Les malades ayant une hépatite
chronique C avec une activité des aminotransférases
normale de façon répétée représentent
au moins 25 % des porteurs chroniques du virus de l'hépatite
C (VHC) [1]. La campagne nationale de dépistage de l'hépatite
C, en permettant d'identifier un nombre croissant de porteurs
asymptomatiques du VHC, devrait probablement augmenter la proportion
de ces malades en consultation. Bien qu'à l'heure actuelle,
l'évolution à long terme de cette forme d'hépatite
chronique C ne soit toujours pas clairement définie [2],
les malades n'en constituent pas moins un réservoir de
virus et contribuent à la dissémination de l'infection.
Cela plaide en faveur du traitement de ces malades.
Lors de la conférence de consensus internationale en 1999
[1], les recommandations du jury étaient de ne pas traiter
les malades ayant une activité des aminotransférases
normale de façon répétée. Les raisons
étaient la faible sévérité des lésions
hépatiques, le caractère peu ou pas évolutif
de la maladie, l'absence habituelle de symptômes et l'incertitude
sur la réponse au traitement chez ces malades. Ces conclusions
reposaient sur des études ayant des effectifs relativement
faibles et utilisant l'interféron standard en monothérapie.
Qu'en est-il à l'ère de la bithérapie et
de l'interféron pégylé dont l'efficacité
supérieure à l'interféron standard en monothérapie
a été démontrée dans de larges essais
chez les malades ayant une activité des aminotransférases
élevée ?
À ce jour, le traitement des malades avec une activité
des aminotransférases normale n'a fait l'objet que de
dix études publiées sous forme d'article [3] [4]
[5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] tableau I. Il faut noter que
les populations de ces études sont hétérogènes
avec, dans certaines études, des malades ayant une activité
des aminotransférases " presque normale ". L'étude
de Van Thiel et al. [13] n'a pas été prise en compte
dans l'analyse, car seule la réponse en fin de traitement
est indiquée et certains malades inclus avaient une cirrhose.
Six de ces études avaient déjà été
publiées lors de la conférence de consensus internationale
de 1999 [3] [4] [5] [6] [7] [8] ; quatre ont été
publiées par la suite [9] [10] [11] [12]. Globalement,
ces études portent sur de faibles effectifs de malades,
toujours inférieurs à 100, voire inférieurs
à 40 si l'on exclut l'étude de Ohmiya et al. [10].
Cinq études ont un groupe contrôle, mais il ne s'agit
pas à proprement parler d'essais randomisés.
Caractéristiques
des malades traités
Dans 4 études, des malades
ayant une activité des aminotransférases entre
1 fois et 1,5 fois la normale ont été inclus (tableau
I). De façon attendue, la majorité des malades
sont de sexe féminin [14]. Comme chez les malades ayant
une activité des aminotransférases élevée,
la majorité des malades est infectée par le génotype
1 et la charge virale avant traitement est en moyenne modérément
élevée. En revanche, l'atteinte hépatique
est moins sévère, aucun malade n'ayant de fibrose
extensive, voire de cirrhose (hépatite " minime à
moyenne ").
Schémas thérapeutiques
Globalement, les schémas thérapeutiques utilisés
dans les différentes études sont plutôt anciens
tableau I. L'interféron (IFN) a a été utilisé
en monothérapie à la posologie de 3 MU _ 3/semaine
pendant 6 mois ou 12 mois dans 4 et 2 études respectivement.
Dans 3 études japonaises [6], [9], [10], la posologie
d'IFN était plus élevée, 6 à 10 MU
_ 3/semaine, précédée dans tous les cas
d'un traitement d'induction (1 injection par jour) de 15 jours
à 1 mois. Dans l'une de ces études, l'IFN utilisé
était de l'IFN lymphoblastoïde [10]. Enfin, une seule
étude a évalué l'association IFN + ribavirine
pendant une durée de 12 mois avec une phase d'induction
d'IFN durant le premier mois de traitement [12]. À notre
connaissance, l'IFN pégylé n'a fait l'objet d'aucune
étude publiée à ce jour chez les malades
ayant une activité des aminotransférases normale.
