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Mise à jour le

Hépatobase Base de donnée de pathologies digestives constituée de fiches réalisées à partir d'articles de différentes revues bibliographiques.

"Nous remercions les Editions Masson qui ont accepté
à titre gracieux la reproduction
de l'ensemble de ces textes issus de leur fonds éditorial"

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Traitement des malades atteints d'hépatite chronique C n'ayant jamais été traités Patrick MARCELLIN (1), Nathalie BOYER (1)Service d'Hépatologie, INSERM U 481 et Centre Claude-Bernard sur les Hépatites Virales, Hôpital Beaujon, Clichy Gastroentérologie clinique & biologique 2002; 26: 194-201 © Masson, Paris, 2002

Gastroentérologie clinique & biologique

Depuis la découverte du virus de l'hépatite C (VHC) en 1989, l'efficacité du traitement de l'hépatite chronique C a considérablement progressé figure 1. En 1989, la monothérapie avec l'interféron alpha (IFN) standard utilisée pendant une durée de 6 mois permettait d'obtenir moins de 10 % de réponse virologique prolongée. L'utilisation de l'IFN en monothérapie pendant une durée de 12 mois a permis d'obtenir 15 % de réponse prolongée. C'est ce traitement qui était recommandé par la conférence de consensus de 1997 [1]. Depuis, en 1998, la bithérapie associant l'IFN et la ribavirine a nettement augmenté l'efficacité, avec un taux de réponse prolongée d'environ 40 %. Plus récemment, les nouveaux IFN pégylés (IFN PEG), utilisés en monothérapie, se sont révélés être globalement deux fois plus efficaces que les IFN standards. Enfin, deux grands essais contrôlés ont montré que la nouvelle bithérapie associant l'IFN PEG et la ribavirine permet d'obtenir environ 55 % de réponse prolongée. Ainsi, ces résultats conduisent à redéfinir les modalités optimales du traitement. L'amélioration de l'efficacité du traitement amène également à rediscuter des indications thérapeutiques.

Interféron alpha

Effets de l'interféron alpha

Chez les malades atteints d'hépatite chronique C, l'objectif du traitement est d'arrêter la réplication virale pour diminuer les lésions hépatiques d'activité (nécrose et inflammation) et ralentir l'évolution de la fibrose afin de diminuer le risque d'apparition d'une cirrhose et d'un carcinome hépatocellulaire.
Dans l'hépatite chronique C, l'effet antiviral de l'interféron alpha est bien démontré avec une diminution rapide de la charge virale (taux d'ARN du VHC sérique) dans les premières semaines du traitement, associée à une diminution parallèle de l'activité de l'ALAT [2]. Des études récentes sur la cinétique virale sous traitement par interféron alpha ont montré une diminution de la charge virale dès le premier jour, suivie d'une seconde phase de diminution plus lente figure 2 [3], [4].
Au cours de la première phase, due à l'effet antiviral direct de l'interféron, la rapidité de la diminution de la charge virale est en rapport avec la dose d'interféron administrée. Au cours de la seconde phase, liée à la clairance des cellules infectées, la diminution est moins dose dépendante et semble être influencée par la qualité de la réponse immunitaire. Ainsi, la diminution de la première phase est observée chez pratiquement tous les malades traités et la seconde phase n'est pas observée chez les non-répondeurs.
La réponse virologique est définie par la négativation de l'ARN du VHC sérique. La réponse virologique prolongée est définie par une charge virale indétectable six mois après l'arrêt du traitement. Au-delà de 6 mois, le risque de rechute est très faible (inférieur à 5 %). Cette réponse virologique prolongée est généralement associée à une réponse biochimique prolongée (normalisation de l'activité de l'ALAT) [5], [6]. Les lésions histologiques (surtout l'activité) diminuent nettement et peuvent même, à long terme, disparaître. Dans une étude portant sur 80 malades ayant une réponse virologique prolongée, avec un suivi de 1 à 7,6 ans (m ± DS : 4,0 ± 2,0 ans) après traitement par l'interféron alpha, nous avons observé que 93 % des malades gardaient une activité de l'ALAT normale de manière persistante et que l'ARN VHC sérique restait indétectable chez 96 % d'entre eux [6]. Une comparaison des données histologiques hépatiques, avant et 1 à 6,2 ans après le traitement, montrait une amélioration nette chez 94 % des malades. Chez 62 % des malades, la dernière biopsie réalisée montrait une histologie normale ou quasi normale.
La recherche d'ARN VHC dans le foie par PCR chez 27 malades, 1 à 5 ans après le traitement, s'est révélée négative. Le suivi ultérieur de ces malades n'a pas montré d'autre cas de rechute (résultats non publiés). Enfin, la réponse prolongée est associée à une amélioration de la qualité de vie [7]. L'ensemble de ces résultats suggère que le traitement par l'interféron entraîne un bénéfice à long terme chez les répondeurs prolongés et probablement une guérison avec une éradication de l'infection VHC. Cependant, des études plus larges à long terme sont nécessaires pour prouver le bénéfice dans la prévention de la cirrhose et sur la survie ; ce bénéfice est probable, mais n'a pas été clairement démontré.
Chez les malades non répondeurs, une amélioration biochimique et histologique partielle à court terme peut être observée chez certains malades. De plus, un effet antifibrosant à court terme de l'interféron alpha a été montré [8], [9]. Cependant, le bénéfice thérapeutique à long terme chez ces malades n'est pas prouvé.

