
6 mois. Le score de fibrose restait stable sur la biopsie effectuée
après 12 mois de traitement, mais diminuait significativement
sur celle effectuée à la fin des 30 mois. Cette
étude indique que lorsque l'objectif est de ralentir la
progression de la fibrose, l'évaluation histologique de
la fibrose ne peut se faire qu'après au moins 2 ans de
traitement. Certains critères indirects pourraient permettre
d'identifier plus précocement les malades ayant le plus
de bénéfice sur la fibrose. La diminution précoce
des lésions d'activité histologique pourrait ainsi
être prédictive d'une diminution tardive de la fibrose
[52]. Nous avions rapporté dans une méta-analyse
que l'amélioration histologique chez des malades traités
par l'interféron était plus importante lorsque
la biopsie était effectuée à la fin du traitement
que lorsqu'elle était effectuée 6 à 12 mois
après la fin du traitement, suggérant un effet
transitoire chez les malades rechuteurs et éventuellement
non répondeurs virologiques [75]. L'activité histologique
étant probablement un des principaux facteurs influençant
la progression de la fibrose [76], il est probable que sa diminution
s'accompagne d'un ralentissement de la fibrogenèse. La
normalisation durable de l'activité sérique de
l'ALAT a également été associée à
une amélioration histologique et en particulier de la
fibrose à long terme [60].
Les effets antifibrosants de l'interféron alpha pourraient
également être directs et ne pas passer exclusivement
par une diminution de l'activité. Une diminution de la
progression de la fibrose a ainsi été rapportée
en l'absence de diminution de l'activité des aminotransférases
[77]. Certains auteurs ont proposé d'utiliser des marqueurs
biochimiques tels que l'acide hyaluronique ou le PIIINP qui sont
impliqués dans les mécanismes de fibrogenèse
[54], [78] [79] [80]. La performance de ces marqueurs pour caractériser
une diminution minime de la fibrogenèse n'est toutefois
pas validée. L'utilisation d'autres marqueurs, tels que
certaines métalloprotéinases (MMP-1, MMP-2, MMP-9)
et leurs inhibiteurs TIMP-1 et TIMP-2 [81] [82] [83] [84] ou
encore le fibrotest [85], pourrait également à
terme permettre d'évaluer de manière non invasive
l'évolution de la fibrose hépatique. Ces marqueurs
en sont toutefois au stade de l'évaluation clinique et
leur utilisation ne peut être proposée en routine.
Il n'existe donc pas à l'heure actuelle de tests biologiques
permettant d'identifier formellement les malades ayant sous traitement
une réduction de la fibrose.
Incidence du carcinome
hépatocellulaire
Plusieurs études,
le plus souvent d'origine asiatique, ainsi que deux méta-analyses
récentes ont montré que le traitement par interféron
alpha de l'hépatite chronique C diminuait l'incidence
du carcinome hépatocellulaire [59], [86], [87] [88] [89]
[90] [91] [92] [93] [94]. Dans ces études, la diminution
du risque était essentiellement observée chez les
malades répondeurs virologiques prolongés. Une
amélioration de la survie a également été
rapportée dans cette situation [59], [90]. À l'échelon
individuel, plusieurs cas de carcinome hépatocellulaire
ont toutefois été décrits après éradication
virale, même en l'absence de cirrhose [95] [96] [97] [98].
Certains de ces cas sont survenus très à distance
de l'éradication virale, suggérant qu'un suivi
prolongé est nécessaire. Le risque résiduel
de carcinome hépatocellulaire après régression
de cirrhose n'est en particulier pas connu. Un bénéfice
en termes de réduction du risque carcinogène a
également été montré chez les malades
ayant une normalisation durable de l'activité des aminotransférases
sans réponse virologique [60], [90]. Dans une étude
rétrospective japonaise ayant porté sur 2 800 malades,
le risque relatif de carcinome hépatocellulaire était
de 0,20 chez les répondeurs biochimiques et/ou virologiques
prolongés et de 0,36 chez les malades non répondeurs
virologiques, mais ayant durablement une activité de l'ALAT
inférieure à 2 fois la normale [91]. Ce dernier
point pourrait justifier de prendre en compte la réponse
biochimique partielle évoquée plus haut. Il n'existe
aucun test permettant de prouver à l'échelon individuel
une diminution à long terme du risque carcinogène.