Résultats
Réponse
virologique
La réponse au traitement
a été définie par la négativation
de l'ARN du VHC détecté par PCR, 6 mois après
l'arrêt du traitement. Alors que les caractéristiques
des malades, en particulier virologiques, sont très voisines
d'une étude à l'autre, les taux de réponse
au traitement sont très différents, variant de
0 à 47 % tableau I. Cela s'explique très vraisemblablement
par les différents schémas thérapeutiques
utilisés et les faibles effectifs. En effet, les taux
de réponse les plus bas sont observés avec l'IFN
utilisé à la dose de 3 MU _ 3/semaine pendant 6
mois (0-8 %). Dans 2 études [5], [11] dans lesquelles
la durée du traitement était de 12 mois, le taux
atteint 20 %. Dans les 3 études japonaises [6], [9], [10],
un traitement d'induction associé à une posologie
d'IFN plus élevée a permis d'obtenir 30 % de réponse
prolongée.
Enfin, dans la seule étude publiée à ce
jour [12] avec l'association IFN + ribavirine pendant 12 mois,
le taux de réponse prolongée était de 47
%. Ce pourcentage relativement élevé de répondeurs
dans cette étude, alors que la majorité des malades
était infectés par le génotype 1, pourrait
s'expliquer par la dose d'induction d'IFN durant le premier mois
de traitement.
Bien que des études contrôlées soient nécessaires,
ces résultats suggèrent que les taux de réponse
observés chez les malades avec une activité des
aminotransférases normale ne sont pas différents
de ceux observés chez les malades avec une activité
des aminotransférases élevée [15], [16].
Il semble donc que le traitement soit efficace en termes d'éradication
virale chez les malades avec une activité des aminotransférases
normale, une clairance spontanée du VHC n'ayant jamais
été observée durant le suivi des groupes
contrôles dans les différentes études publiées.
Cependant, on ne dispose pas d'étude avec un suivi prolongé
des répondeurs au-delà de 6 mois.
Comme chez les malades ayant une activité des aminotransférases
élevée [15], [16], les facteurs prédictifs
de réponse au traitement sont essentiellement virologiques,
à savoir une infection par les génotypes 2 ou 3
et une charge virale faible. En effet, si l'on considère
l'ensemble des études publiées dans lesquelles
le génotypage a été réalisé,
sur un total de 135 malades traités, les pourcentages
de réponse prolongée étaient 40 % et 16
% respectivement chez les malades infectés par les génotypes
2 ou 3 et ceux infectés par le génotype [3] [4]
[5] [6] [7], [10] [11] [12]. Ces résultats ne semblent
pas différents de ceux observés chez les malades
atteints d'hépatite chronique C ayant une activité
des aminotransférases élevée. La charge
virale était prédictive de la réponse prolongée
dans 2 études [9], [10].
Réponse
biochimique
Bien que les résultats
soient contradictoires, une élévation de l'activité
des aminotransférases, transitoire ou prolongée,
semble plus fréquente chez les malades traités
par rapport aux groupes contrôles. Cela pose le problème,
chez les malades non répondeurs virologiques, d'une éventuelle
aggravation de la maladie chez des malades n'ayant qu'une hépatite
minime non évolutive avant traitement. Il a été
suggéré que l'IFN, via ses effets immunomodulateurs,
pourrait augmenter la réponse immunitaire vis-à-vis
des hépatocytes infectés et ainsi augmenter l'activité
des aminotransférases chez les malades non répondeurs
[17]. Il faut noter que Lee et al. [12] n'ont observé
aucune élévation de l'activité des aminotransférases
durant le suivi de leurs malades traités par bithérapie,
répondeurs ou non répondeurs. L'effet immunomodulateur
de la ribavirine pourrait expliquer en partie ces résultats.
Réponse
histologique
La réponse histologique
au traitement n'a été évaluée que
dans deux études [3], [11].
Chez les répondeurs virologiques
On ne dispose pas de données précises sur la réponse
histologique en fonction de la réponse virologique. Il
faut aussi considérer que les malades atteints d'hépatite
chronique C ayant une activité des aminotransférases
normale ont, avant traitement, des lésions généralement
minimes, ce qui rend difficile l'appréciation de l'effet
histologique du traitement. On peut raisonnablement penser que,
comme chez les malades ayant une activité des aminotransférases
élevée [18], l'éradication du VHC chez les
malades avec réponse prolongée soit associée
à une amélioration de l'histologie hépatique.