Schéma thérapeutique

Depuis la première étude pilote publiée par Hoofnagle et al. en 1986 [10], de nombreuses études contrôlées ont confirmé l'efficacité du traitement par l'interféron alpha chez une minorité de malades atteints d'hépatite chronique C et ont établi le schéma de référence de 3 millions d'unités (MU), 3 fois par semaine pendant 12 mois [11]. Ce schéma thérapeutique donnait environ 20 % de réponse prolongée, 15 % de réponse suivie de rechute et 65 % de non-réponse [2], [11], [12]. Les taux de réponse virologique ont été surestimés dans les premières études du fait de la faible sensibilité des premiers tests PCR utilisés. Les taux plus bas de réponse virologique observés dans les études les plus récentes comparées aux premières sont en rapport avec une augmentation de la sensibilité des tests utilisés pour la détection de l'ARN VHC sérique. Avec les tests utilisés actuellement, il est possible de détecter environ 50 à 100 copies d'ARN VHC par ml.
Des doses plus élevées d'interféron allant de 5 à 10 MU ou des traitements d'une durée plus prolongée de 18 à 24 mois améliorent un peu l'efficacité, mais sont associés à une moins bonne tolérance [11], [12]. Des schémas thérapeutiques comportant une phase " d'induction " définie par une dose d'interféron supérieure à 3 MU et/ou une injection quotidienne pendant les premières semaines de traitement entraînent un taux de réponse virologique pendant le traitement supérieur à celui du schéma standard, mais sans amélioration significative du taux de réponse virologique prolongée [13] figure 3.
Les différents types d'interféron alpha recombinant (alpha 2a ou alpha 2b) ou lymphoblastoïde donnent des taux de réponse prolongée voisins [14]. Un interféron " consensus " a été produit à partir d'une séquence d'ADN " consensus " synthétisée en incorporant les séquences homologues des différents types d'interféron naturels. L'efficacité de l'interféron consensus (utilisé à la dose de 9 mg) a été comparée à l'interféron recombinant alpha 2b (utilisé à la dose de 3 MU) pendant une durée de 24 semaines, dans une large étude contrôlée incluant 704 malades. Les taux de réponse prolongée n'étaient pas significativement différents (12 % et 11 %). On notait cependant chez les malades traités par l'interféron consensus, une diminution initiale de l'ARN sérique plus rapide et un taux de réponse prolongée plus élevé en cas de forte charge virale avant traitement (7 % vs 0 %, p = 0,03) [15].