Conclusion
L'obtention d'une réponse
virologique prolongée est l'objectif principal du traitement
de l'hépatite chronique C. Elle correspond chez la plupart
des malades à une éradication virale et est associée
à une disparition totale de l'activité histologique
et éventuellement de la fibrose, ainsi qu'à une
réduction du risque de carcinome hépatocellulaire
et probablement une amélioration de la survie. Chez les
malades non répondeurs virologiques, la normalisation,
voire la diminution de l'activité des aminotransférases
sont des objectifs secondaires, probablement associés
à une diminution de la progression de la fibrose et du
risque de carcinogenèse.
[1] Davis GL, Esteban-Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SC, Trepo
C et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin
for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. International
Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339:1493-9.
[2] McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, Shiffman ML, Lee WM,
Rustgi VK et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with
ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis
Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1998;339:1485-92.
[3] Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo
G et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin
for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo
for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis
C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group
(IHIT). Lancet 1998;352:1426-32.
[4] Reichard O, Norkrans G, Fryden A, Braconier JH, Sonnerborg
A, Weiland O. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial
of interferon alpha- 2b with and without ribavirin for chronic
hepatitis C. The Swedish Study Group. Lancet 1998;351:83-7.
[5] Saracco G, Ciancio A, Olivero A, Smedile A, Roffi L, Croce
Get al. A randomized 4-arm multicenter study of interferon alfa-2b
plus ribavirin in the treatment of patients with chronic hepatitis
C not responding to interferon alone. Hepatology 2001;34:133-8.
[6] Barbaro G, Di Lorenzo G, Belloni G, Ferrari L, Paiano A,
Del Poggio P et al. Interferon alpha-2B and ribavirin in combination
for patients with chronic hepatitis C who failed to respond to,
or relapsed after, interferon alpha therapy: a randomized trial.
Am J Med 1999;107:112-8.
[7] Di Bisceglie AM, Thompson J, Smith-Wilkaitis N, Brunt EM,
Bacon BR. Combination of interferon and ribavirin in chronic
hepatitis C: re- treatment of nonresponders to interferon. Hepatology
2001;33:704-7.
[8] Enriquez J, Gallego A, Torras X, Perez-Olmeda T, Diago M,
Soriano V et al. Retreatment for 24 vs 48 weeks with interferon-alpha2b
plus ribavirin of chronic hepatitis C patients who relapsed or
did not respond to interferon alone. J Viral Hepat 2000;7:403-8.
[9] Fried MW, Shiffman M, Sterling RK, Weinstein J, Crippin J,
Garcia G et al. A multicenter, randomized trial of daily high-dose
interferon-alfa 2b for the treatment of chronic hepatitis C:
pretreatment stratification by viral burden and genotype. Am
J Gastroenterol 2000;95:3225-9.
[10] Hasan F, Asker H, al Shamali M, al Kalaoui M, al Nakib B.
Interferon-alpha plus ribavirin combination therapy for the treatment
of chronic hepatitis C in interferon non-responders. Hepatogastroenterology
2000;47:1642-4.
[11] Pol S, Couzigou P, Bourliere M, Abergel A, Combis JM, Larrey
D et al. A randomized trial of ribavirin and interferon-alpha
vs. interferon- alpha alone in patients with chronic hepatitis
C who were non- responders to a previous treatment. Multicenter
Study Group under the coordination of the Necker Hospital, Paris,
France. J Hepatol 1999;31:1-7.
[12] Reddy KR, Wright TL, Pockros PJ, Shiffman M, Everson G,
Reindollar R et al. Efficacy and safety of pegylated (40-kd)
interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic
patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001;33:433-8.
[13] Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WG, Dusheiko GM, Lee
SS, Balart L et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic
hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med 2000;343:1673-80.
[14] Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, Heathcote EJ, Lai MY,
Gane E et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic
hepatitis C. N Engl J Med 2000;343:1666-72.
