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Hépatobase
Base de donnée de pathologies digestives
constituée de fiches réalisées à partir d'articles
de différentes revues bibliographiques.
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"Nous remercions les Editions Masson qui ont accepté
à titre gracieux la reproduction
de l'ensemble de ces textes issus de leur fonds éditorial"
Traitement des manifestations extrahépatiques associées au virus de l'hépatite C
Patrice CACOUB (1)
(1)Service de Médecine Interne. Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris
Gastroentérologie clinique & biologique 2002; 26: 210-219
© Masson, Paris, 2002
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Gastroentérologie clinique
& biologique
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Douze ans après sa découverte grâce aux progrès des techniques de biologie moléculaire, le virus de l'hépatite C (VHC) a pris une place très importante dans le monde de la santé. Cette place est très importante non seulement dans le monde hépato-gastro-entérologique, puisque le VHC est une cause majeure d'hépatopathie chronique dans les pays développés, mais aussi dans l'ensemble des spécialités médicales, car de très nombreuses atteintes extrahépatiques ont été décrites en association avec l'infection chronique par le VHC.
Toutefois, malgré le nombre très important de publications rapportant des manifestations extrahépatiques très diverses chez les malades ayant une infection chronique par le VHC [1] [2] [3], les liens de causalité entre l'atteinte extrahépatique et le VHC sont loin d'être toujours démontrés. En outre, la prise en charge thérapeutique de ces manifestations extrahépatiques du VHC commence à se dessiner pour beaucoup d'entre elles avec des données scientifiques solides.
Cet article aborde les différentes manifestations extrahépatiques du VHC tableau I, en précisant, pour celles qui sont liées avec certitude ou une forte probabilité au VHC, les modalités thérapeutiques.
Les atteintes extrahépatiques liées avec certitude à l'infection par le VHC
Cryoglobulinémies mixtes
Les cryoglobulinémies mixtes (CM) représentent la plus fréquente des manifestations extrahépatiques associées au VHC. Elles sont trouvées chez 55 à 90 % des malades.
Le syndrome de cryoglobulinémie mixte est classiquement caractérisé par la triade clinique purpura-arthralgies-asthénie. De nombreuses atteintes viscérales peuvent survenir, touchant en particulier le système nerveux périphérique (mononeuropathie multiple sensitive, puis sensitivomotrice), les reins (glomérulonéphrite membranoproliférative), voire le système nerveux central (vascularite cérébrale) [4], [5]. Le syndrome de cryoglobulinémie mixte est la conséquence d'une vascularite à complexes immuns, touchant essentiellement les vaisseaux de petit calibre, avec un infiltrat inflammatoire à prédominance lymphocytaire présent majoritairement autour de ces vaisseaux et infiltrant assez peu leur paroi. La présence très fréquente d'anomalies biologiques et histologiques hépatiques chez les malades ayant une cryoglobulinémie mixte essentielle (60 à 80 % des cas) avait fait évoquer par plusieurs auteurs entre 1975 et 1982 l'implication éventuelle du virus de l'hépatite B (VHB) comme agent causal de ces CM. Des études plus récentes, utilisant des marqueurs plus fins d'infection active par le VHB, n'ont pas confirmé ces résultats. Toutefois, ce sont des modes de raisonnement proches qui ont amené plusieurs équipes à rechercher, puis affirmer formellement les liens entre infection par le VHC et CM.
Les premières observations d'infection par le VHC chez les malades ayant une CM étaient de simples cas cliniques, puis des études méthodologiquement rigoureuses, prospectives, incluant de larges séries de malades, non co-infectés par le VHB ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), et avec recherche d'ARN du VHC dans le sérum et/ou dans le cryoprécipité, ont confirmé ces résultats [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]. Cinquante-six à quatre-vingt-quinze pour cent des malades avec une CM ont des anticorps anti-VHC dans leur sérum. La grande majorité d'entre eux possède de l'ARN viral dans le sérum et dans le cryoprécipité, et ces résultats ont été trouvés dans différentes zones géographiques (Italie, France, Amérique du Nord). L'implication du VHC dans la pathogénie des CM a été ultérieurement confortée par plusieurs types d'arguments : la prévalence élevée des CM chez les malades atteints d'hépatite chronique C, la présence d'ARN du VHC dans le cryoprécipité et certains tissus pathologiques extrahépatiques, l'effet de l'interféron alpha (IFN).
Il avait été initialement suggéré que la CM pouvait être la cause, et non la conséquence, de l'atteinte hépatique. Certains avaient proposé que les complexes immuns présents pouvaient entraîner des lésions hépatiques par l'activation des cellules de Kupffer, ou qu'inversement les modifications des cellules de Kupffer décrites au cours des hépatites chroniques pouvaient diminuer la clearance des CM produites naturellement au cours des hépatites chroniques virales. D'autres auteurs avaient suggéré que les altérations histologiques hépatiques, en particulier la cirrhose, pourraient être impliquées directement dans la production de CM par les modifications immunologiques locales et générales induites par la dysfonction hépatocellulaire. Il est actuellement beaucoup plus clair que la présence d'une CM est la conséquence de l'infection par le VHC. La prévalence des CM chez 226 malades consécutifs ayant une hépatopathie chronique dépendait étroitement de l'étiologie de l'hépatopathie : hépatite chronique C (69/127 = 54,3 %), hépatite chronique B (6/40 = 15 %, p < 0,01) et donneurs de sang (5/136 = 3,7 %, p < 0,001) [14]. La présence d'une CM chez 43 % des malades anti-VHC positifs non cirrhotiques était un argument important en faveur d'un rôle du VHC lui-même dans la production de la CM.