Facteurs prédictifs de réponse

La probabilité de réponse prolongée au traitement par l'interféron dépend surtout du génotype et de la charge virale. Avec le traitement par l'interféron en monothérapie, le taux global de réponse prolongée était d'environ 30 % chez les malades avec génotype 2 ou 3 et 5 % chez ceux avec génotype 1 (1a ou 1b) [16], [17]. L'âge jeune, le sexe féminin et une fibrose absente ou faible sont également associés à une bonne réponse. Malheureusement, le génotype 1 (1a ou 1b), qui est associé à une mauvaise réponse au traitement, est le génotype le plus fréquent en Europe et aux États-Unis ; il est présent dans 60 à 80 % des cas selon les pays. En France, ce génotype concerne 57 % des malades [18]. Les génotypes 2 et 3, qui sont associés à une bonne réponse au traitement, sont beaucoup plus rares, avec des taux de 11 % et 22 %, respectivement. En outre, plus de la moitié des malades infectés par le génotype 1 ont une charge virale relativement haute (ARN VHC > 2,106 équivalent génome/ml). Finalement, on peut estimer qu'environ la moitié des malades ont un génotype 1 avec une forte charge virale et ont ainsi une faible chance d'avoir une réponse prolongée.

Bithérapie interféron alpha et ribavirine

Résultats

La ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine qui a une action antivirale vis-à-vis de plusieurs virus. Reichard et al. ont montré les premiers que l'administration de la ribavirine entraînait une diminution significative du taux sérique de l'activité de l'ALAT chez les malades atteints d'hépatite chronique C [19]. Depuis, de nombreuses études ont montré un effet faible ou absent sur la charge virale suggérant que l'action de la ribavirine est plus immunomodulatrice qu'antivirale [20]. Malgré l'effet significatif de la ribavirine sur le taux sérique de l'activité de l'ALAT, les études contrôlées de l'administration de ribavirine seule n'ont pas montré d'effet significatif sur l'histologie hépatique [21], [22].
Brillanti et al. ont, par la suite, montré que le traitement par l'association interféron alpha et ribavirine pouvait entraîner une réponse prolongée chez certains malades qui n'avaient pas répondu à un premier traitement par l'interféron alpha [23]. Puis, de petits essais ont montré un taux de réponse prolongée plus élevé avec la bithérapie qu'avec l'interféron en monothérapie, chez des malades qui n'avaient jamais été traités (malades naïfs) [24], [25].
Deux larges études contrôlées ont confirmé que la bithérapie était plus efficace que l'interféron seul [26], [27] tableau I. Si on analyse les résultats globaux de ces deux études (qui avaient les mêmes critères d'inclusion et d'exclusion), on observe que le traitement par bithérapie pendant 24 ou 48 semaines donne des taux de réponse virologique prolongée de 33 % et 41 % respectivement vs 6 % et 16 % avec l'interféron seul [28]. Ces résultats ont conduit à considérer la bithérapie comme le traitement de référence de l'hépatite chronique C, comme l'a recommandé la conférence de consensus internationale sur l'hépatite C qui a eu lieu à Paris, en 1999 [29]. Les mécanismes responsables de l'amélioration de l'efficacité de l'interféron par l'association avec la ribavirine ne sont pas connus.

Facteurs prédictifs de réponse

Avec la bithérapie, le taux de réponse prolongée est supérieur à celui obtenu avec l'interféron seul, quel que soit le profil virologique (génotype et charge virale) tableau II. Avec la bithérapie, le taux de réponse prolongée est de l'ordre de 60-65 % chez les malades avec génotype 2 ou 3, quelle que soit la charge virale, sans différence selon la durée du traitement (24 semaines ou 48 semaines) tableau II. Le taux de réponse prolongée est de 33 % chez les malades avec génotype 1 et faible charge virale (moins de 2 millions de copies d'ARN/mL), également sans différence selon la durée du traitement tableau II. Chez les malades avec génotype 1 et forte charge virale, la réponse prolongée dépend de la durée du traitement : 27 % avec un traitement de 48 semaines et 10 % avec un traitement de 24 semaines tableau II. Ces résultats ont conduit à recommander un traitement de 24 semaines chez les malades ayant un génotype 2 ou 3 ou un génotype 1 avec faible charge virale et un traitement de 48 semaines chez les malades (répondeurs à 24 semaines) ayant un génotype 1 avec forte charge virale [29].
La réponse prolongée est influencée à un moindre degré par la fibrose, le sexe et l'âge [30]. Cela pourrait faire envisager un traitement de 48 semaines chez les malades cumulant ces facteurs de mauvaise réponse. La rapidité de la diminution de l'ARN du VHC sérique pendant le traitement est le meilleur facteur prédictif de réponse prolongée. Ainsi, si la charge virale reste supérieure à 400 000 copies/mL à la douzième semaine du traitement, les chances de réponse prolongée, malgré la poursuite du traitement, sont de l'ordre de 3 % [30].