[15] Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC,
Hoefs JC et al. A randomized, double-blind trial comparing pegylated
interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment
for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:395-403.
[16] Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman
M, Reindollar R et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared
with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment
of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-65.
[17] Fried MW, Shiffman M, Reddy KR, Smith C, Marino F, Goncales
F et al. Pegylated interferon alfa-2a in combination with ribavirin:efficacy
and safety results from a phase III randomized actively controlled
multicenter study (abstract). Gastroenterology 2001;120:A55.
[18] EASL International Consensus Conference on hepatitis C.
Paris, 26-27 February 1999. Consensus statement. J Hepatol 1999;31:3-8.
[19] Leroy V, Baud M, de Traversay C, Maynard-Muet M, Lebon P,
Zarski JP. Role of anti-interferon antibodies in breakthrough
occurrence during alpha 2a and 2b therapy in patients with chronic
hepatitis C. J Hepatol 1998;28:375-81.
[20] Craxi A, Camma C, Giunta M. Definition of response to antiviral
therapy in chronic hepatitis C. J Hepatol 1999;31:160-7.
[21] Marcellin P, Boyer N, Gervais A, Martinot M, Pouteau M,
Castelnau C et al. Long-term histologic improvement and loss
of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis
C and sustained response to interferon-alpha therapy. Ann Intern
Med 1997;127:875-81.
[22] Reichard O, Glaumann H, Fryden A, Norkrans G, Wejstal R,
Weiland O. Long-term follow-up of chronic hepatitis C patients
with sustained virological response to alpha-interferon. J Hepatol
1999;30:783-7.
[23] Lau DT, Kleiner DE, Ghany MG, Park Y, Schmid P, Hoofnagle
JH. 10-Year follow-up after interferon-alpha therapy for chronic
hepatitis C. Hepatology 1998;28:1121-7.
[24] Barbaro G, Di Lorenzo G, Soldini M, Giancaspro G, Pellicelli
A, Grisorio B et al. Evaluation of long-term efficacy of interferon
alpha-2b and ribavirin in combination in naive patients with
chronic hepatitis C:an Italian multicenter experience. Ribavirin-Interferon
in Chronic Hepatitis Italian Group Investigators. J Hepatol 2000;33:448-55.
[25] Lai MY, Kao JH, Yang PM, Wang JT, Chen PJ, Chan KW et al.
Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in the treatment
of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996;111:1307-12.
[26] Schvarcz R, Glaumann H, Reichard O, Weiland O. Histological
and virological long-term outcome in patients treated with interferon-alpha2b
and ribavirin for chronic hepatitis C. J Viral Hepat 1999;6:237-42.
[27] Fontaine H, Chaix ML, Lagneau JL, Brechot C, Pol S. Recovery
from chronic hepatitis C in long-term responders to ribavirin
plus interferon alfa. Lancet 2000;356:41.
[28] McHutchison J, Davis GL, Esteban JI, Poynard T, Ling M,
Garaud JJ et al. Durability of sustained virological response
in patients with chronic hepatitis C after treatment with interferon
a2b alone or in combination with ribavirin (abstract). Hepatology
2001;34:244A.
[29] Sarrazin C, Hendricks DA, Sedarati F, Zeuzem S. Assessment,
by transcription-mediated amplification, of virologic response
in patients with chronic hepatitis C virus treated with peginterferon
alpha-2a. J Clin Microbiol 2001;39:2850-5.
[30] Enomoto M, Nishiguchi S, Shiomi S, Tanaka M, Fukuda K, Ueda
T et al. Comparison of real-time quantitative polymerase chain
reaction with three other assays for quantitation of hepatitis
C virus. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:904-9.
[31] Weiner OH, Alt M, Durr R, Noegel AA, Caselmann WH. Rapid
and reproducible quantification of hepatitis C virus cDNA by
fluorescence correlation spectroscopy. Digestion 2000;61:84-9.