Des séquences d'ARN du VHC ont été trouvées par de nombreuses équipes dans le sérum et le cryoprécipité des malades avec CM et anticorps anti-VHC. Par analyse en PCR semi-quantitative, la concentration d'ARN du VHC était plus importante dans le cryoprécipité que dans le surnageant (20 à 1 000 fois), alors qu'il n'y avait pas d'augmentation de la concentration d'anticorps anti-VHC [10], [12]. Cela suggère la présence d'ARN encapsidé au sein du cryoprécipité. L'ARN du VHC a également été détecté dans certaines lésions actives tissulaires des malades ayant une CM, en particulier au sein des lésions artériolaires de vascularite cutanée [15]. En revanche, les recherches par plusieurs groupes français ou américains de particules virales au sein des lésions nerveuses sont restées jusqu'ici négatives.
Dans une de nos études [17], 43/71 (60,6 %) malades traités par IFN avaient une CM avant traitement, dont 9 avaient des symptômes liés à cette CM. La CM disparaissait sous IFN chez 49 % des malades, avec une relation étroite entre la réponse biochimique et virologique, puisque la CM disparaissait chez 55 % des répondeurs versus 33 % des non-répondeurs (p < 0,05). Parmi les 16 malades répondeurs ayant vu disparaître leur CM pendant le traitement, 7 ont rechuté après l'arrêt de l'IFN et 5/7 ont eu une réapparition de la CM. Chez les 9 malades répondeurs virologiques à long terme chez qui la CM était devenue indétectable, aucun n'a rechuté et la CM était encore indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement. Ces résultats rejoignent ceux d'autres équipes [18], [19], démontrant que l'efficacité de l'IFN sur les CM liées au VHC passe clairement par son action antivirale et non par son effet immunomodulateur sur la lignée lymphocytaire B.
Chez les malades infectés par le VHC, les facteurs prédictifs de la production d'une CM et de son caractère symptomatique ou non ont été précisés. Dans une étude prospective chez 1 614 malades chroniquement infectés par le VHC, en analyse multivariée, nous avons trouvé 4 facteurs indépendants significativement associés à la présence d'une CM [20] : le sexe féminin, une consommation d'alcool supérieure à 50 g/jour, un génotype 2 ou 3 et une fibrose hépatique extensive. Toutefois, considérant la très grande fréquence des CM chez les malades atteints d'hépatite chronique C, la présence d'une CM sévèrement symptomatique, avec atteinte multiviscérale secondaire à la vascularite, était rare, trouvée chez seulement 2 à 3 % des malades ayant une CM.
Devant une CM symptomatique chez un malade infecté par le VHC, seul le traitement anti-VHC efficace (ARN du VHC indétectable) permet d'obtenir une réponse prolongée sur l'atteinte hépatique et sur les manifestations extrahépatiques liées à la CM. Misiani et al. [18] ont rapporté les résultats d'une étude contrôlée chez 53 malades infectés par le VHC, ayant une CM symptomatique. Parmi les malades traités par IFN (3 millions d'unités _ 3/semaine), l'ARN du VHC disparaissait dans 60 % des cas, les manifestations cliniques et immunologiques liées à la CM ne disparaissant que chez les répondeurs (ARN du VHC négatif). Tous les répondeurs rechutèrent après arrêt de l'IFN, la rechute virologique s'accompagnant d'une réapparition de la CM et des symptômes qui lui étaient liés. L'association de corticoïdes (6-methylprednisolone) à un traitement par IFN n'a pas démontré de gain significatif dans une étude contrôlée [21]. L'intensification du traitement anti-VHC peut être plus efficace, l'IFN à posologie plus élevée (3 millions d'unités par jour, pendant les 3 premiers mois, puis un jour sur deux pendant les 9 mois suivants) permettant d'obtenir une réponse prolongée sur les manifestations liées à la CM chez 62 % des malades. La ribavirine en monothérapie peut être efficace chez les malades ayant une CM symptomatique qui ont une contre-indication à l'IFN [22]. L'efficacité du traitement anti-VHC est variable en fonction du type de symptômes liés à la CM. Les pourcentages d'amélioration rapportés avec une monothérapie par IFN s'échelonnent de 50 % à 100 % sur les manifestations cutanées (purpura), 0 à 60 % sur l'atteinte rénale (insuffisance rénale, protéinurie) et 0 % à 45 % sur les atteintes nerveuses périphériques [18], [19], [21] [22] [23] [24] [25] [26]. Zuckermann et al. [27] ont obtenu des résultats encore meilleurs en associant, chez 9 malades, IFN et ribavirine, avec une réponse virologique plus importante et des manifestations liées à la CM mieux contrôlées. Nous avons récemment montré la bonne efficacité de l'association IFN + ribavirine chez 19/28 (68 %) malades infectés par le VHC ayant une vascularite systémique avec atteintes multiviscérales, et l'étroite corrélation avec la réponse virologique [28]. Les 3 études analysant les effets de l'association IFN + ribavirine [27] [28] [29] rapportent des pourcentages de réponse virologique et surtout d'amélioration clinique nettement supérieurs à l'IFN seul, respectivement de 60 % à 100 % sur les manifestations cutanées, 35 à 62 % sur l'atteinte rénale, 25 % à 80 % sur les atteintes nerveuses périphériques. Il n'y a aucune démonstration de l'intérêt d'associer une corticothérapie prolongée ou des plasmaphérèses. Dans plusieurs études initiales, l'effet des traitements paraissait plus modéré sur la neuropathie périphérique. En fait, lorsque la bithérapie IFN + ribavirine est très prolongée (au moins 24 mois) et si le malade est répondeur virologique, l'amélioration neurologique est alors aussi importante que celle des autres atteintes viscérales [28], [29].