Interféron pégylé en monothérapie

Structure et propriétés de l'interféron pégylé

L'IFN PEG est constitué par l'IFN standard conjugué à du polyéthylène glycol (PEG). Depuis les années 70, le processus de pégylation est utilisé pour diminuer la clairance de certaines protéines. La pégylation de l'IFN diminue la clairance rénale, aboutissant à une augmentation importante de la demi-vie. Cela permet d'obtenir une concentration plasmatique d'IFN plus stable et plus prolongée, couvrant toute la semaine [31] figure 4. La pégylation diminue en outre l'immunogénicité de la protéine avec une diminution de la production d'anticorps anti-IFN.
L'amélioration de la pharmacocinétique autorise une seule injection par semaine, au lieu de 3 par semaine avec l'IFN standard, ce qui constitue indéniablement une amélioration du confort du malade. Deux IFN PEG différents sont produits par les compagnies Roche et Schering Plough. Ils diffèrent par la qualité et la quantité de PEG conjugué à l'IFN. Il s'agit d'un PEG linéaire de 12 kD pour l'IFN alpha-2b et d'un PEG branché de 40 kD pour l'IFN alpha-2a.

Résultats

Deux grandes études contrôlées ont été réalisées avec l'IFN PEG alpha-2a et l'IFN PEG alpha-2b en monothérapie. Les deux études ont inclus uniquement des malades naïfs. Ces deux études montrent une amélioration significative des taux de réponse virologique prolongée (environ 2 fois supérieurs) par rapport aux IFN standards alpha-2a et alpha-2b [32], [33]. Les résultats des deux études ne peuvent être comparés, car il s'agit d'études indépendantes intéressant des populations de malades différentes.
Dans l'étude contrôlée de l'IFN PEG alpha-2a, 264 malades ont reçu de l'IFN standard alpha-2a et 267 malades ont reçu de l'IFN PEG alpha-2a à la dose de 180 mg par semaine pendant 48 semaines tableau III. Les taux de réponse virologique prolongée étaient respectivement 19 % et 39 % avec l'IFN standard et l'IFN PEG (p = 0,001).
Dans l'étude contrôlée de l'IFN PEG alpha-2b, 1 219 malades ont été inclus. Les malades ont été randomisés en 4 groupes : un groupe recevant de l'IFN standard alpha-2b et trois groupes recevant de l'IFN PEG alpha-2b à la dose de 0,5 ou 1 ou 1,5 mg/kg/semaine pendant 48 semaines. Les taux de réponse virologique prolongée étaient de 12 % pour l'IFN standard contre 25 % pour l'IFN PEG alpha-2b à la dose de 1 mg/kg (p = 0,001). Il est important de noter qu'il n'y avait pas de différence significative entre les 3 doses d'IFN PEG alpha-2b (18 %, 25 % et 23 %).
Une étude contrôlée de l'IFN PEG alpha-2a a montré un taux de réponse virologique prolongée de 30 % avec l'IFN PEG alpha-2a chez des malades avec fibrose importante ou cirrhose (F3 ou F4) contre 6 % avec l'IFN alpha-2a standard [34].