[32] Lakina EI, Samokhvalov EI, Levchenko OG, Masalova OV, Klimova
EA, Znoiko OO et al. [Use of PCR for detection of positive (genomic)
and negative (replicative) RNA chains of hepatitis C virus in
the serum, lymphocytes, and liver of patients with chronic hepatitis
C]. Vopr Virusol 2000;45:37-41.
[33] Shindo M, Arai K, Sokawa Y, Okuno T. The virological and
histological states of anti-hepatitis C virus- positive subjects
with normal liver biochemical values. Hepatology 1995;22:418-25.
[34] Ye J, Liu W, Guo J, Zeng L. The clinic study on synchronous
detection of HCV RNA in the plasma and PBMC of hepatitis C patients.
J Tongji Med Univ 2001;21:110-1.
[35] Barrett S, Kieran N, Ryan E, O'Keane J C, Crowe J. Intrahepatic
hepatitis C viral RNA status of serum polymerase chain reaction-negative
individuals with histological changes on liver biopsy. Hepatology
2001;33:1496-502.
[36] Cavalletto L, Chemello L, Donada C, Casarin P, Belussi F,
Bernardinello E et al. The pattern of response to interferon
alpha (alpha-IFN) predicts sustained response to a 6-month alpha-IFN
and ribavirin retreatment for chronic hepatitis C. TVVH Study
Group. J Hepatol 2000;33:128-34.
[37] Cheng SJ, Bonis PA, Lau J, Pham NQ, Wong JB. Interferon
and ribavirin for patients with chronic hepatitis C who did not
respond to previous interferon therapy:a meta-analysis of controlled
and uncontrolled trials. Hepatology 2001;33:231-40.
[38] Civeira MP, Prieto J. Early predictors of response to treatment
in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1999;31:237-43.
[39] Poynard T, McHutchison J, Goodman Z, Ling MH, Albrecht J.
Is an "à la carte" combination interferon alfa-2b
plus ribavirin regimen possible for the first line treatment
in patients with chronic hepatitis C? The ALGOVIRC Project Group.
Hepatology 2000;31:211-8.
[40] Zeuzem S, Lee JH, Franke A, Ruster B, Prummer O, Herrmann
G et al. Quantification of the initial decline of serum hepatitis
C virus RNA and response to interferon alfa. Hepatology 1998;27:1149-56.
[41] Fallows G, Kaita K, Minuk G, Penner F, Smart G, Dawood M
et al. Early changes in hepatitis C virus (HCV) RNA levels predict
response to interferon treatment in noncirrhotic HCV patients.
Can J Gastroenterol 2000;14 Suppl B:30B-35B.
[42] Zeuzem S, Herrmann E, Lee JH, Fricke J, Neumann AU, Modi
M et al. Viral kinetics in patients with chronic hepatitis C
treated with standard or peginterferon alpha2a. Gastroenterology
2001;120:1438-47.
[43] Bekkering FC, Stalgis C, McHutchison JG, Brouwer JT, Perelson
AS. Estimation of early hepatitis C viral clearance in patients
receiving daily interferon and ribavirin therapy using a mathematical
model. Hepatology 2001;33:419-23.
[44] Magalini A, Puoti M, Putzolu V, Quiros-Roldan E, Forleo
MA, Rossi S et al. Decrease of HCVRNA after three days of daily
interferon treatment is predictive of the virological response
at one month. J Clin Lab Anal 2000;14:120-4.
[45] Jessner W, Gschwantler M, Steindl-Munda P, Hofer H, Watkins-Riedel
T, Wrba F et al. Primary interferon resistance and treatment
response in chronic hepatitis C infection:a pilot study. Lancet
2001;358:1241-2.
[46] Fukutomi T, Nakamuta M, Fukutomi M, Iwao M, Watanabe H,
Hiroshige K et al. Decline of hepatitis C virus load in serum
during the first 24 h after administration of interferon-beta
as a predictor of the efficacy of therapy. J Hepatol 2001;34:100-7.
[47] Ferenci P, Shiffman M, Fried MW, Sulkowski M, Haeussinger
D, Zarski J et al. Early prediction of response to 40 KDA peginterferon
alfa-2a plus ribavrin in patients with chronic hepatitis C (abstract).
