Définition
de la non-réponse
La non-réponse virologique
au traitement antiviral de l'hépatite C est définie
par la persistence de la réplication virale (ARN du VHC
présent dans le sérum par PCR) à la fin
du traitement et a fortiori à distance de l'arrêt
du traitement [1]. Les malades ayant une non-réponse virologique
représentent environ 55 % des malades traités avec
une bithérapie standard [2], [3] et 45 % de ceux traités
avec une bithérapie pégylée. Cette situation
est un enjeu majeur des années à venir du fait
du nombre de malades concernés, l'échec thérapeutique
étant associé à la poursuite de l'évolution
de la maladie hépatique. La non-réponse virologique
est généralement associée à une activité
des aminotransférases élevée, mais l'activité
des aminotransférases peut être normale (réponse
biochimique).
Le cas des malades répondeurs-rechuteurs doit aussi être
bien identifié, car le taux de succès d'une deuxième
cure est significativement plus élevé. Ce groupe
de malades est défini par l'absence de détection
de l'ARN du VHC sérique pendant le traitement, suivi de
sa détection après l'arrêt du traitement
[1]. Généralement, cela s'accompagne d'une normalisation
de l'activité des aminotransférases pendant le
traitement. Après l'arrêt du traitement, on peut
observer soit la persistance d'une activité des aminotransférases
normale, soit une réascension de l'activité des
aminotransférases.
Facteurs virologiques et liés à l'hôte impliqués
dans l'échec thérapeutique
L'ensemble des études cliniques a permis de déterminer
les facteurs de non-réponse au traitement antiviral, que
celui-ci repose sur l'interféron alpha (IFN) en monothérapie
sous forme standard ou pégylé, ou sur l'interféron
associé à la ribavirine [3], [4]. Il s'agit principalement
de facteurs virologiques, comme l'infection par un géntoype
1a ou 1b et d'une charge virale supérieure ou égale
à 2 millions de copies d'ARN VHC par mL. Des facteurs
liés au malade et à la maladie ont été
mis en évidence : le sexe masculin, l'âge élevé
et une maladie hépatique avancée avec fibrose sévère
ou cirrhose sont des facteurs associés à une mauvaise
réponse au traitement. Les études moléculaires
concernant le génome viral ont permis de faire les observations
suivantes [5] : plus le répertoire des variants d'une
quasi-espèce virale était important en pré-thérapeutique,
plus le risque était élevé d'observer une
résistance au traitement par l'IFN. Cela pourrait suggérer
que l'existence de variants minoritaires pouvant échapper
à l'effet antiviral direct de l'IFN ou médié
par la stimulation du système immunitaire pourraient être
sélectionnés lors du traitement [6]. En outre,
des études japonaises ont trouvé dans le génome
de souches virales de génotype 1 une séquence déterminant
la sensibilité à l'interféron (ISDR) à
l'intérieur de la région NS5A [7]. Cette séquence
pourrait interférer avec la dimérisation de la
protéine PKR et empêcher son action antivirale induite
par l'IFN [8]. D'autres équipes ont montré qu'une
région de la protéine d'enveloppe E2, appelée
PePhD, pourrait aussi inhiber l'activité PKR induite par
l'IFN [9]. Cela pourrait donc expliquer, au moins en partie,
le phénomène de résistance du génotype
1 à l'IFN.
Les études de cinétique de l'ARN du VHC sérique,
pendant le traitement par l'IFN, ont montré un déclin
biphasique de la réplication virale [10], avec une pente
de diminution rapide durant les 24 à 48 premières
heures, probablement liée à l'arrêt de la
production virale par l'IFN, et une pente beaucoup plus lente
d'élimination virale, probablement liée à
la disparition des cellules infectées. Ces nouvelles données
de cinétique d'élimination virale sont particulièrement
importantes, car elles ont mis en évidence l'inadaptation
des schémas thérapeutiques utilisant l'IFN standard
avec trois injections par semaine et ont permis le développement
du concept de l'utilisation d'interféron retard, interféron
pégylé (IFN PEG). De plus, ces cinétiques
d'élimination virale lente expliquent probablement le
phénomène de la rechute faisant suite à
une réponse virologique en cours de traitement et expliquent
les résultats de certains essais utilisant des traitements
renforcés ou prolongés pour les malades rechuteurs.