Bithérapie interféron pégylé-ribavirine

Résultats

Plus récemment, deux études contrôlées de bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2b ou l'IFN PEG alpha-2a associé avec la ribavirine ont été réalisées. L'étude de la bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2b incluait 1 530 malades randomisés en 3 groupes, traités 48 semaines par : IFN PEG alpha-2b, 1,5 mg/kg/sem et ribavirine (800 mg/j) (n = 505), ou IFN PEG alpha-2b, 1,5 mg/kg/sem (4 semaines), puis 0,5 mg/kg/sem (44 semaines) et ribavirine (1 000-1 200 mg/j) (n = 514) ou IFN standard alpha-2b (3 MU _ 3/sem) et ribavirine (1 000-1 200 mg/j) (n = 511) [35]. Il est important de noter que la dose de 1,5 mg d'IFN PEG alpha-2b a été utilisée dans cette étude alors que l'étude antérieure comparant différentes doses d'IFN PEG alpha-2b (0,5 mg, 1 mg et 1,5 mg/kg) n'avait pas montré de différence significative en termes d'efficacité. Il faut également noter que la modification, à la fois de la dose d'IFN PEG alpha-2b et de ribavirine dans les deux groupes recevant la bithérapie IFN PEG-ribavirine, peut rendre difficile l'analyse des effets respectifs des deux molécules.
La réponse virologique prolongée était significativement plus fréquente chez les malades recevant la bithérapie avec l'IFN PEG à forte dose (54 %) par rapport à ceux recevant la bithérapie standard (47 %) (p = 0,01) tableau III. La bithérapie avec l'IFN PEG à faible dose (44 sem) n'était pas plus efficace (47 %) que la bithérapie standard.
L'étude de la bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2a a comparé cette bithérapie à la bithérapie standard et à une monothérapie avec l'IFN PEG alpha 2a (à la même dose de 180 mg/sem) [36]. Cette étude a montré un taux de réponse prolongée de 56 % contre 45 % avec la bithérapie standard et 30 % avec l'IFN PEG alpha-2a en monothérapie tableau III.

Facteurs prédictifs de réponse

Dans l'étude de la bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2b, une meilleure réponse n'était observée que chez les malades avec génotype 1, avec un taux de réponse virologique prolongée de 42 % avec la bithérapie IFN PEG à forte dose contre 33 % et 34 % pour la bithérapie standard ou la bithérapie IFN PEG à faible dose (p = 0,02). Pour les génotypes 2 et 3, il n'y avait pas de différence significative entre la bithérapie IFN PEG par rapport à la bithérapie standard (82 %, 80 % et 79 % de réponse prolongée).
Dans l'étude de la bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2a, à la différence de l'étude précédente, une amélioration du taux de réponse était observé avec la bithérapie IFN PEG par rapport à la bithérapie standard aussi bien dans le génotype 1 que dans les génotypes 2 ou 3 : 46 % contre 37 % dans le génotype 1 et 76 % contre 61 % dans les génotypes 2 ou 3.
Dans l'étude de la bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2b, une analyse rétrospective a mis en évidence que la réponse virologique prolongée dépendait du poids : le taux de réponse virologique prolongée variant de 62 % (poids inférieur à 65 kg) à 49 % (poids supérieur à 85 kg) figure 5. Cette observation pourrait être liée à la concentration sérique de ribavirine, puisque la dose de ribavirine était fixe, ne tenant pas compte du poids (800 mg/jour). La dose d'IFN PEG alpha-2b était, elle, ajustée en fonction du poids. Cependant, d'autres facteurs pourraient expliquer cette observation : pharmacocinétique des agents antiviraux différente ou effets antiviraux différents chez les malades ayant une surcharge pondérale. Ces hypothèses mériteraient d'être étudiées. À la suite de cette observation, les taux de réponse ont été étudiés dans le sous-groupe de malades ayant reçu une dose relativement élevée de ribavirine (au moins 10,6 mg/kg). Le taux de réponse est plus élevé dans ce sous-groupe de malades quel que soit le génotype : 61 % pour l'ensemble des malades, 48 % pour les malades avec génotype 1 et 88 % pour les malades avec génotype 2 ou 3. La posologie actuellement recommandée (800 mg/jour si poids inférieur à 65 kg, 1 000 mg/jour si poids entre 65 et 85 kg, 1 200 mg/jour si poids supérieur à 85 kg) permet d'obtenir une dose nettement supérieure à 10,6 mg/kg. En outre, on sait que la tolérance du traitement dépend, en partie, de la dose de ribavirine administrée.