Hepatology 2001;34:351A.
[48] Pawlotsky JM, Bouvier-Alias M, Hézode C, Darthuy
F, Remire J, Dhumeaux D. Standardization of hepatitis C virus
RNA quantification. Hepatology 2000;32:654-9.
[49] Martinot-Peignoux M, Le Breton V, Fritsch S, Le Guludec
G, Labouret N, Keller F et al. Assessment of viral loads in patients
with chronic hepatitis C with AMPLICOR HCV MONITOR version 1.0,
COBAS HCV MONITOR version 2.0, and QUANTIPLEX HCV RNA version
2.0 assays. J Clin Microbiol 2000;38:2722-5.
[50] Martinot-Peignoux M, Boyer N, Le Breton V, Le Guludec G,
Castelnau C, Akremi R et al. A new step toward standardization
of serum hepatitis C virus-RNA quantification in patients with
chronic hepatitis C. Hepatology 2000;31:726-9.
[51] Gerken G, Rothaar T, Rumi MG, Soffredini R, Trippler M,
Blunk MJ et al. Performance of the COBAS AMPLICOR HCV MONITOR
test, version 2.0, an automated reverse transcription-PCR quantitative
system for hepatitis C virus load determination. J Clin Microbiol
2000;38:2210-4.
[52] Shiffman ML, Hofmann CM, Contos MJ, Luketic VA, Sanyal AJ,
Sterling RK et al. A randomized, controlled trial of maintenance
interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus
and persistent viremia. Gastroenterology 1999;117:1164-72.
[53] Shiffman ML, Hofmann CM, Thompson EB, Ferreira-Gonzalez
A, Contos MJ, Koshy A et al. Relationship between biochemical,
virological, and histological response during interferon treatment
of chronic hepatitis C. Hepatology 1997;26:780-5.
[54] Leroy V, De Traversay C, Barnoud R, Hartmann JD, Baud M,
Ouzan D et al. Changes in histological lesions and serum fibrogenesis
markers in chronic hepatitis C patients non-responders to interferon
alpha. J Hepatol 2001;35:120-6.
[55] Buti M, Olive G, Stalgis C, Esteban R, Guardi J. Quantification
of serum hepatitis C virus RNA with daily or standard interferon
doses plus ribavirin in nonresponder patients with chronic hepatitis
C. Dig Dis Sci 2000;45:685-9.
[56] Castro FJ, Esteban JI, Sauleda S, Viladomiu L, Dragon EA,
Esteban R et al. Utility of early testing for HCV viremia as
predictive factor of sustained response during interferon or
interferon plus ribavirin treatment. J Hepatol 2000;32:843-9.
[57] Calleja JL, Albillos A, Rossi I, Moreno R, Domper F, Martinez
JL et al. Time course of serum hepatitis C virus-RNA during chronic
hepatitis C treatment accurately predicts the type of response.
Aliment Pharmacol Ther 2001;15:241-9.
[58] Piton A, Poynard T, Imbert-Bismut F, Khalil L, Delattre
J, Pelissier E et al. Factors associated with serum alanine transaminase
activity in healthy subjects:consequences for the definition
of normal values, for selection of blood donors, and for patients
with chronic hepatitis C. MULTIVIRC Group. Hepatology 1998;27:1213-9.
[59] Kasahara A, Hayashi N, Mochizuki K, Hiramatsu N, Sasaki
Y, Kakumu S et al. Clinical characteristics of patients with
chronic hepatitis C showing biochemical remission, without hepatitis
C virus eradication, as a result of interferon therapy. The Osaka
Liver Disease Study Group. J Viral Hepat 2000;7:343-51.
[60] Shindo M, Hamada K, Oda Y, Okuno T. Long-term follow-up
study of sustained biochemical responders with interferon therapy.
Hepatology 2001;33:1299-302.
[61] Brouwer JT, Hansen BE, Niesters HG, Schalm SW. Early prediction
of response in interferon monotherapy and in interferon-ribavirin
combination therapy for chronic hepatitis C:HCV RNA at 4 weeks
versus ALT. J Hepatol 1999;30:192-8.