Objectifs
thérapeutiques
Le cycle de réplication
du VHC ne faisant pas intervenir de phénomène d'intégration
dans le génome de l'hôte ou de forme génomique
de persistance virale, il est théoriquement possible d'éradiquer
l'infection virale. Chez les malades non répondeurs, l'utilisation
d'associations thérapeutiques pour renforcer l'effet antiviral
et limiter l'émergence de souches résistantes paraît
particulièrement importante dans l'optique d'une guérison.
Chez les malades réfractaires aux protocoles les plus
récents et ayant une maladie évolutive qui peut
faire craindre une progression rapide vers la cirrhose, il est
justifié de discuter un traitement d'entretien permettant
d'attendre la disponibilité de nouveaux inhibiteurs spécifiques
du VHC.
Traitement
ayant pour objectif l'éradication virale
Malades rechuteurs
après une cure d'interféron
Parmi les malades répondeurs
à la monothérapie par l'IFN standard, 50 % présentent
une rechute virologique après l'arrêt du traitement.
Différents essais thérapeutiques ont été
réalisés chez ces malades et ont porté sur
différentes doses d'IFN, différentes durées
de traitement et aussi sur différents types d'IFN. Une
méta-analyse du retraitement par l'IFN de 549 malades
rechuteurs a montré un taux de réponse biochimique
en fin de traitement de 73,8 %, un taux de réponse biochimique
prolongée de 22,6 % et un taux de réponse virologique
prolongée de 14,8 %. Le traitement a été
arrêté chez 5,8 % des malades du fait d'effets secondaires.
Les seuls facteurs prédictifs indépendants de réponse
virologique prolongée étaient la négativité
de l'ARN du VHC à la fin du premier cycle thérapeutique
et le retraitement avec des doses fortes d'IFN [11]. D'autres
études indépendantes ont montré l'importance
d'une durée de 12 mois pour le deuxième cycle thérapeutique,
permettant d'atteindre des taux de réponse virologique
prolongée de 30-40 % [12], [13].
L'avènement de la bithérapie IFN standard-ribavirine
a permis d'évaluer cette bithérapie dans ce groupe
de malades. L'étude de Davis et al. a porté sur
345 malades rechuteurs, 172 recevant de l'IFN alpha 2b pendant
6 mois à 3 MU 3 fois par semaine, et 173 recevant une
combinaison d'IFN alpha 2b à 3 MU 3 fois par semaine et
de ribavirine 1 000-1 200 mg/j pendant 6 mois [14]. Le taux de
réponse virologique prolongée, 24 semaines après
l'arrêt du traitement, était de 49 % dans le groupe
bithérapie contre 5 % dans le groupe monothérapie.
Le taux de réponse dépendait fortement de la charge
virale pré-thérapeutique et du génotype
viral. Chez les malades infectés par un génotype
non 1, il était de 100 % en cas de charge virale faible
et de 65 % en cas de charge virale élevée. Chez
les malades infectés par un génotype 1, le taux
de réponse virologique prolongée était de
40 % en cas de charge virale faible et de 25 % en cas de charge
virale élevée. La posologie du traitement a été
réduite ou le traitement interrompu en raison d'effets
secondaires chez 12 % des malades dans le groupe bithérapie
contre 3 % dans le groupe monothérapie. Cette bithérapie
a reçu l'AMM pour le traitement des malades rechuteurs.
Compte tenu des données obtenues avec le traitement des
malades " naïfs ", il paraît justifié
de proposer un traitement plus long, d'une durée de douze
mois, chez les malades infectés par un génotype
1.
Malades rechuteurs
après une cure de bithérapie
Très peu de données
spécifiques sont disponibles à ce jour pour le
retraitement des malades ayant rechuté après une
bithérapie associant l'IFN standard et la ribavirine.
Une étude a spécifiquement analysé, chez
123 malades rechuteurs, l'effet du re-traitement par différents
schémas thérapeutiques : IFN PEG associé
à la ribavirine ou à l'amantadine ou au mycophénolate
mofétil et IFN PEG associé à la ribavirine
et l'amantadine. Les taux de réponse virologique en fin
de traitement étaient respectivement de 61 %, 42 %, 72
% et 71 % [15]. L'effet observé après l'arrêt
du traitement (réponse virologique prolongée) sera
important à analyser pour déterminer le traitement
optimal de ce groupe de malades.
Malades non
répondeurs à l'interféron
Chez les malades non répondeurs
à l'IFN, des essais cliniques utilisant des fortes doses
d'interféron administrées trois fois par semaine
ou de façon quotidienne (traitement d'induction) n'ont
pas démontré de bénéfice.