Questions non résolues

Un certain nombre de questions importantes restent non résolues. La première question concerne la posologie optimale d'IFN PEG et de ribavirine à utiliser en bithérapie. L'étude de l'IFN PEG alpha-2b a étudié une dose élevée (1,5 mg/kg par semaine) qui pourrait être excessive, en particulier chez des malades a priori bons répondeurs (génotype 2 ou 3). En effet, l'étude de comparaison de doses de l'IFN PEG alpha-2b en monothérapie n'avait pas montré de différences significatives entre 0,5 mg/kg, 1 mg/kg et 1,5 mg/kg. Cette question est d'autant plus importante que la tolérance est dose dépendante. La deuxième question concerne la dose optimale de ribavirine, sachant que les effets secondaires de ce médicament, essentiellement l'anémie, sont également dose dépendants. Avec les recommandations actuelles, il est possible que certains malades reçoivent des doses excessives de ribavirine (très supérieures à 10,6 mg/kg). La dose nécessaire de ribavirine pourrait être différente chez des malades a priori bons répondeurs et chez des malades a priori mauvais répondeurs. Le conditionnement de la ribavirine (gélules de 200 mg) ne facilite pas l'adaptation de la dose. La troisième question est la durée optimale du traitement en fonction des caractéristiques virologiques - génotype et charge virale. En effet, l'étude de l'IFN PEG alpha-2b n'a concerné qu'une durée de traitement de 48 semaines. Or, avec la bithérapie standard, le taux de réponse n'était pas différent entre 24 et 48 semaines pour les malades ayant un génotype 2 ou 3 ou un génotype 1 avec une charge virale faible. Par analogie, étant donné que la bithérapie avec l'IFN PEG est au moins aussi efficace que la bithérapie standard, une durée du traitement de 24 semaines est recommandée chez ces malades dans le cadre de l'AMM. La détermination des doses et durées optimales dans le cadre d'essais contrôlés est souhaitable.
Par ailleurs, les essais ont été réalisés dans des populations de malades très sélectionnées. La majorité de ces malades avaient une hépatite chronique C minime et un âge jeune. Il serait important d'évaluer l'efficacité, la tolérance et le meilleur schéma thérapeutique de la bithérapie avec l'IFN PEG dans des populations importantes, par leur nombre, de malades suivants : malades avec cirrhose, malades ayant une co-infection VHC-VIH, malades hémodialysés, malades transplantés, etc. Il est également important d'évaluer l'intérêt d'un retraitement par cette bithérapie chez des malades non répondeurs ou rechuteurs après un premier traitement par IFN ou bithérapie standard. Certains essais sont en cours.