[62] Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz
N et al. Formulation and application of a numerical scoring system
for assessing histological activity in asymptomatic chronic active
hepatitis. Hepatology 1981;1:431-5.
[63] Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis:a
need for reassessment. J Hepatol 1991;13:372-4.
[64] Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ.
Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging.
Hepatology 1994;19:1513-20.
[65] Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy
interpretation in patients with chronic hepatitis C. The French
METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology 1994;20:15-20.
[66] Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity
in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group.
Hepatology 1996;24:289-93.
[67] Poynard T, McHutchison J, Manns MP, Trepo C, Lindsay KL,
Goodman Z et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin
on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis
C (abstract). Hepatology 2001;34:244A.
[68] Bruno S, Battezzati PM, Bellati G, Manzin A, Maggioni M,
Crosignani A et al. Long-term beneficial effects in sustained
responders to interferon-alfa therapy for chronic hepatitis C.
J Hepatol 2001;34:748-55.
[69] Camma C, Di Marco V, Lo Iacono O, Almasio P, Giunta M, Fuschi
P et al. Long-term course of interferon-treated chronic hepatitis
C. J Hepatol 1998;28:531-7.
[70] Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, Yano M, Arakawa Y, Yokosuka
O et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with
hepatitis C who have sustained response to interferon therapy.
Ann Intern Med 2000;132:517-24.
[71] Poynard T, McHutchison J, Davis GL, Esteban-Mur R, Goodman
Z, Bedossa P et al. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin
on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis
C. Hepatology 2000;32:1131-7.
[72] Sobesky R, Mathurin P, Charlotte F, Moussalli J, Olivi M,
Vidaud M et al. Modeling the impact of interferon alfa treatment
on liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic
view. The Multivirc Group. Gastroenterology 1999;116:378-86.
[73] Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver
fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The
OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997;349:825-32.
[74] Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, McHutchison
J, Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression
in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;34:730-9.
[75] Poynard T, Leroy V, Cohard M, Thevenot T, Mathurin P, Opolon
P et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the
treatment of viral hepatitis C:effects of dose and duration.
Hepatology 1996;24:778-89.
[76] Fontaine H, Nalpas B, Poulet B, Carnot F, Zylberberg H,
Bréchot C et al. Hepatitis activity index is a key factor
in determining the natural history of chronic hepatitis C. Hum
Pathol 2001;32:904-9.
[77] Yagura M, Murai S, Kojima H, Tokita H, Kamitsukasa H, Harada
H. Changes of liver fibrosis in chronic hepatitis C patients
with no response to interferon-alpha therapy:including quantitative
assessment by a morphometric method. J Gastroenterol 2000;35:105-11.
[78] Fabris P, Marranconi F, Bozzola L, Biasin MR, De Lazzari
F, Plebani M et al. Fibrogenesis serum markers in patients with
chronic hepatitis C treated with alpha-IFN. J Gastroenterol 1999;34:345-50.
[79] Ishibashi K, Kashiwagi T, Ito A, Tanaka Y, Nagasawa M, Toyama
T et al. Changes in serum fibrogenesis markers during interferon
therapy for chronic hepatitis type C. Hepatology 1996;24:27-31.
[80] Serejo F, Costa A, Oliveira AG, Ramalho F, Batista A, De
Moura MC. Alpha-interferon improves liver fibrosis in chronic
hepatitis C:clinical significance of the serum N-terminal propeptide
of procollagen type III. Dig Dis Sci 2001;46:1684-9.
[81] Walsh KM, Timms P, Campbell S, MacSween RN, Morris AJ. Plasma
levels of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and tissue inhibitors
of metalloproteinases -1 and -2 (TIMP-1 and TIMP-2) as noninvasive
markers of liver disease in chronic hepatitis C: comparison using
ROC analysis. Dig Dis Sci 1999;44:624-30.
[82] Lichtinghagen R, Huegel O, Seifert T, Haberkorn CI, Michels
D, Flemming P et al. Expression of matrix metalloproteinase-2
and -9 and their inhibitors in peripheral blood cells of patients
with chronic hepatitis C. Clin Chem 2000;46:183-92.