Chez les non-répondeurs
virologiques
Tran et al. ont comparé
la vitesse de progression de la fibrose entre 2 ponctions biopsies
hépatiques chez 11 malades ayant une activité des
aminotransférases normale et traités par IFN pendant
1 an versus un groupe témoin de 20 malades ayant une activité
des aminotransférases normale et non traités. Il
faut noter qu'il ne s'agit pas d'une étude randomisée
et que les délais médians entre les 2 ponctions
biopsies hépatiques étaient de 18 mois chez les
malades traités versus 30 mois chez les malades non traités.
Parmi les malades traités, seulement 2/11 ont eu une réponse
virologique et surtout 5/11 ont eu une élévation
de l'activité des aminotransférases durant le suivi
versus 1/20 chez les malades non traités. Les taux de
progression de la fibrose étaient très faibles
dans les 2 groupes, voisins du taux médian trouvé
dans une large cohorte de malades à activité des
aminotransférases normale [14], et non significativement
différents (0,09 vs 0,07 respectivement).
Ces résultats sont confirmés par ceux d'un essai
randomisé portant sur 50 malades et publiés sous
forme de résumé [19]. Dans cette étude,
alors que 85 % des malades traités étaient non
répondeurs, l'évolution des scores d'activité
et de fibrose (score METAVIR) n'étaient pas significativement
différents entre les malades traités et les malades
non traités. Cela suggère l'absence d'aggravation
histologique significative, à court terme, chez les malades
non répondeurs et ayant une élévation de
l'activité des aminotransférases durant ou après
le traitement. Cependant, le pronostic à plus long terme
de ces malades n'est pas connu. Des études contrôlées
avec de plus larges effectifs sont nécessaires avant d'émettre
toute conclusion définitive.
Tolérance
La tolérance au traitement
ne semble pas différente de celle observée chez
les malades ayant une activité des aminotransférases
élevée. Sur 131 malades traités, pour qui
les données de tolérance sont indiquées,
une diminution de la posologie a été nécessaire
chez 6 malades et l'arrêt du traitement chez 1 malade [3]
[4] [5] [6], [9] [10] [11] [12]. Tous ces malades appartenaient
au groupe traité par bithérapie. Les effets secondaires
les plus fréquents étaient le syndrome pseudo-grippal
et une baisse modérée des plaquettes et des leucocytes.
L'élévation de l'activité des aminotransférases
chez les malades non répondeurs est toujours restée
modérée (< 3 N) et ne s'est jamais accompagnée
d'un ictère ou d'une décompensation de l'hépatopathie.
Conclusions
Le traitement des malades ayant
une activité des aminotransférases normales de
façon répétée n'a fait l'objet que
de peu d'études généralement non contrôlées
et toujours avec de faibles effectifs. La bithérapie n'a
fait l'objet que d'une seule étude et il n'existe aucune
donnée concernant le traitement des malades par l'IFN
pégylé. La décision thérapeutique
doit être discutée au cas par cas en tenant compte
de l'âge du malade, de l'existence d'éventuelles
manifestations extrahépatiques, du résultat histologique,
si la ponction biopsie a été faite, et des chances
de réponse au traitement (génotype). Les taux de
réponse virologique prolongée étant voisins
de ceux observés chez les malades ayant des transaminases
élevées, il semble raisonnable de proposer une
bithérapie chez les malades infectés par les génotypes
2 ou 3, c'est-à-dire chez qui la probabilité d'éradication
du VHC est très élevée. La durée
optimale du traitement reste à déterminer, 6 mois
pouvant être suffisants comme cela a été
démontré chez les malades ayant une activité
des aminotransférases élevée. Dans l'état
actuel des connaissances, étant donné la possibilité
d'une aggravation histologique chez les non-répondeurs
virologiques, il n'est pas recommandé de traiter les malades
infectés par un autre génotype. Cela souligne l'urgence
de la mise en place de larges essais randomisés utilisant
des schémas thérapeutiques modernes, comme l'IFN
pégylé en association à la ribavirine.
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