Indications du traitement

Chez les malades atteints d'hépatite chronique C, la décision du traitement doit prendre en compte de nombreux paramètres, tels que l'existence de symptômes liés à l'hépatite C (essentiellement l'asthénie), l'âge du malade, son état général, l'existence ou non d'une élévation de l'activité des aminotransférases, les autres circonstances médicales pouvant diminuer l'espérance de vie ou contre-indiquer l'utilisation de l'interféron ou de la ribavirine. Les effets secondaires, parfois sévères, et la diminution de la qualité de vie pendant le traitement doivent également être pris en compte [29].
L'indication repose en fait principalement sur le risque évolutif de la maladie, c'est-à-dire le risque de cirrhose qui dépend de la rapidité d'évolution de la fibrose. Le meilleur examen pour apprécier ce risque est la biopsie hépatique. La biopsie hépatique indiquera le degré d'activité de la maladie (nécrose et inflammation) et le stade de fibrose qui pourra être apprécié en fonction de la durée estimée de la maladie si on trouve la date probable de l'infection (transfusion ou usage intraveineux de drogue). Ainsi, le rapport bénéfice-risque du traitement apparaît positif chez les malades atteints d'hépatite chronique C avec fibrose modérée ou sévère (score METAVIR F2, F3 ou F4) et d'autant plus que l'activité sera modérée ou marquée (score METAVIR A2 ou A3). Le bénéfice est moins évident pour les malades atteints d'hépatite chronique C avec fibrose absente ou minime (score METAVIR F0 ou F1) d'autant plus que l'activité sera absente ou minime (score METAVIR A0 ou A1). Il est important de noter que les malades ayant une fibrose absente ou minime constituent la majorité des malades actuellement diagnostiqués et biopsiés.
La décision thérapeutique dépendra aussi fortement du génotype viral. Il est évident que l'indication du traitement aura tendance à être plus large en cas de génotype 2 ou 3, avec environ 80 % de chance de réponse (avec un traitement de 24 semaines), qu'en cas de génotype 1, avec environ 40 % de chance de réponse (avec un traitement de 48 semaines).
Finalement, la décision thérapeutique sera prise par le spécialiste, en tenant compte de l'ensemble des éléments cliniques, histologiques et virologiques. Elle prendra aussi en considération le souhait du malade d'être traité ou non traité, après l'avoir été complètement informé des chances de succès du traitement et de ses inconvénients et risques.

Posologie

Les malades naïfs (non antérieurement traités) doivent être traités par la bithérapie. La bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2b sera préférée dans la mesure où elle est au moins aussi efficace ou un peu plus efficace que la bithérapie standard avec le confort d'une injection par semaine. S'agissant de l'IFN PEG alpha-2b il paraît justifié de l'utiliser à la dose de 1 mg/kg/semaine dans la mesure où cette dose est aussi efficace que 1,5 mg/kg/semaine en monothérapie. La ribavirine sera utilisée à la dose de 800 mg/j si le poids est inférieur à 65 kg, 1 000 mg/j si le poids est compris entre 65 et 85 kg et 1 200 mg/j si le poids est supérieur à 85 kg, dans la mesure où cela permet d'obtenir une dose relativement élevée (supérieure à 10,6 mg/kg). La durée du traitement sera de 48 semaines chez les malades avec génotype 1 et de 24 semaines pour les malades avec génotype 2 ou 3.
L'IFN PEG alpha-2a, qui n'a pas encore l'AMM, sera utilisé à la dose de 180 mg/semaine avec la même posologie concernant la ribavirine.
En cas de contre-indication à la ribavirine, l'IFN PEG peut être utilisé en monothérapie : IFN PEG alpha-2b à la dose de 1 mg/kg/semaine ou IFN PEG alpha-2a à la dose de 180 mg/semaine.

Effets secondaires

La tolérance de l'IFN PEG en monothérapie est globalement comparable à celle de l'IFN standard [32], [33]. Les effets secondaires sévères, en particulier psychiatriques, ne sont pas plus fréquents. Le syndrome grippal est un peu plus fréquent. On note plus fréquemment des signes cutanés inflammatoires au point d'injection. Une neutropénie a été observée plus fréquemment qu'avec l'IFN standard, mais sans complication. La dose a été diminuée un peu plus souvent dans les groupes IFN PEG que dans les groupes IFN, essentiellement à cause d'une neutropénie.
La tolérance de la bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2b utilisé à la dose de 1,5 mg/kg a un profil de tolérance voisin de celui de la bithérapie standard avec le même type d'effets secondaires [35]. Cependant, le syndrome grippal est un peu plus fréquent et un peu plus marqué avec la bithérapie pégylée par rapport à la bithérapie standard tableau IV : fièvre plus fréquente (46 % contre 33 %), frissons un peu plus fréquents (48 % contre 41 %), perte de poids (29 % contre 20 %). D'autres effets secondaires sont un peu plus fréquents : nausées (43 % contre 33 %), réaction cutanée au site d'injection (58 % contre 36 %). Au total, la dose de l'un des deux médicaments (IFN PEG ou ribavirine) était diminuée plus souvent avec la bithérapie pégylée (42 % contre 34 %), essentiellement à cause d'une neutropénie. Mais la fréquence d'arrêt du traitement n'était pas différente (14 % contre 13 %). À noter que la fréquence des effets secondaires dans le groupe ayant reçu la bithérapie pégylée avec la faible dose d'IFN PEG (0,5 mg/kg/semaine) était voisine de celle observée avec la bithérapie standard.
L'étude de la bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2a n'ayant pas encore été publiée sous forme d'article, on ne dispose pas de l'ensemble des résultats de la tolérance pour cette bithérapie. Cependant, des résultats présentés sous forme de communication indiqueraient une meilleure qualité de vie chez les malades recevant la bithérapie avec l'IFN PEG alpha-2a par rapport aux patients recevant la bithérapie standard [37].