Néphropathies glomérulaires
Néphropathies glomérulaires membranoprolifératives
Parmi les différents types de néphropathie glomérulaire chronique décrits au cours de l'infection par le VHC, les glomérulonéphrites cryoglobulinémiques sont de loin les plus fréquentes. Il s'agit d'une néphropathie glomérulaire membranoproliférative, d'évolution chronique, entrecoupée d'épisodes aigus, généralement bien contrôlés par les corticoïdes ou les traitements anti-VHC. Histologiquement, cette néphropathie présente quelques particularités : infiltration intraglomérulaire par des monocytes, thrombi-endoluminaux dus à la précipitation de la cryoglobulinémie, vascularite intrarénale. La cryoglobulinémie est mixte, de type II IgM kappa dans 80 à 90 % des cas [30]. La CM peut parfois apparaître en cours d'évolution. Dans l'étude de Johnson et al. [31], si 14/34 malades n'avaient pas de CM à la phase initiale, une CM est apparue secondairement chez 9 d'entre eux. Les travaux initiaux d'une équipe japonaise ne retrouvaient pas de CM chez 6 malades atteints d'hépatite chronique C ayant une glomérulonéphrite membranoproliférative, mais dans la publication ultérieure une cryoglobulinémie était devenue détectable chez ces 6 malades [32]. Cela remet donc en cause l'hypothèse soulevée par certains auteurs américains ou japonais d'une néphropathie glomérulaire associée au VHC chez les malades non cryoglobulinémiques.
Les résultats thérapeutiques pour ces néphropathies glomérulaires membranoprolifératives cryoglobulinémiques ont déjà été détaillés dans le paragraphe sur les cryoglobulinémies. Le traitement antiviral, IFN + ribavirine, a une place essentielle, surtout si les malades sont de bons répondeurs virologiques. L'utilisation de corticoïdes peut être utile à la phase initiale, en cas d'insuffisance rénale ou de manifestations viscérales graves de la vascularite (bolus intraveineux de methylprednisolone, relayés par la prednisone orale 0,5 à 0,25 mg/kg/j). Certains auteurs italiens associent un immunosuppresseur, sous forme de cyclophosphamide (2 mg/kg/j) pendant 3 à 6 mois, voire des plasmaphérèses pendant 3 à 4 semaines [33]. Comme il est précisé dans le paragraphe sur les cryoglobulinémies, dans notre expérience, l'utilisation des plasmaphérèses n'a pas apporté de bénéfice à court ou moyen terme [28].
Néphropathies glomérulaires extramembraneuses
Quelques publications ont fait état d'un rôle direct du VHC dans des cas de néphropathie glomérulaire extramembraneuse. L'analyse de ces différentes séries venant d'Europe du Sud, de Turquie ou de Hong Kong, zones géographiques où la prévalence du VHC est relativement importante, ne permet pas de retenir un rôle clair du VHC dans la survenue d'une néphropathie glomérulaire en dehors de la présence d'une CM. Dans une étude italienne [30], seulement 3/128 malades avec une néphropathie membranoproliférative "idiopathique" de type I sans cryoglobulinémie avaient une infection par le VHC. En France [34], [35], la prévalence des anticorps anti-VHC était nulle chez 110 adultes ayant une glomérulopathie primitive et chez 35 malades ayant une néphropathie membranoproliférative. En Espagne [36], seul 1/70 adultes avec une néphropathie glomérulaire chronique avait des anticorps anti-VHC.
Fatigue
La fatigue est probablement la plus fréquente des manifestations extrahépatiques du VHC, avec des prévalences allant de 35 à 67 % en fonction des cohortes étudiées et des critères de définition de la fatigue utilisés (critères simples présence-absence, échelles fonctionnelles, échelles de qualité de vie). La prévalence de la fatigue chez ces malades est plus importante que chez les témoins (donneurs de sang 3 %, hépatopathie alcoolique 30 %, hépatite chronique B 29 %), même après prise en compte de l'impact de l'annonce du diagnostic de l'hépatite C [2], [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45].
Plusieurs facteurs peuvent être impliqués dans la genèse de la fatigue chez les malades infectés par le VHC : l'âge, le sexe, les anomalies immunologiques, les manifestations extrahépatiques, le syndrome de fatigue chronique, la fibromyalgie, les facteurs neuropsychologiques incluant la dépression, les anomalies thyroïdiennes. Plusieurs études ont suggéré [14], [46], [47] une association entre fatigue et cryoglobulinémie, mais il s'agissait alors de vascularites cryoglobulinémiques. Une production anormale de cytokines a également été impliquée dans la pathogénie de la fatigue [48]. Nous avons noté une augmentation significative de la production de certaines molécules d'adhésion (ICAM, VCAM) [49], mais seulement chez les malades atteints d'une infection virale C ayant une vascularite cryoglobulinémique.