Un nombre croissant d'études, contrôlées
ou non, a rapporté l'effet de la bithérapie IFN
standard-ribavirine chez ces malades. Ces études suggèrent
que le taux de réponse virologique prolongée sous
bithérapie serait plus important qu'avec l'IFN en monothérapie
[16], [18]. Une méta-analyse récente rapporte la
synthèse de ces données [19]. Neuf études
contrôlées et randomisées incluant 789 malades
ont été incluses dans l'analyse. Le taux de réponse
biochimique global en fin de traitement était de 39,4
% avec un odds ratio de 5,5 en faveur de la bithérapie.
Le taux de réponse virologique global en fin de traitement
était de 23,1 % avec un odds ratio de 4,9 en faveur de
la bithérapie. Le taux de réponse biochimique prolongée
était de 15,2 % avec un odds ratio de 3,8 en faveur de
la bithérapie. Le taux de réponse virologique prolongée
était de 13,2 % avec un odds ratio de 4,9 en faveur de
la bithérapie. La différence de réponse
virologique cumulée était de 7 % en faveur de la
bithérapie par rapport à la monothérapie
(95 % IC8-50). Le nombre de malades nécessitant d'être
traités pour obtenir 1 réponse virologique prolongée
était de 14. Dans cette méta-analyse, 66 études
non contrôlées ou préliminaires portant sur
3 334 malades supplémentaires ont apporté des données
pour les études de sensibilité et ont confirmé
les résultats précédents. L'étude
de l'effet histologique de la bithérapie dans ce groupe
de malades est plus difficile à analyser, compte tenu
du caractère incomplet des analyses publiées. Globalement,
la réponse histologique est corrélée à
la réponse virologique prolongée dans la plupart
des études. Dans 3 études, on trouve une amélioration
histologique chez la majorité des malades ayant reçu
une bithérapie par comparaison à la monothérapie.
Dans une autre étude, on trouve une amélioration
histologique en cas de réponse virologique prolongée
par comparaison à la non-réponse. Dans une dernière
étude, aucune amélioration histologique n'a été
trouvée quel que soit le traitement reçu [19].
L'étude des co-variables associées à la
réponse virologique suggère qu'un traitement de
48 semaines est associé à un taux de réponse
(21,3 %) plus élevé qu'un traitement de 24 semaines
(13,2 %) ; l'infection par un génotype 1 était
associée à un taux de réponse plus faible
(7,9 %) que les autres génotypes. Des différences
minimes, non significatives, étaient observées
dans l'analyse de sensibilité pour la charge virale et
pour la dose de ribavirine [19].
Une étude récemment publiée a montré
un taux de réponse virologique prolongée de 30
% chez 124 non-répondeurs recevant un nouveau traitement
(bithérapie) de 24 ou 48 semaines. Le taux de réponse
virologique prolongée et la réponse histologique
n'étaient pas différents avec les 2 schémas
thérapeutiques. L'amélioration histologique était
significativement plus fréquente chez les répondeurs
prolongés [20].
Toutes ces données montrent une efficacité supérieure
de la bithérapie standard par rapport à l'IFN seul
et suggèrent que l'administration de la bithérapie
pendant 48 semaines est plus efficace.
La trithérapie associant l'amantadine avec l'IFN et la
ribavirine a été évaluée chez les
malades non répondeurs à l'IFN. L'effet antiviral
de l'amantadine sur le VHC est probablement différent
de celui observé sur le virus de la grippe, car le VHC
ne possède pas de protéine virale équivalente
à la protéine M2 du virus de la grippe qui représente
la cible d'action de l'amantadine. Une première étude
rapporte l'utilisation de l'amantadine (200 mg/jour pendant 6
mois) en monothérapie chez des malades non répondeurs
à l'IFN avec des résultats intéressants
en termes de réponse virologique prolongée (de
l'ordre de 27 %) [21]. Cependant, les études ultérieures
n'ont pas permis de confirmer ces résultats obtenus avec
l'amantadine en monothérapie.