Figure 1. Depuis 1989, le taux de réponse virologique prolongée a augmenté. Il est passé de 6 % avec l'interféron standard utilisé en monothérapie pendant 6 mois, à 16 % avec une durée de 12 mois et à 41 % en association avec la ribavirine. Les interférons pégylés sont globalement 2 fois plus efficaces que les interférons standards avec 25 % et 39 % de réponse virologique prolongée avec l'interféron pégylé alpha-2b et l'interféron pégylé alpha-2a, respectivement. La bithérapie associant les interférons pégylés alpha-2b et alpha-2a avec la ribavirine donne 54 % et 56 % de réponse virologique prolongée, respectivement.
Since 1989, sustained virological response rates have increased from 6 % with standard interferon for 6 months to 16 % with standard interferon for 12 months, then 41 % with standard combination therapy. Pegylated interferons are twice more effective than standard interferons with 25 % and 39 % of sustained virological response with pegylated interferon alpha-2b and pegylated interferon alpha-2a respectively. The combination of pegylated interferon alpha-2b and alpha-2a with ribavirin give 54 % and 56 % of sustained virological response, respectively.

Figure 2. L'administration d'interféron alpha entraîne une diminution de l'ARN du VHC sérique avec une première phase initiale rapide le premier jour, puis une deuxième phase plus lente. La rapidité de diminution de l'ARN VHC sérique dépend de la dose d'interféron. D'après Neuman et al. [3].
Administration of interferon alpha induced a decrease of serum HCV RNA level with a first rapid decay the first day then a second slower decay. The rapidity of the decrease of serum HCV RNA depends on the dose of interferon. From Neuman et al. [3].

Figure 3. Taux de réponse prolongée dans les essais en fonction de la dose d'interféron (3, 5 ou 10 MU) administrée 3 fois par semaine ou quotidiennement. D'après Shiffman et al. [13]. = extrêmes.
Sustained virological response rates in trials according to the dose of interferon (3, 5 or 10 MU) administrated 3 times per week or daily. From Shiffman et al. . [13]= extremes.

Figure 4. La concentration plasmatique d'interféron standard (ici l'interféron alpha-2a) administré par voie sous-cutanée 3 fois par semaine est très variable avec des pics suivis de concentrations très faibles. À l'inverse, la concentration obtenue avec l'interféron pégylé (ici l'interféron pégylé alpha-2a) administré par voie sous-cutanée 1 fois par semaine est plus stable et plus prolongée.
Plasmatic concentration of standard interferon (here interferon alpha-2a) administered by subcutaneous injections, three times a week, shows peaks followed by troughs of concentration. Conversely, the concentration obtained with pegylated interferon (here pegylated interferon alpha-2a) administered by subcutaneous injections, once a week, is more stable and prolonged.

Figure 5. Taux de réponse prolongée en fonction du poids avec la bithérapie ribavirine et l'IFN PEG alpha-2b (1,5 mg/kg/semaine) ou l'IFN alpha-2b (3 MU x 3/semaine).
Sustained virological response rates according to weight with the combination of ribavirin to pegylated interferon alpha-2b (1.5mg/kg/week) or standard interferon alpha-2b (3 MU three times a week).

 

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