Les scores de qualité de vie sont significativement plus bas chez les malades atteints d'hépatite chronique C que chez les témoins [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45]. Les malades atteints d'hépatite chronique C ont une réduction nette des scores du SF-36 analysant les symptômes somatiques (énergie, fatigue, douleurs corporelles) [50]. L'annonce du diagnostic de l'infection par le VHC peut avoir, par elle-même, des conséquences délétères sur les scores de qualité de vie [51].
Dans une étude française prospective récente, menée avant tout traitement anti-VHC chez 1 614 malades chroniquement infectés par le VHC, à partir d'un questionnaire simple sur la fatigue (en 3 classes : absence, modérée, sévère, c'est-à-dire retentissant sur les activités sociales ou professionnelles quotidiennes), on notait une fatigue chez 53 % des malades versus 3 % des témoins sains donneurs de sang, et une fatigue sévère chez 17 % [52]. Sur l'ensemble de notre cohorte, 19 % des malades atteints d'hépatite chronique C avaient les critères d'une fibromyalgie (habituellement définie par l'association fatigue, arthralgies, myalgies) et 53 % ceux du syndrome de fatigue chronique. Parmi ces derniers se plaignant d'un syndrome de fatigue chronique, un syndrome fibromyalgique était présent chez 35 %. Toutefois, une infection par le VHC a été rarement trouvée chez des malades présentant un syndrome de fatigue chronique [53], [54]. Ni la fibromyalgie, ni le syndrome de fatigue chronique ne permettent de rendre compte de toutes les combinaisons des manifestations extrahépatiques observées. La fatigue, parfois sévère, n'était pas corrélée à une dépression, puisqu'une dépression n'était présente que chez 7 % des malades, 5 % des fatigués et 2 % des non-fatigués, alors que 48 % des malades étaient fatigués et non déprimés (versus 0,7 % des témoins sains). En analyse multivariée, la fatigue était significativement associée au sexe féminin, un age > 50 ans, la présence d'une cirrhose et, à un moindre degré, la présence d'arthralgies et de myalgies. En revanche, il n'y avait pas de lien avec une consommation d'alcool > 50 g/j, le génotype viral, la charge virale, l'activité histologique hépatique, la cryoglobulinémie ou la fonction thyroïdienne. Sous traitement anti-VHC, une amélioration de la fatigue n'a été observée que chez les malades ayant une réponse virologique prolongée (ARN du VHC indétectable 6 mois après l'arrêt des traitements). En effet, parmi les malades avec réponse prolongée, 22 % avaient, avant traitement, une fatigue sévère et 37 % une fatigue modérée. Après traitement, 7 % avaient une fatigue sévère et 24 % une fatigue modérée. En revanche, les prévalences de fatigue n'ont pas varié significativement chez les malades non traités, les répondeurs-rechuteurs ou les non-répondeurs virologiques.
Une fatigue persistait chez 31 % des malades ayant une réponse virologique prolongée. En analyse multivariée, une fatigue persistant 6 mois après la fin du traitement anti-VHC chez les répondeurs virologiques était associée à la présence d'une manifestation extrahépatique (Odds ratio, OR = 7), à une dépression (OR = 2,98), au sexe féminin (OR = 2,5) et à la présence d'une cirrhose (OR = 2,03). Ces résultats suggèrent qu'une partie importante de la fatigue au cours de l'infection par le VHC est liée directement ou indirectement (cytokines ?) au VHC et disparaît chez les malades ayant une réponse virologique prolongée. La fatigue persistante chez le tiers des répondeurs n'est probablement pas en rapport direct avec le VHC et se rapproche plus d'un syndrome fibromyalgique ou d'autres désordres neuropsychologiques [55].
Porphyrie cutanée tardive
La porphyrie cutanée tardive (PCT) est une pathologie rare caractérisée par une anomalie du métabolisme des porphyrines, liée à un déficit enzymatique en uroporphyrinogène décarboxylase, dont il existe deux types. La forme familiale à transmission autosomique dominante est caractérisée par un déficit enzymatique des hépatocytes et des érythrocytes. Dans la forme sporadique, le déficit enzymatique n'est trouvé que dans les hépatocytes. Plusieurs facteurs jouent un rôle favorisant ou déclenchant des manifestations cliniques des PCT sporadiques : alcool, soleil, oestrogène, médicaments, surcharge martiale et infections virales.
La prévalence élevée, connue de longue date, d'anomalies biologiques et/ou histologiques hépatiques au cours des PCT a amené rapidement plusieurs équipes à s'intéresser au rôle éventuel du VHC dans la pathogénie de cette dermatose bulleuse. Les études de prévalence venant du sud de l'Europe (Italie, Espagne, France) ont objectivé la présence fréquente d'anticorps anti-VHC et d'ARN du VHC dans le sérum de malades présentant des formes sporadiques de PCT (58 % à 100 %) [56], [57]. Les prévalences étaient plus faibles, bien que significativement plus importantes que dans la population générale, chez les malades venant du Nord de l'Europe (8 à 18 %) [58]. Le rôle précis du VHC dans la physiopathogénie des PCT est mal connu. Dans la majorité des cas, il s'agit de PCT sporadiques, avec un âge moyen plus jeune et la présence d'une cirrhose plus fréquente que dans les formes familiales [59]. Une diminution du taux intracellulaire de glutathion et une augmentation du fer libre intrahépatocytaires ont été décrites chez les malades ayant une infection chronique par le VHC. Cela pourrait favoriser la formation de radicaux libres et l'oxydation de l'uroporphyrinogène. Ce mécanisme hypothétique doit être rapproché de la description d'une augmentation de fréquence des mutations génétiques de l'hémochromatose (Cys282Tyr et His63Asp) chez les malades britanniques et italiens atteints de forme sporadique de PCT [60]. L'ensemble de ces données suggère une possible action synergique d'une anomalie du métabolisme martial et d'autres facteurs, notamment viraux, dans l'induction des manifestations cliniques de la PCT.