L'étape suivante a été l'évaluation
de l'efficacité de l'amantadine en association avec de
l'IFN chez des malades naïfs et non répondeurs, en
comparaison avec l'IFN seul [22] [23] [24] [25]. Les résultats
de ces études n'ont pas mis en évidence de bénéfice
en termes de réponse virologique prolongée par
rapport à l'IFN en monothérapie. Dans trois études,
un gain de qualité de vie (asthénie et vitalité)
pendant le traitement était noté chez les malades
recevant la bithérapie par comparaison à la monothérapie
[22] [23] [24]. Chez des malades non répondeurs à
l'IFN, deux études ont comparé l'efficacité
de la bithérapie IFN-amantadine à celle de la bithérapie
IFN-ribavirine. Ces études ont trouvé un taux de
réponse virologique prolongée de 3 % à 15
% pour la bithérapie IFN-ribavirine, mais aucun cas de
réponse prolongée pour la bithérapie IFN-amantadine
[26], [27].
Malgré les résultats peu encourageants de ces études
préliminaires, Brillanti et al. ont réalisé
une étude contrôlée, randomisée chez
60 malades non répondeurs à l'IFN recevant pendant
12 mois une trithérapie associant IFN 5 MU tous les deux
jours (et non pas trois fois par semaine contrairement à
la majorité des essais), ribavirine (800-1 000 mg/j) et
amantadine (200 mg/j) (40 malades) ou une bithérapie interféron-ribavirine
aux mêmes doses (20 malades) [28]. Les deux groupes de
malades n'étaient pas différents ; 56 % étaient
infectés par un génotype 1 et 25 % avaient une
cirrhose. Á la fin du traitement, le taux de réponse
biochimique était de 20 % pour la bithérapie et
de 77 % pour la trithérapie et le taux de réponse
virologique était de 10 % pour la bithérapie et
de 67 % pour la trithérapie. Six mois après l'arrêt
du traitement, les taux de réponse biochimique et virologique
étaient de 10 % et 5 % pour la bithérapie alors
qu'ils étaient de 57 % et 48 % pour la trithérapie.
La réponse histologique n'a pas été évaluée
dans cet essai. Le traitement était généralement
bien toléré et aucun arrêt n'a été
signalé. Des réductions de posologie d'IFN, de
ribavirine ou d'amantadine ont été effectuées
chez 5 %, 22 % et 4 % des malades, respectivement [28]. Les résultats
d'une autre étude indépendante publiée sous
forme d'article n'ont pas montré d'effet bénéfique
de l'addition d'amantadine à la bithérapie IFN-ribavirine
pendant 24 semaines [29]. Chez 13 non-répondeurs et 10
rechuteurs après une première cure d'IFN, un seul
cas de réponse virologique prolongée a été
observé chez un rechuteur et aucune réponse prolongée
chez les non-répondeurs. Ces résultats contradictoires
pourraient être liés aux différences de protocoles
utilisés (dose d'interféron, schéma d'administration
de l'IFN, durée du traitement). Actuellement, en l'absence
d'alternatives thérapeutiques dans cette population de
malades non répondeurs et souffrant d'une hépatite
chronique C évolutive, les résultats obtenus par
l'équipe de Brillanti doivent être confirmés.
Malades non
répondeurs à la bithérapie
Chez les malades non répondeurs
à la bithérapie standard, aucune étude du
retraitement n'a été publiée sous forme
d'article. Du fait des résultats positifs de l'IFN PEG
et de son association avec la ribavirine et des résultats
bénéfiques potentiels, bien que controversés,
de l'amantadine, plusieurs études associant l'IFN PEG
à la ribavirine et à l'amantadine sont en cours.
Des études préliminaires de l'efficacité
de la bithéraie pégylée et de la trithérapie
IFN PEG-ribavirine-amantadine ont été présentées
sous forme de résumé. Ces études souffrent
toutefois d'imprécisions importantes sur les critères
d'inclusion et les caractéristiques des malades (non répondeurs,
rechuteurs, traitement antérieur par interféron
seul ou en association avec la ribavirine) et ne rapportent que
des taux de réponse précoce au début du
traitement.
C'est dans cette optique qu'une étude multicentrique,
randomisée française intitulée " BITRI
", en double aveugle, est en cours, portant sur 200 malades
non répondeurs à une bithérapie standard
préalable de 6 mois minimum. Le traitement comporte soit
de l'IFN PEG (1,5 mg/kg/semaine), de la ribavirine (800-1 200
mg/j) et de l'amantadine (200 mg/jour), soit le même traitement
sans l'amantadine. Le traitement est administré pendant
une durée de 12 mois avec un suivi de 6 mois après
le traitement. Le principal critère d'évaluation
est la négativation de l'ARN du VHC sérique évaluée
par PCR 24 semaines après l'arrêt du traitement.
L'évolution histologique et la tolérance seront
également appréciées.