[83] Kasahara A, Hayashi N, Mochizuki K, Oshita M, Katayama K,
Kato M et al. Circulating matrix metalloproteinase-2 and tissue
inhibitor of metalloproteinase-1 as serum markers of fibrosis
in patients with chronic hepatitis C. Relationship to interferon
response. J Hepatol 1997;26:574-83.
[84] Mitsuda A, Suou T, Ikuta Y, Kawasaki H. Changes in serum
tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 after interferon
alpha treatment in chronic hepatitis C. J Hepatol 2000;32:666-72.
[85] Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, Charlotte F, Benhamou
Y, Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients
with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet
2001;357:1069-75.
[86] Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, Morimoto H, Takeda T,
Nakajima S et al. Randomised trial of effects of interferon-alpha
on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis
C with cirrhosis. Lancet 1995;346:1051-5.
[87] Shindo M, Ken A, Okuno T. Varying incidence of cirrhosis
and hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis
C responding differently to interferon therapy. Cancer 1999;85:1943-50.
[88] Effect of interferon-alpha on progression of cirrhosis to
hepatocellular carcinoma:a retrospective cohort study. International
Interferon-alpha Hepatocellular Carcinoma Study Group. Lancet
1998;351:1535-9.
[89] Imai Y, Kawata S, Tamura S, Yabuuchi I, Noda S, Inada M
et al. Relation of interferon therapy and hepatocellular carcinoma
in patients with chronic hepatitis C. Osaka Hepatocellular Carcinoma
Prevention Study Group. Ann Intern Med 1998;129:94-9.
[90] Ikeda K, Saitoh S, Arase Y, Chayama K, Suzuki Y, Kobayashi
M et al. Effect of interferon therapy on hepatocellular carcinogenesis
in patients with chronic hepatitis type C: A long-term observation
study of 1,643 patients using statistical bias correction with
proportional hazard analysis. Hepatology 1999;29:1124-30.
[91] Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M, Arakawa Y, Ide T, Sata
M et al. Interferon therapy reduces the risk for hepatocellular
carcinoma:national surveillance program of cirrhotic and noncirrhotic
patients with chronic hepatitis C in Japan. IHIT Study Group.
Inhibition of Hepatocarcinogenesis by Interferon Therapy. Ann
Intern Med 1999;131:174-81.
[92] Yabuuchi I, Imai Y, Kawata S, Tamura S, Noda S, Inada M
et al. Long-term responders without eradication of hepatitis
C virus after interferon therapy:characterization of clinical
profiles and incidence of hepatocellular carcinoma. Liver 2000;20:290-5.
[93] Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention
of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis:an evidence-based
approach. J Hepatol 2001;34:593-602.
[94] Thevenot T, Regimbeau C, Ratziu V, Leroy V, Opolon P, Poynard
T. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment
of viral hepatitis C in naive patients: 1999 update. J Viral
Hepat 2001;8:48-62.
[95] Tamori A, Kuroki T, Nishiguchi S, Morimoto H, Morimoto M,
Hirohashi K et al. Case of small hepatocellular carcinoma in
the caudate lobe detected after interferon caused disappearance
of hepatitis C virus. Hepatogastroenterology 1996;43:1079-83.
[96] Miyano S, Togashi H, Shinzawa H, Sugahara K, Matsuo T, Takeda
Y et al. Case report:Occurrence of hepatocellular carcinoma 4.5
years after successful treatment with virus clearance for chronic
hepatitis C. J Gastroenterol Hepatol 1999;14:928-30.
[97] Yamada M, Ichikawa M, Matsubara A, Ishiguro Y, Yokoi S.
Development of small hepatocellular carcinoma 80 months after
clearance of hepatitis C virus with interferon therapy. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2000;12:1029-32.
[98] Toyoda H, Kumada T, Tokuda A, Horiguchi Y, Nakano H, Honda
T et al. Long-term follow-up of sustained responders to interferon
therapy, in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat
2000;7:414-9.
Gastroentérologie
clinique & biologique