En pratique, on peut proposer chez les malades ayant une hépatite chronique C associée à une PCT l'attitude thérapeutique suivante. Dans un premier temps, une déplétion en fer par saignées améliore souvent, voire normalise, l'activité des aminotransférases. Dans un deuxième temps, l'indication du traitement antiviral peut être discutée en fonction des lésions histologiques hépatiques.
Production d'auto-anticorps
Si la production de CM est de loin l'anomalie biologique la plus fréquemment trouvée chez les malades infectés par le VHC, ceux-ci produisent également de façon excessive des auto-anticorps particuliers [46], [61] [62] [63] : anticorps anti-nucléaires (20 à 40 %), anti-muscle lisse (20 à 22 %), anti-thyroglobuline (8 à 12 %) et anti-cardiolipine (20 à 22 %). Cette production exagérée d'auto-anticorps ne semble pas liée à une activation polyclonale lymphocytaire B non spécifique par le VHC lui-même pour plusieurs raisons. Parmi l'ensemble des auto-anticorps recherchés chez les malades infectés par le VHC, seulement certains auto-anticorps ont une prévalence élevée, alors que la plupart des autres auto-anticorps testés n'ont pas une prévalence excessive par rapport aux populations témoins (anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, anti-îlots de Langerhans, anti-insuline, anti-LKM1, anti-mitochondries...). Dans une récente étude prospective portant sur 321 malades infectés par le VHC [62], 70 % des malades présentaient au moins un type d'auto-anticorps dans leur sérum, alors que seuls 13 % des malades avaient 3 types d'auto-anticorps ou plus. Malgré la grande fréquence d'une hypergammaglobulinémie polyclonale chez les malades co-infectés VIH-VHC [62], la prévalence des anticorps anti-nucléaires n'est pas corrélée au statut VIH (42 % des malades VIH négatifs versus 34 % des VIH positifs). La cible antigénique nucléaire contre laquelle sont dirigés les anticorps anti-nucléaires des malades VHC n'est pas connue précisément. Mais il ne s'agit pas des cibles nucléaires habituellement identifiées chez les malades avec anticorps anti-nucléaires notamment, car la prévalence des anticorps anti-ADN, anti-histones, anti-antigènes nucléaires solubles ou anti-nucléosomes est très faible (< 5 %).
Chez un malade chroniquement infecté par le VHC, certaines manifestations extrahépatiques cliniques peuvent faire évoquer une connectivite débutante (arthralgies, arthrites, myalgies, syndrome sec), surtout s'il existe des anticorps anti-nucléaires. Dans cette situation non exceptionnelle, la négativité des autres marqueurs immunologiques (anticorps anti-ADN, anti-antigènes nucléaires solubles, anti-nucléosomes) permet d'écarter le diagnostic de connectivite, et notamment de lupus. Dans une étude cas-témoins analysant des malades lupiques, infectés (les cas) ou non (les témoins) par le VHC, nous n'avons pas trouvé de différence significative dans la présentation clinique de la maladie lupique, notamment les atteintes viscérales majeures (cardiaques, rénales, neurologiques centrales) [64]. Biologiquement, il y avait une augmentation attendue de la prévalence des cryoglobulinémies et des hypocomplémentémies, mais sans vascularite cryoglobulinémique. Les lésions histologiques hépatiques, chez ces malades ayant tous reçu une corticothérapie prolongée, étaient relativement modérées, avec un score de Knodell moyen de 5,5 et de METAVIR fibrose de 1,5.
La prévalence élevée des anticorps anti-cardiolipine (20 à 22 %) a été observée par plusieurs équipes [65], et toutes sauf une ne trouvaient pas d'association significative avec la présence d'anticorps anti-bêta 2 glycoprotéine 1, d'une thrombopénie ou d'accidents thrombotiques artériels ou veineux.
En pratique, chez un malade atteint d'hépatite chronique C ayant des anticorps anti-tissus, la situation est différente en fonction du type d'auto-anticorps présent. S'il s'agit d'anticorps anti-nucléaires, une maladie auto-immune est généralement éliminée par la négativité des auto-anticorps plus spécifiques (voir ci-dessus). S'il s'agit d'anticorps anti-muscle lisse, une vraie hépatite auto-immune est rare et peut être éliminée sur l'absence d'hypergammaglobulinémie et d'autres manifestations auto-immunes associées ; un traitement antiviral peut être envisagé. S'il s'agit d'anticorps anti-LKM1, une vraie hépatite auto-immune doit être suspectée ; le traitement antiviral est habituellement contre-indiqué.
Syndrome sec
Plusieurs éléments ont initialement suggéré des liens entre syndrome de Gougerot-Sjögren et infection par le VHC : fréquente association CM-VHC, prévalence élevée du syndrome de Gougerot-Sjögren au cours des CM essentielles, fréquence de la détection du VHC dans la salive (50 % des malades). Ces hypothèses ont semblé trouver une confirmation dans l'étude de Haddad et al. [66] qui trouvaient une sialadénite lymphocytaire chez 57 % des malades infectés par le VHC contre seulement 5 % des témoins. Toutefois, dans cette série, 1/3 des malades seulement avait une xérostomie, aucun n'avait de xérophtalmie et aucun n'avait d'auto-anticorps habituellement trouvés au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren (anti-SSA, anti-SSB).