Une étude a spécifiquement analysé, chez
118 malades non répondeurs, l'effet du retraitement par
l'IFN PEG alpha 2a associé à la ribavirine ou à
l'amantadine ou au mycophénolate ou à l'amantadine
associée à la ribavirine [15]. Les taux de réponse
virologique en fin de traitement (48 semaines) rapportés
récemment étaient respectivement de 25 %, 11 %,
28 % et 40 %. L'effet observé après l'arrêt
du traitement sera important à analyser pour déterminer
le traitement optimal.
Traitement
d'entretien
Chez les malades non répondeurs,
notamment s'ils ont une hépatopathie évolutive
avec un risque potentiel de progression vers la cirrhose, un
traitement d'entretien peut être discuté pour stabiliser
la maladie et attendre l'avènement de nouvelles molécules
antivirales plus efficaces.
Interféron alpha
L'IFN représente la première alternative qui a
été étudiée. En effet, toutes les
études ont montré qu'après un traitement
par l'IFN, la réponse virologique prolongée s'accompagne
d'une amélioration histologique [30] [31] [32]. Il est
aussi devenu clair qu'approximativement 40 % des non-répondeurs
à l'IFN seul ou la bithérapie présentent
une amélioration histologique [2], [3], [33]. L'IFN diminue
l'activité inflammatoire intrahépatique et pourrait
ainsi ralentir l'évolution de la fibrose hépatique,
même en cas de persistance de l'infection virale. De plus,
certaines études cliniques ont suggéré un
effet antifibrosant direct de l'IFN en inhibant directement la
fibrogenèse intrahépatique [34]. Enfin, certains
malades non répondeurs présentent une diminution
de la charge virale qui peut s'accompagner d'une réduction
de l'activité des aminotransférases et éventuellement
d'une amélioration histologique secondaire à l'effet
antiviral, même incomplet [35]. L'étude princeps
de Shiffman et al. a évalué si un traitement d'entretien
par l'IFN pouvait prévenir la progression de l'hépatite
chronique chez des malades non répondeurs virologiques,
mais ayant une réponse histologique [36]. Cinquante-trois
malades non répondeurs après 6 mois d'IFN en monothérapie
et ayant une réponse histologique initiale ont été
inclus. Vingt-sept malades ont reçu de l'IFN à
3 MU pendant 24 mois supplémentaires et 26 malades ont
arrêté le traitement et ont été suivis.
Au sixième mois, une diminution significative de l'activité
des aminotransférases, de l'ARN du VHC et des lésions
histologiques était observée. Cette amélioration
était maintenue chez les malades ayant poursuivi le traitement.
En revanche, dans le groupe ayant arrêté le traitement,
l'activité des aminotransférases, la charge virale
et les lésions histologiques étaient équivalentes
à celles observées avant le traitement. Dans le
groupe poursuivant le traitement, après 30 mois de traitement,
le score histologique de fibrose diminuait de 2,5 à 1,7
et 80 % des malades présentaient une amélioration
de l'activité histologique. Dans le troupe arrêtant
le traitement, l'arrêt de l'IFN était associé
à une augmentation du score de fibrose de 2,2 à
2,4 et à une aggravation de l'activité histologique
était observée chez 30 %. Les résultats
de cette étude portant sur un sous-groupe de malades particuliers
suggèrent qu'un traitement d'entretien par l'IFN pourrait
ralentir la progression de la fibrose chez certains malades non
répondeurs.
Comme un effet histologique bénéfique a été
observé avec l'IFN PEG dans les essais de phase III [37]
[38] [39], les mêmes stratégies de traitement d'entretien
avec l'IFN PEG seul sont en cours d'évaluation chez les
malades non répondeurs à la bithérapie pégylée.
Autres approches
La ribavirine en monothérapie,
bien que n'ayant pratiquement pas d'effet antiviral, permet d'obtenir
une diminution significative de l'activité des aminotransférases
et de sa normalisation chez approximativement 30 à 50
% des malades traités dans les différentes études
pilotes ou contrôlées [40] [41] [42] [43]. Le taux
de réponse biochimique est plus faible chez les malades
cirrhotiques (24 %) et chez les malades non répondeurs
à l'IFN (26 %). Plusieurs études ont montré
une amélioration de l'activité inflammatoire hépatique
chez les malades ayant une réponse biochimique [43], [44].