Les nombreuses études ultérieures n'ont pas trouvé de lien épidémiologique net entre syndrome de Gougerot-Sjögren et VHC [67], [68]. Dans les cohortes de malades présentant un syndrome de Gougerot-Sjögren primitif certain (xérostomie, xérophtalmie, classe III et IV de Chisholm sur la biopsie des glandes salivaires, présence d'anticorps anti-SSA ou SSB), les anticorps anti-VHC n'étaient présents que chez 4 à 11 % des malades, une seule étude trouvant des chiffres plus élevés de 19 %. L'examen histologique des glandes salivaires des malades atteints de sialadénite lymphocytaire associée au VHC objective des lésions différentes de celles vues au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren primitif : infiltrat lymphocytaire péricapillaire et non péricanalaire, absence de destruction des canaux glandulaires. La sialadénite lymphocytaire a également été trouvée dans d'autres hépatopathies chroniques virales ou non virales. Si un syndrome sec clinique, buccal ou oculaire est fréquent chez les malades infectés par le VHC et clairement associé à l'infection à VHC [20], [62], un vrai syndrome de Gougerot-Sjögren est beaucoup plus rare, voire exceptionnel, et on peut retenir qu'il n'y pas de lien démontré entre syndrome de Gougerot-Sjögren et VHC. L'évolution du syndrome sec clinique, buccal ou oculaire, chez les malades atteints d'hépatite chronique C traités par antiviraux ne montre pas de franche amélioration, quelle que soit la réponse virologique [69].
Les atteintes extrahépatiques peut-être liées à l'infection par le VHC
Lymphoproliférations malignes
Quelques publications ont suggéré un lien entre infection par le VHC et hémopathies malignes lymphoprolifératives. Toutefois, étant donné les grandes discordances de résultats trouvés par les équipes dans des continents différents, voire au sein d'un même continent, il semble aujourd'hui prématuré de conclure formellement. La seule association convaincante est représentée par l'association VHC-lymphome splénique à lymphocytes villeux.
En 1994, Ferri et al. [70] rapportaient la présence d'anticorps anti-VHC chez 17/50 (34 %) malades ayant un lymphome malin non hodgkinien (LNH) versus 1/30 (3 %) malades ayant une maladie de Hodgkin et 0/30 sujets sains appariés pour l'âge. Par la suite, plusieurs équipes ont conduit des travaux similaires, généralement rétrospectifs chez des malades ayant un LNH, avec des prévalences d'anticorps anti-VHC très variables en fonction des zones géographiques : 9 à 50 % des malades en Italie, 1,4 à 22 % aux États-Unis, 22 % au Japon, mais 0 % en Grande-Bretagne, en Écosse ou aux Pays-Bas [70] [71] [72] [73] [74]. En France, il n'y a pas de prévalence excessive des anticorps anti-VHC chez les malades ayant une hémopathie lymphoproliférative maligne : 2 à 4 % des malades ayant un LNH (différence non significative par rapport aux groupes témoins étudiés) [75], [76].
Dans la majorité des cas, l'hémopathie associée à l'infection par le VHC est une lymphoprolifération B maligne, essentiellement LNH de type B de bas grade ou de grade intermédiaire avec atteinte extranodale et hépatosplénique. Si l'on analyse l'ensemble des données publiées, sur un total de 2 462 malades présentant un LNH, 13,5 % avaient des anticorps anti-VHC versus 0 à 5 % des témoins sains. Dans les autres hémopathies malignes (maladie de Hodgkin, hémopathie maligne non lymphoïde, lymphome T, MALT), la prévalence des anticorps anti-VHC n'était que de 5 % parmi les 1 211 malades étudiés, et voisine de celle du groupe témoin. Inversement, l'apparition d'un LNH (avec des critères de définition très variables selon les études) chez des malades chroniquement infectés par le VHC est de 0 à 39 % sur les 469 malades rapportés.
Il n'a pas été jusqu'ici possible de trouver de caractéristiques particulières de l'infection par le VHC chez les malades présentant une hémopathie lymphoproliférative associée, notamment concernant la durée de l'infection, le génotype viral, la présence de manifestations extrahépatiques ou d'une CM.
L'association VHC et lymphome splénique à lymphocytes villeux paraît plus claire. Le lymphome splénique à lymphocytes villeux est un lymphome de bas grade, proche des immunocytomes et les LNH de la zone marginale de la rate, se manifestant pas une splénomégalie, une pancytopénie et un excès de lymphocytes atypiques dans le sang. La prévalence des anticorps anti-VHC au cours des lymphomes spléniques à lymphocytes villeux est de 15 %, dans une enquête française. Le traitement par la bithérapie IFN-ribavirine a permis d'obtenir, en l'absence de toute chimiothérapie, une rémission complète du lymphome splénique à lymphocytes villeux chez 7/9 répondeurs virologiques et une rémission hématologique partielle chez les non-répondeurs virologiques [77]. Après une rechute virologique, une malade a eu une rechute du lymphome splénique à lymphocytes villeux et a été de nouveau sensible au traitement anti-VHC. A contrario, 6 malades avec un lymphome splénique à lymphocytes villeux non infectés par le VHC n'ont eu aucune réponse hématologique après 6 mois d'IFN.