De plus, aucune n'étude n'a mis en évidence de
sélection de souches résistantes à la ribavirine
[45]. Ces données suggèrent que chez les malades
ayant une fibrose sévère (F3) et une intolérance
ou une contre-indication formelle à l'IFN, un essai de
traitement d'entretien par ribavirine est justifié. Des
études à plus long terme seraient souhaitables
pour évaluer l'effet de la ribavirine en monothérapie
sur la fibrose hépatique dans ce sous-groupe de malades.
Des dérivés de la ribavirine, plus efficaces et
présentant un meilleur profil de tolérance, sont
aussi en cours d'évaluation. D'autres approches utilisant
l'acide ursodésoxycholique, la déplétion
martiale, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,
l'interleukine 12, etc. ont été évaluées
sans qu'un bénéfice ne soit démontré.
De nouvelles approches thérapeutiques visant spécifiquement
à réduire l'activité histologique sont en
cours d'étude pour ralentir la progression de la maladie
hépatique chez les malades non répondeurs aux traitements
antiviraux. Parmi celles-ci, l'interleukine 10 (IL10), une cytokine
qui diminue la réponse pro-inflammatoire a été
évaluée [46]. Cette cytokine en inhibant la production
de cytokines de type Th1 pourrait ainsi réduire les lésions
hépatocellulaires et la progression de la fibrose. Vingt-quatre
malades non répondeurs ont été inclus pour
recevoir différentes doses d'IL10 pendant 90 jours ; 22
malades ont terminé l'étude. L'IL10 a été
bien tolérée. L'activité des aminotransférases
s'est normalisée chez 19 des 22 malades à la fin
du traitement et est restée normale chez 5 d'entre eux.
Une amélioration de l'activité histologique était
notée chez 19 malades et une amélioration de la
fibrose chez 14. Aucun effet antiviral n'a été
observé. Des études à plus large échelle
sont nécessaires pour évaluer la tolérance
et l'efficacité du traitement prolongé par IL10.
Perspectives
Du fait de l'évolution
rapide des modalités thérapeutiques dans l'hépatite
chronique C durant les dernières années, le profil
des malades non répondeurs et rechuteurs, en fonction
des schémas de traitement reçus, a changé.
Chez les malades rechuteurs après un traitement par l'IFN,
la bithérapie standard est souvent efficace, de l'ordre
de 50 % de réponse prolongée. Sachant que la bithérapie
pégylée est au moins aussi efficace que la bithérapie
standard, il est justifié de proposer à ces malades
un retraitement par bithérapie pégylée.
Chez les malades non répondeurs à l'IFN, la bithérapie
standard est peu efficace (de l'ordre de 15 % de réponse
prolongée). Une bithérapie pégylée
peut être proposée en cas d'hépatite chronique
sévère (F3 ou F4). Chez les malades rechuteurs
ou non répondeurs à une bithérapie standard,
les résultats d'un retraitement par bithérapie
pégylée ne sont pas connus, mais les chances de
réponse prolongée paraissent faibles. Les espoirs
apportés par l'association IFN PEG-ribavirine-amantadine
nécessitent d'être confirmés par les essais
thérapeutiques en cours.
Chez les non-répondeurs à la bithérapie
pégylée, le bénéfice à long
terme d'un traitement d'entretien par IFN PEG doit être
évalué. Cela est d'autant plus important que de
nouveaux médicaments spécifiques vont voir le jour
très prochainement grâce aux progrès de la
connaissance de la biologie moléculaire du VHC et de la
meilleure compréhension de ses mécanismes de réplication.
L'ensemble des données structurales, biochimiques et enzymatiques
pourra favoriser très rapidement la conception de nouvelles
molécules inhibitrices fondées sur la structure
tridimensionnelle des sites actifs potentiellement impliqués
et la structure chimique de ces molécules. Ces molécules
antivirales potentielles peuvent être dorénavant
étudiées dans les nouveaux systèmes cellulaires
permettant la réplication d'un ARN viral sous-génomique
ou après transfection de l'ADNc correspondant [47] [48]
[49]. Il est donc important de pouvoir proposer aux malades non
répondeurs ayant une maladie sévère (F3
ou F4), chez lesquels l'éradication virale n'est pas possible
avec les traitements actuels, un traitement d'entretien afin
d'essayer de stabiliser leur maladie hépatique. Ce traitement
d'entretien peut permettre d'attendre les nouvelles molécules
antivirales spécifiques du VHC qui pourraient augmenter
de façon significative l'efficacité thérapeutique
et ainsi diminuer les complications de la maladie.
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Gastroentérologie
clinique & biologique