Le débat reste donc ouvert sur les liens possibles entre VHC et hémopathies malignes. Le VHC est présent dans les hépatocytes et dans les cellules mononucléées du sang périphérique. La présence chez plus de la moitié des malades infectés par le VHC d'une CM de type II, prototype d'une lymphoprolifération B de bas grade, avec présence d'ARN du VHC dans le sérum et le cryoprécipité, suggère fortement un rôle actif du virus sur la lignée lymphocytaire B. Il a été suggéré la séquence suivante [78] : persistance du VHC pendant de très nombreuses années dans l'organisme hôte, stimulation prolongée lymphocytaire B, production d'une hypergammaglobulinémie polyclonale, apparition d'un second événement nucléaire conduisant à une production monoclonale responsable de la production d'une cryoglobulinémie et enfin apparition d'une lymphoprolifération maligne B. La description d'un récepteur cellulaire possible du VHC, le CD81, présent sur de très nombreux types cellulaires incluant les lymphocytes B [79] et l'hyperexpression de la translocation t (14,18) et du proto-oncogène bcl-2 dans les lymphocytes circulants, pourrait renforcer cette hypothèse [80].
Vascularites systémiques
Différents types de vascularite ont été associés à l'infection chronique par le VHC. À côté des vascularites cryoglobulinémiques touchant préférentiellement les vaisseaux de petite taille (veinules, capillaires, artérioles), des observations de vascularites touchant les vaisseaux de moyen calibre, de type périartérite noueuse (PAN), ont été rapportées. La prévalence des anticorps anti-VHC chez les malades ayant une PAN est de 5 à 12 % [81] [82] [83] [84]. Dans une étude prospective portant sur 1 614 malades atteints d'hépatite chronique C [20], les vascularites systémiques bien que rares (1 %) représentaient la plus fréquente des pathologies inflammatoires systémiques retrouvées.
Chez un malade infecté par le VHC, la distinction entre une vascularite de type PAN ou de type cryoglobulinémique peut être difficile, d'autant que les manifestations cliniques sont souvent proches : neuropathie périphérique, purpura vasculaire, arthralgies, myalgies, néphropathie, hypertension artérielle. En outre, il est connu de longue date que certains agents infectieux peuvent induire différents types de vascularite, comme le VHB ou le VIH, agents étiologiques reconnus de CM et de PAN "classique". Nous avons récemment précisé les différences cliniques, biologiques, virologiques et pathologiques de malades atteints d'hépatite chronique C ayant les critères d'une PAN authentique (critères American College of Rheumatology), comparés aux malades atteints d'hépatite chronique C qui présentent une cryoglobulinémie mixte symptomatique [85]. Les malades ayant une PAN ont un tableau différent de ceux ayant une vascularite cryoglobulinémique : altération sévère de l'état général avec importants signes systémiques, fièvre, amaigrissement, mononeuropathie sévère sensitivomotrice multifocale, hypertension artérielle maligne, angéite cérébrale, douleurs abdominales ischémiques, micro-anévrysmes hépatiques ou rénaux, élévation de la vitesse de sédimentation ou de la C-réactive protéine, insuffisance rénale.
Les biopsies neuromusculaires faites chez tous les malades montraient toujours des signes de vascularite, mais l'aspect des lésions était différent dans le groupe PAN comparé au groupe cryoglobulinémie : atteinte des artères de moyen calibre, vascularite nécrosante, infiltrat cellulaire mononucléé dans les zones périvasculaires. En utilisant une corticothérapie initiale (1 mois) associée à des échanges plasmatiques (4 à 6 semaines) et une bithérapie IFN-ribavirine pendant 18 à 24 mois, nous avons obtenu une rémission complète de la vascularite systémique chez la majorité des malades (68 %), particulièrement chez ceux ayant une réponse virologique complète (ARN du VHC négatif) (voir le paragraphe des cryoglobulinémies) [28].
Les mécanismes conduisant les malades infectés par le VHC à développer une vascularite de type PAN ou de type cryoglobulinémique restent peu clairs. On peut relever que les malades ayant une vascularite cryoglobulinémique, comparés à ceux ayant une vascularite de type PAN, avaient une maladie hépatique plus sévère (score de Knodell 5,1 versus 11,8) et d'évolution plus prolongée, plus souvent un génotype 1b (83 % versus 33 %) et une thrombocytopénie (43 versus 0 %). Ces éléments suggèrent que les CM symptomatiques sont une complication d'une infection prolongée par le VHC avec un retentissement hépatique relativement sévère, alors que les vascularites de type PAN sont des complications relativement précoces de l'infection par le VHC, avec une atteinte hépatique modérée.
Les traitements des PAN associées au VHC rejoignent ceux des vascularites cryoglobulinémiques systémiques, déjà décrits dans le paragraphe sur les cryoglobulinémies, et reposent sur une bithérapie IFN-ribavirine [28].
Thrombopénie auto-immune
La présence fréquente d'une thrombopénie chez les malades infectés chroniquement par le VHC peut relever de plusieurs mécanismes : atteinte périphérique (hypersplénisme, thrombopénie auto-immune par anticorps anti-plaquettes, ou anticorps anti-phospholipides, ARN du VHC dans les plaquettes) ou atteinte centrale (ARN du VHC dans les mégacaryocytes, lymphoprolifération maligne).
Au cours des purpuras thrombopéniques immunologiques, la présence d'anticorps anti-VHC est trouvée chez 10 à 19 % des malades [86]. Inversement, une thrombopénie est trouvée chez 41 % de 368 malades ayant une hépatite chronique C versus 19 % des malades ayant une infection chronique par le VHB [87], [88]. La présence d'anticorps anti-plaquettes était positive chez 88 % des malades atteints d'hépatite chronique C thrombopéniques, et l'ARN du VHC était présent dans les plaquettes 8 fois sur 10. L'effet favorable du traitement anti-VHC, IFN et/ou ribavirine, dans certaines thrombopénies auto-immunes résistantes aux traitements habituels (corticoïdes, disulone, dapsone, immunoglobulines intraveineuses, immunosuppresseurs) semble renforcer l'hypothèse d'un lien non fortuit entre thrombopénie auto-immune et infection par le VHC [89].
Prurit
Les manifestations cutanées sont parmi les plus fréquentes des atteintes extrahépatiques cliniques, trouvées chez 15 à 20 % des malades. Dans 3 études prospectives chez des malades chroniquement infectés par le VHC, le prurit était le principal signe cutané noté chez 15 % des malades (contre seulement 4 % des témoins), et était associé à des lésions non spécifiques telles que xérose, prurigo ou excoriations [20], [62], [90]. Ce prurit n'était pas corrélé ni à la présence d'une cholestase biologique, ni à un traitement par IFN avec ou sans ribavirine. Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet du traitement anti-VHC sur l'évolution de ce prurit.
Manifestations articulaires et musculaires
Les manifestations rhumatologiques associées au VHC sont très fréquentes [91]. Elles représentent, dans une étude prospective chez 1 614 malades atteints d'infection virale C [20], la première manifestation extrahépatique, notée chez 23 % des malades pour les arthralgies et 15 % pour les myalgies. Les arthrites vraies, en dehors des syndromes de cryoglobulinémie mixte, sont beaucoup plus rares. Quelques observations d'arthrite non érosive touchant les grosses et les petites articulations, associées à un syndrome du canal carpien, une ténosynovite palmaire ou un tableau de fibromyalgie, ont été rapportées [92].
Il n'y a pas d'association claire entre polyarthrite rhumatoïde et VHC. À la phase initiale d'une polyarthrite rhumatoïde, quelques difficultés diagnostiques peuvent se poser devant un tableau de polyarthrite des grosses articulations, bilatérale et symétrique, non encore érosive, avec présence d'un facteur rhumatoïde. Ce facteur rhumatoïde est en fait lié à l'activité rhumatoïde de la cryoglobulinémie mixte liée au VHC [93]. Les autres manifestations cliniques et biologiques de la cryoglobulinémie doivent permettre de faire la part des choses. Quelques observations isolées de dermato ou polymyosite associée à une infection par le VHC ont été rapportées, mais celles-ci n'ont jamais été confirmées dans les plus larges séries, suggérant une association fortuite.
Sous traitement anti-VHC, une diminution de moitié de la prévalence des manifestations rhumatologiques a été observée, tant pour les arthralgies de 30-33 % à 14 % que pour les myalgies de 19-22 % à 8-12 % ou les paresthésies de 16 % à 7-9 % [69]. Toutefois, cette réponse était indépendante de la réponse virologique et n'était pas statistiquement significative, suggérant que ces manifestations extrahépatiques ne sont que partiellement liées au virus lui-même.
Atteintes extrahépatiques dont l'association à l'infection par le VHC paraît fortuite
De nombreuses autres manifestations extrahépatiques ont été rapportées, généralement sous forme de cas cliniques isolés et avec des données chronologiques peu convaincantes, chez des malades chroniquement infectés par le VHC : ulcère cornéen de Mooren, fibrose pulmonaire, leucoencéphalite multifocale progressive, polyradiculonévrite chronique, érythème noueux, diabète sucré.
La prévalence des anticorps anti-VHC chez les malades atteints de lichen plan varie suivant les études, de 4 % dans l'est de la France à 33 % en Italie, voire 38 % en Espagne [94] [95] [96]. Dans les quelques études avec une population témoin, la prévalence du lichen plan ne paraissait pas beaucoup plus élevée dans les populations anti-VHC positif que dans celles anti-VHC négatif (5 % versus 1 %). L'effet de l'IFN chez les malades anti-VHC positif avec lichen plan a été parfois paradoxal avec une aggravation des lésions cutanées et muqueuses imposant l'arrêt de l'IFN.
Les thyroïdites auto-immunes ont fait l'objet de plusieurs études, sans qu'il y ait de lien clairement démontré entre VHC et thyroïdite auto-immune. La présence d'anticorps anti-thyroïdiens avant le traitement par IFN est un très bon élément prédictif de la survenue d'une hypo ou hyperthyroïdie, sous traitement [97].
Manifestations extrahépatiques liées ou associées au traitement par l'interféron
Les manifestations cutanées ou muqueuses sont au premier plan des atteintes extrahépatiques qui peuvent être révélées ou majorées lors du traitement par IFN : poussée cutanée de psoriasis, sarcoïdose, lichen pendant le traitement, ou vascularite cutanée aux points d'injections de l'IFN [98]. Il a été rapporté quelques cas d'aggravation de neuropathie périphérique chez des malades infectés par le VHC ayant une CM, survenant durant les 4 à 12 semaines après le début du traitement, la rétrocession n'étant que partielle après l'arrêt de l'IFN [99]. Enfin, d'autres signes extrahépatiques sont beaucoup plus connus et fréquents lors du traitement par IFN tels que les dysthyroïdies (hyper ou hypothyroïdies) ou les dépressions.
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